L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune infiammatoria cronica la cui sede principale della lesione è la membrana sinoviale delle articolazioni. Si manifesta con vari sintomi in tutto il corpo, inclusi polmoni, pelle e occhi, ed è la più frequente tra le malattie del collageno.
Colpisce prevalentemente le donne di età compresa tra 30 e 60 anni, con un rapporto maschi-femmine di circa 1:3. Nell’esordio in età avanzata, la proporzione di maschi aumenta. La prevalenza in Giappone è stimata intorno allo 0,5-1% della popolazione (circa 600.000-1,2 milioni di persone).
Circa il 25-30% dei pazienti con AR presenta alcuni sintomi oculari 1). La frequenza delle complicanze oculari è correlata alla durata della malattia, all’attività di malattia e alla presenza di manifestazioni extra-articolari 2).
Le lesioni oculari associate all’AR sono classificate nei seguenti cinque tipi.
| Complicanza oculare | Frequenza | Caratteristiche principali |
|---|---|---|
| Cheratocongiuntivite secca (occhio secco) | Più frequente | Spesso associata a sindrome di Sjögren |
| Sclerite | Relativamente frequente | Dolore oculare, iperemia profonda, possibile forma necrotizzante |
| Episclerite | Relativamente frequente | Infiammazione superficiale, tendenza alla risoluzione spontanea |
| Ulcera corneale periferica | Relativamente rara | Rapido assottigliamento corneale, rischio di perforazione |
| Iridociclite | Rara | Uveite anteriore |
L’artrite reumatoide maligna è una forma grave associata a sclerite, pleurite, polmonite interstiziale, pericardite, miocardite, mononeurite multipla, embolia dell’arteria mesenterica e ulcere digitali, con prognosi sfavorevole.
Circa il 25-30% dei pazienti presenta qualche sintomo oculare. Il più comune è l’occhio secco (cheratocongiuntivite secca), seguito da sclerite ed episclerite. L’ulcera corneale periferica e la sclerite necrotizzante sono relativamente rare ma sono complicanze gravi che influenzano direttamente la prognosi visiva.
I sintomi soggettivi variano a seconda del tipo di complicanza oculare.
Cheratocongiuntivite secca
Test di Schirmer : ≤5 mm/5 min indica secrezione ridotta.
BUT (tempo di rottura del film lacrimale) : ≤5 secondi indica film lacrimale instabile.
Colorazione con fluoresceina : lesioni epiteliali punteggiate della cornea e congiuntiva inferiori.
Sclerite
Anteriore diffusa : arrossamento ed edema di tutta la sclera.
Anteriore nodulare : formazione di noduli sulla sclera.
Necrotizzante : area ischemica giallo-biancastra centrale, scomparsa dei vasi.
Sclerite posteriore : edema del fondo, segno a T (ecografia).
Episclerite
Tipo regionale: arrossamento a ventaglio. Migliora con FANS locali.
Tipo diffuso: arrossamento esteso. Spesso associato ad AR.
Decorso: può risolversi spontaneamente ma spesso recidiva.
Ulcera corneale periferica
Sede: assottigliamento a solco a 1-2 mm dal limbus corneale.
Progressione: si estende circonferenzialmente a forma di mezzaluna, può perforare rapidamente.
Colorazione con fluoresceina: positiva nelle aree di difetto epiteliale.
La classificazione della sclerite si basa sulla classificazione di Watson: sclerite anteriore (diffusa, nodulare, necrotizzante) e sclerite posteriore, con la forma necrotizzante più grave7). Circa il 30-50% dei pazienti con sclerite presenta una malattia autoimmune sistemica, con AR la più comune5).
Nella sclerite, i vasi della sclera (strato profondo del bianco dell’occhio) sono infiammati, con forte dolore oculare (profondo, pulsante). L’arrossamento è rosso scuro e non scompare facilmente alla pressione. Nella congiuntivite, l’arrossamento è superficiale e rosso vivo, il dolore è lieve o urente, e l’arrossamento scompare con la pressione. Se si sospetta una sclerite, è necessaria una visita oculistica urgente.
Le manifestazioni oculari dell’AR sono causate da vasculite sistemica autoimmune e infiammazione granulomatosa che si estende ai vasi della sclera e del limbus corneale11).
È stato riportato che i pazienti che sviluppano sclerite necrotizzante o ulcera corneale periferica hanno una sopravvivenza a 10 anni ridotta 8), e queste lesioni oculari sono un indicatore dell’attività della vasculite sistemica.
La diagnosi di AR si basa sui criteri di classificazione ACR/EULAR 2010 9). Vengono valutati quattro domini: numero di articolazioni gonfie, esami sierologici (FR, anticorpi anti-CCP), durata dei sintomi e reattanti di fase acuta (PCR, VES).
Gli esami del sangue mostrano VES elevata, PCR elevata, FR positivo (circa il 75%, negativo in circa il 25%), anticorpi anti-CCP e MMP-3 elevato, utili per la diagnosi 4). La radiografia evidenzia erosioni articolari e lesioni ossee caratteristiche a mani e dita.
I seguenti esami valutano le complicanze oculari.
| Esame | Parametro valutato | Soglia indicativa |
|---|---|---|
| Test di Schirmer | Secrezione lacrimale | ≤ 5 mm/5 min: secrezione ridotta |
| Tempo di rottura del film lacrimale (BUT) | Stabilità del film lacrimale | ≤ 5 secondi: instabile |
| Lampada a fessura | Sclera, cornea, segmento anteriore | Ricerca di necrosi e assottigliamento corneale |
| Misurazione della pressione intraoculare | Glaucoma, risposta agli steroidi | Obbligatoria durante l’uso di steroidi |
| Esame del fondo oculare | Sclerite posteriore, edema papillare | Esclusione di lesioni posteriori |
| Ecografia in scansione B | Sclerite posteriore | Segno T (edema della capsula di Tenone) |
| Risonanza magnetica orbitaria | Valutazione dell’estensione della sclerite posteriore | Ispessimento e potenziamento della sclera |
La sclerite posteriore è spesso trascurata e può presentarsi con dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, esoftalmo e diplopia. Il segno T all’ecografia in scansione B è utile per la diagnosi.
Nei pazienti con sclerite, si raccomanda una valutazione sistematica per malattie sistemiche, inclusi FR, ANA, ANCA, complemento, radiografia del torace, ecc. 5).
Si raccomanda vivamente un controllo oculistico regolare. La diagnosi precoce e il trattamento della sclerite e dell’ulcera corneale periferica sono direttamente correlati alla prognosi visiva. In particolare durante i periodi di elevata attività della malattia o nell’AR maligna, lo screening oculistico è importante anche in assenza di sintomi. Inoltre, nei pazienti che usano idrossiclorochina, è necessario un monitoraggio regolare della tossicità retinica.
Il trattamento delle manifestazioni oculari dell’AR si basa sia sul trattamento locale oftalmologico che sul trattamento sistemico da parte di un internista (reumatologo).
Per la cheratocongiuntivite secca da lieve a moderata, si applicano gradualmente le seguenti misure.
Nei casi associati a sindrome di Sjögren, l’occhio secco tende a diventare grave e si può prendere in considerazione l’aggiunta di collirio a base di ciclosporina.
| Gravità | Scelta terapeutica |
|---|---|
| Lieve | FANS per via orale (diclofenac sodico 75-100 mg/die, indometacina 75 mg/die) |
| Moderata | Prednisolone 0,5-1 mg/kg/die per via orale. Riduzione graduale dopo efficacia |
| Grave / necrotizzante | Metilprednisolone 1 g/die per 3 giorni in terapia pulsata ev + immunosoppressore |
| Indicazione agli immunosoppressori | Ciclofosfamide (2 mg/kg/die) o azatioprina (2 mg/kg/die) |
| Refrattario | Farmaci biologici come rituximab, tocilizumab |
| Perforazione sclerale | Cheratoplastica lamellare anteriore / trapianto sclerale con cornea da donatore |
Nella sclerite nodulare o diffusa, i farmaci antinfiammatori non steroidei possono essere efficaci, ma per la sclerite necrotizzante è necessaria una terapia immunosoppressiva più aggressiva6).
Come trattamento sistemico dell’AR si applicano i seguenti 4).
DMARDs (farmaci antireumatici modificanti la malattia) :
DMARDs biologici :
Inibitori JAK :
Gli steroidi (prednisolone, ecc.) in uso a lungo termine comportano un rischio di cataratta (cataratta sottocapsulare posteriore), aumento della pressione intraoculare e glaucoma, pertanto è necessario un regolare controllo oculistico. Alcuni farmaci biologici come gli anticorpi anti-TNF-α hanno raramente riportato un’uveite paradossa. L’idrossiclorochina (HCQ) a dosi superiori a una certa soglia può causare tossicità retinica (retinopatia da idrossiclorochina), per cui si raccomanda un monitoraggio oculistico annuale.
La patogenesi dell’AR coinvolge una combinazione di predisposizione genetica (HLA-DR4/DR1, ecc.) e fattori ambientali (fumo, citrullinazione proteica da batteri parodontali, ecc.). Vengono prodotti autoanticorpi contro le proteine citrullinate (anticorpi anti-CCP) che si depositano nelle articolazioni come immunocomplessi.
Nella sinovia, la distruzione tissutale progredisce attraverso i seguenti meccanismi:
Le lesioni oculari sono una manifestazione locale della vasculite sistemica e della reazione immunitaria dell’AR 3).
Meccanismo della sclerite:
Meccanismo dell’ulcera limbare corneale:
Meccanismo della cheratocongiuntivite secca (associata a sindrome di Sjögren):
La sclerite e l’ulcera corneale periferica sono una delle manifestazioni extra-articolari dell’AR, che peggiorano e migliorano in parallelo con l’attività vascolare sistemica. La soppressione dell’attività di malattia dell’AR con agenti biologici o immunosoppressori contribuisce anche al miglioramento delle lesioni oculari1).
L’efficacia di rituximab (anticorpo anti-CD20)3) e tocilizumab (anticorpo anti-recettore dell’IL-6) nella sclerite refrattaria e nell’ulcera corneale periferica è stata riportata in case report e studi su piccola scala. Il rafforzamento del trattamento sistemico dell’AR con agenti biologici potrebbe contribuire al miglioramento delle complicanze oculari e alla prevenzione delle recidive.
Sono stati riportati casi di uveite paradossa (reazione simil-uveite demielinizzante) durante la somministrazione di anticorpi anti-TNF-α 4). È necessario un monitoraggio oftalmologico prima e dopo il trattamento e, in caso di esacerbazione dell’infiammazione, va riconsiderata la prosecuzione della terapia.
Gli inibitori JAK (tofacitinib, baricitinib, ecc.) si stanno diffondendo come terapia sistemica per l’AR e sono in corso studi sulla loro efficacia nell’infiammazione oculare come la sclerite. La via JAK-STAT è coinvolta nell’infiammazione oculare attraverso i segnali IL-6 e IFN-γ e si prevede un’applicazione locale.
Per i casi di perforazione di ulcera corneale periferica grave, vengono tentati approcci di ingegneria cellulare come il trapianto di membrana amniotica, cornea artificiale e trapianto di cheratociti coltivati. La valutazione dei risultati a lungo termine è una sfida.
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