La cheratite ulcerativa periferica (PUK) è un gruppo di malattie che presentano un’infiammazione distruttiva a forma di mezzaluna nello stroma corneale vicino al limbo. È caratterizzata da degenerazione dello stroma corneale, infiltrazione di cellule infiammatorie e difetto epiteliale; se progredisce, porta ad assottigliamento corneale, descemetocele e perforazione. È un termine generico per un gruppo di malattie che presentano ulcere nella parte periferica della cornea, e le cause includono l’ulcera di Mooren idiopatica (ulcera corneale rodente), ulcere associate a collagenopatie come l’artrite reumatoide, allergia stafilococcica (ulcera corneale catarrale) e flittene corneali.
L’incidenza è rara, con 0,2-3 casi per milione di persone all’anno, e non vi è differenza di genere8). Circa il 50% presenta una malattia sistemica di base, di cui circa il 20% è di natura infettiva8). L’artrite reumatoide (RA) è la causa più comune, rappresentando il 34-42% dei pazienti con PUK2).
L’artrite reumatoide è la malattia più frequente tra le malattie del collageno. In Giappone, la prevalenza è riportata come 5,4 per 1000 donne e 1,1 per 1000 uomini. È più comune nelle donne tra i 30 e i 60 anni, mentre con l’avanzare dell’età la proporzione negli uomini aumenta. Circa il 70% dei pazienti con AR presenta una correlazione genetica con HLA-DR4. È noto che traumi o il parto possono scatenare l’AR o peggiorarne l’attività.
Tra le forme di AR, quella complicata da vasculite è chiamata artrite reumatoide maligna. Si accompagna a sclerite, pleurite, polmonite interstiziale, pericardite, miocardite, mononeurite multipla, embolia dell’arteria mesenterica e ulcere digitali, con una prognosi sistemica sfavorevole. La maggior parte delle PUK associate ad AR si verifica in questa artrite reumatoide maligna, causando un rapido assottigliamento corneale e perforazione.
Si ritiene che la patogenesi della PUK coinvolga una reazione autoimmune contro antigeni corneali, il deposito di immunocomplessi circolanti e una reazione di ipersensibilità ad antigeni esterni. Una particolarità della regione perilimbare è che il limbo è ricco di vasi sanguigni, sistema immunitario e nervi, creando un ambiente favorevole al deposito di immunocomplessi. Nella PUK associata a malattie del collageno, gli autoanticorpi nel sangue si depositano nel limbo e nella regione perilimbare, innescando una reazione allergica di tipo III, e gli enzimi di degradazione della matrice extracellulare rilasciati dalle cellule immunitarie infiltrate contribuiscono alla formazione dell’ulcera.
L’ulcera di Mooren, per definizione, si riferisce a un’ulcera corneale periferica di causa sconosciuta e non associata a malattie autoimmuni sistemiche. Al contrario, la PUK è una condizione che insorge in concomitanza con malattie sistemiche; la loro differenziazione è importante per determinare la strategia terapeutica. Nell’ulcera di Mooren, la sclerite è lieve, mentre nell’ulcera periferica associata a malattie del collageno, spesso si sviluppa una lesione grigio-biancastra che progredisce verso il centro della cornea, secondaria a episclerite o sclerite, accompagnata da invasione vascolare.
QQual è la differenza tra PUK e ulcera di Mooren?
A
La PUK è un’ulcera della cornea periferica che insorge in associazione con malattie autoimmuni sistemiche come l’artrite reumatoide e le vasculiti associate ad ANCA. L’ulcera di Mooren, invece, è un’ulcera corneale marginale idiopatica senza malattie sistemiche, e si sospetta il coinvolgimento di autoanticorpi contro le cellule epiteliali corneali. Clinicamente, nell’ulcera di Mooren la sclerite è lieve, mentre nella PUK circa il 36% dei casi presenta sclerite. La ricerca sistemica è la chiave per la diagnosi differenziale.
Immagini AS-OCT e di microscopia a lampada a fessura dalla fase attiva alla fase di guarigione della cheratite ulcerativa periferica
Bonnet C, Debillon L, Al-Hashimi S, et al. Anterior segment optical coherence tomography imaging in peripheral ulcerative keratitis, a corneal structural description. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 1. PMCID: PMC7249626. License: CC BY 4.0.
Immagini di microscopia a lampada a fessura e AS-OCT di due casi con decorso favorevole dopo trattamento (primo caso in alto, secondo caso al centro), che mostrano rispettivamente la fase attiva, il processo di guarigione e la fase di guarigione da sinistra a destra. Corrispondono ai reperti della regione corneale periferica associati agli stadi di progressione della lesione (fase attiva, processo di guarigione, fase di guarigione) trattati nella sezione “2. Principali sintomi e reperti clinici”.
Dolore oculare: si osserva un forte dolore associato all’ulcera corneale. In caso di sclerite concomitante, il dolore è profondo e si irradia al viso e alla tempia, intensificandosi fino a disturbare il sonno.
Iperemia: accompagnata da iperemia ciliare, spesso localizzata. Nei casi con sclerite associata, si presenta come iperemia intensa e diffusa dovuta a dilatazione e tortuosità dei vasi sclerali.
Riduzione dell’acuità visiva: si verifica in base al grado di opacità e assottigliamento corneale.
Fotofobia e lacrimazione: compaiono in seguito a danno epiteliale corneale.
Sensazione di secchezza e corpo estraneo: nei pazienti con artrite reumatoide, spesso si associa a grave occhio secco (sindrome di Sjögren secondaria), con sensazione di corpo estraneo e secchezza della superficie oculare.
Il reperto corneale della PUK è una distruzione stromale a forma di mezzaluna localizzata vicino al limbo. Nella PUK associata a malattie del collageno, la lesione spesso progredisce verso il centro corneale secondariamente a sclerite o episclerite.
Infiltrazione e ulcera stromale corneale: si osserva un’infiltrazione e necrosi stromale a forma di mezzaluna parallela al limbo. Il bordo dell’ulcera presenta un aspetto a tunnel profondo chiamato undermining.
Difetto epiteliale: l’epitelio sulla zona ulcerata si perde e risulta positivo alla colorazione con fluoresceina.
Assottigliamento corneale: con la progressione, lo stroma corneale si assottiglia notevolmente. Nei casi gravi si presenta una cornea a clessidra (hourglass cornea)4).
Perforazione corneale paracentrale: nei casi gravi si verifica una perforazione verso il centro corneale. In caso di perforazione si osserva una pupilla a pera e prolasso di tessuto irideo3).
Sclerite associata: circa il 36% dei pazienti con PUK presenta sclerite. La sclerite è un’infiammazione del plesso vascolare sclerale profondo, con edema e infiltrazione cellulare della sclera.
Neovascolarizzazione corneale: nei casi cronici si osserva invasione vascolare superficiale e profonda5).
Spettro delle complicanze oculari dell’artrite reumatoide
Le complicanze oculari associate all’artrite reumatoide mostrano un’ampia gamma di gravità, dall’occhio secco alla perforazione sclerale. Di seguito sono riportati i reperti correlati importanti per comprendere la PUK.
Cheratocongiuntivite secca: si associa frequentemente come sindrome di Sjögren secondaria.
Episclerite: infiammazione dei plessi vascolari superficiali, come il plesso della capsula di Tenone. Il dolore è lieve e la vista è normale.
Sclerite (diffusa/nodulare): arrossamento dei vasi profondi con dolore oculare. Predominano infiammazione granulomatosa e vasculite.
Sclerite necrotizzante: presenta un’area ischemica giallo-biancastra centrale. Prognosi sfavorevole; senza trattamento precoce si arriva a cecità e difficoltà di conservazione del bulbo oculare.
Scleromalacia perforante: si verifica in pazienti con AR trattata a lungo termine. L’area assottigliata non presenta arrossamento né dolore; la sclera si assottiglia lentamente esponendo l’uvea.
Ulcera corneale periferica: frequente nell’artrite reumatoide maligna, progredisce rapidamente verso assottigliamento e perforazione.
QIn quale forma di artrite reumatoide è più probabile che si verifichi un'ulcera corneale?
A
L’ulcera corneale periferica e la sclerite necrotizzante sono più frequenti nell’artrite reumatoide maligna con vasculite. Questa forma include AR con manifestazioni extra-articolari come sclerite, pleurite, polmonite interstiziale, pericardite, mononeurite multipla e ulcere digitali, con prognosi sfavorevole sia oculare che sistemica. Il controllo dell’attività dell’artrite reumatoide è la base del trattamento della PUK.
La PUK è secondaria a numerose malattie sistemiche. Si classificano in autoimmuni, infettive e altre.
Autoimmuni (più frequenti)
Artrite reumatoide (AR): rappresenta il 34-42% dei pazienti con PUK, essendo la causa più comune 2). Il rischio è particolarmente elevato nell’artrite reumatoide maligna con vasculite, che può portare rapidamente alla perforazione.
Vasculiti associate ad ANCA: la granulomatosi con poliangioite (GPA, già granulomatosi di Wegener) causa sclerite e ulcera corneale periferica resistenti al trattamento standard. La positività per PR3-ANCA è di circa l’80%.
Poliarterite nodosa (PAN): causa sclerite necrotizzante e ulcera corneale perilimbare.
Policondrite recidivante: può essere associata a sclerite e uveite.
Malattia infiammatoria intestinale (IBD): il 2-5% dei pazienti con IBD presenta sintomi oculari come episclerite, sclerite e uveite9).
Infettivo e altro
Vasculite dei grandi vasi: sono riportati casi di PUK associata ad arterite a cellule giganti (GCA). La FDG-PET è stata utile per la diagnosi2).
Idrosadenite suppurativa (HS): è una causa rara, ma è stato suggerito un coinvolgimento condiviso della via Th173)7). L’infiammazione oculare nei pazienti con HS è più spesso un’uveite anteriore, mentre la PUK è rara.
Rosacea granulomatosa: l’infiammazione cronica e l’attivazione di Th17 sono correlate, e sono stati riportati casi di PUK associata1).
Farmaci inibitori del checkpoint immunitario: è stata riportata PUK bilaterale come evento avverso immuno-correlato (irAE) della terapia combinata ipilimumab/nivolumab5).
Infettivo: è stato riportato un caso di PUK indotta da canalicolite da Citrobacter koseri6). Esistono anche segnalazioni di PUK associata a tubercolosi4).
QQuali malattie sistemiche causano la PUK?
A
La causa più comune è l’artrite reumatoide, che rappresenta circa un terzo dei pazienti con PUK. Altre cause principali includono malattie del collagene e autoimmuni come la vasculite associata ad ANCA (ad es. granulomatosi con poliangioite), la poliarterite nodosa, il lupus eritematoso sistemico, la policondrite recidivante e la malattia infiammatoria intestinale. Raramente, la PUK può insorgere anche come evento avverso immuno-correlato da farmaci inibitori del checkpoint immunitario, o in associazione a idrosadenite suppurativa e rosacea granulomatosa. Le cause infettive includono canalicolite batterica e tubercolosi.
Esame con lampada a fessura: valuta l’estensione e la profondità di infiltrati, ulcere e assottigliamento nella parte periferica della cornea. La presenza di difetti epiteliali viene verificata con colorazione alla fluoresceina.
Differenziazione tra sclerite e iperemia congiuntivale/episclerale: L’instillazione di epinefrina 1:1000 fa regredire l’iperemia congiuntivale e limbare, ma non la vasodilatazione dovuta alla sclerite
Angiografia sclerale con fluoresceina: Valuta la presenza di aree di non perfusione sclerale, utilizzata per la diagnosi differenziale con la sclerite necrotizzante
Ecografia oculare (B-scan): Utile per la valutazione della sclerite posteriore. Si osservano ispessimento sclerale, noduli sclerali, distacco della Tenone dalla sclera e segni di miosite extraoculare
Raschiamento e coltura corneale: Eseguiti per escludere cause infettive. Se si sospetta fortemente un’infezione, si considera anche la biopsia della lesione
Fase acuta: Perdita dell’epitelio corneale, distruzione strutturale dello stroma anteriore con riflettività eterogenea, riduzione dello spessore corneale nella zona lesionata
Fase di guarigione: L’epitelio irregolare in via di rigenerazione mostra ipo-riflettività, mentre la riflettività stromale diventa omogenea
Fase di cicatrizzazione: Si forma un confine netto tra l’epitelio ipo-riflettente e lo stroma iper-riflettente, con stabilizzazione dell’ispessimento e dell’assottigliamento corneale cicatriziale
Per identificare la malattia di base, si eseguono sistematicamente i seguenti esami. Per la diagnosi di artrite reumatoide sono utili l’aumento della VES, l’innalzamento della PCR e la positività del fattore reumatoide (RF) (RF è negativo in circa 1/4 dei casi). La MMP-3 è utile come marker di proliferazione sinoviale e viene utilizzata anche per la valutazione dell’attività di malattia.
Inoltre, si aggiungono, se necessario, esami del sangue periferico, funzionalità renale, esame delle urine, test per l’epatite B e C, radiografia delle articolazioni sacroiliache e TC dei seni paranasali. Se si sospetta una vasculite dei grandi vasi, la FDG-PET è utile, con una sensibilità del 90% e una specificità del 98% secondo quanto riportato 2).
Zona trasparente tra l’ulcera e il limbo. Allergia di tipo III agli stafilococchi
L’ulcera corneale catarrale è un’infiltrazione e ulcerazione asettica che si verifica nella zona periferica della cornea a causa di una reazione allergica di tipo III alle esotossine degli stafilococchi. Si manifesta tipicamente alle posizioni delle 2, 4, 8 e 10, e si differenzia dalla PUK per la presenza di una zona trasparente di 1-2 mm tra l’ulcera e il limbo. L’ulcera di Mooren insorge improvvisamente in uno o entrambi gli occhi, presentandosi come un’ulcera arcuata lungo il limbo con un bordo ulcerativo scavato, ma senza zona trasparente tra l’ulcera e il limbo.
L’obiettivo del trattamento della PUK è il controllo dell’infiammazione, la prevenzione delle infezioni secondarie, la promozione della guarigione dell’ulcera e la prevenzione della perforazione. Se associata a malattie del collageno, il trattamento della malattia di base è prioritario e deve essere effettuato in collaborazione con il reparto di medicina interna/reumatologia. La PUK non può essere controllata se l’artrite reumatoide non è adeguatamente gestita. Il trattamento locale della PUK può ottenere un controllo infiammatorio a breve termine, ma se l’attività sistemica della malattia è elevata, il rischio di recidiva e perforazione persiste. Pertanto, il piano terapeutico deve essere stabilito congiuntamente da oculisti e internisti.
Lacrime artificiali e tappi puntiformi: utilizzati per trattare la secchezza oculare e promuovere la riepitelizzazione. Si raccomandano preparazioni senza conservanti. Si possono associare colliri a base di acido ialuronico (Hyalin®) e rebamipide (Mucosta®).
Colliri antibiotici: utilizzati per prevenire infezioni secondarie.
Ciclosporina 0,05% collirio: utilizzata per sopprimere l’infiammazione locale. Poiché i colliri immunosoppressori commerciali non sono indicati per questa condizione, si utilizza una preparazione autologa allo 0,05%. Per l’ulcera di Mooren è stato riportato anche l’uso di tacrolimus collirio.
Iniezione sottocongiuntivale di desametasone: iniettare 0,4 mL di soluzione iniettabile di Decadron® nella zona di iperemia congiuntivale vicino all’ulcera.
Colliri steroidei topici: richiedono estrema cautela poiché possono favorire la cheratolisi. Nei casi lievi con sclera associata, iniziare con betametasone 0,1% collirio 4-6 volte al giorno.
Doxiciclina orale: utilizzata in associazione per l’effetto inibitore della collagenasi. Anche la vitamina C può essere associata per favorire la ricostruzione del collagene.
Inibitore della COX2 (celecoxib): per la sclerite lieve, assumere celecoxib 100 mg due volte al giorno per via orale. È efficace per il dolore e il controllo dell’infiammazione. Se non ci sono controindicazioni come l’asma, deve essere associato precocemente.
Adesivo cianoacrilico: applicato sul fondo dell’ulcera in caso di perforazione imminente 5).
La terapia immunosoppressiva sistemica è il cardine del trattamento.
Prednisolone orale: nella PUK si inizia con 1-1,5 mg/kg/die. Nel trattamento iniziale della sclerite associata si usa 0,5-1 mg/kg/die.
Terapia pulsata con steroidi: nella sclerite necrotizzante o nella PUK rapidamente progressiva si somministra metilprednisolone 1 g/die per 3 giorni.
Farmaci immunosoppressori (risparmiatori di steroidi): vanno introdotti precocemente in caso di perforazione imminente, refrattarietà agli steroidi o artrite reumatoide associata.
Metotrexato (MTX): è la prima scelta per PUK e sclerite associate ad artrite reumatoide. Viene anche usato precocemente come DMARD per l’artrite reumatoide stessa.
Ciclofosfamide: è indicata nella PUK e nella sclerite necrotizzante associate a vasculiti sistemiche come lupus eritematoso sistemico, vasculite ANCA-associata e poliarterite nodosa.
Azatioprina: è indicata nell’artrite reumatoide e nelle vasculiti refrattarie, ma la sua efficacia nella sclerite è inferiore a quella di MTX e ciclofosfamide, quindi richiede cautela nella scelta.
Ciclosporina: dal 2013 l’indicazione è stata estesa all’uveite non infettiva e alla sclerouveite. Si inizia con 2-3 mg/kg/die, aggiustando per mantenere il livello trough <150 ng/mL. L’effetto collaterale principale è la nefrotossicità, che richiede monitoraggio ematico regolare. È controindicata nella sclerite associata alla malattia di Behçet neurologica.
Farmaci biologici: vengono introdotti nei casi refrattari alla terapia immunosoppressiva.
Anticorpi anti-TNF-α: si usano infliximab (Remicade®) e adalimumab (Humira®). Come DMARD nell’artrite reumatoide sono molto efficaci nell’inibire la distruzione ossea e sono efficaci anche nella sclerouveite.
Rituximab: anticorpo anti-CD20. Usato nella PUK refrattaria e nelle vasculiti.
Attenzione con etanercept: anche se è un inibitore del TNFα, sono state riportate reazioni paradossali che inducono infiammazione oculare inclusa la sclerite, quindi non è raccomandato nei casi di sclerite.
Nella PUK associata a idrosadenite suppurativa, è stato riportato che adalimumab è efficace 7).
Trattamento DMARD dell’artrite reumatoide stessa: i farmaci antireumatici modificanti la malattia vanno usati precocemente e aggressivamente per prevenire la progressione del danno articolare. I farmaci principali sono immunosoppressori come metotrexato e DMARD biologici come gli anticorpi anti-TNFα. Negli ultimi anni, l’uso precoce di biologici ha ridotto la distruzione ossea e migliorato significativamente la qualità di vita a lungo termine. Per il sollievo dei sintomi articolari si associano a breve termine FANS o steroidi orali.
Prevenzione delle infezioni: prima e durante l’uso di farmaci immunosoppressori o agenti biologici, è obbligatorio eseguire esami sistemici per lo screening della riattivazione del virus dell’epatite B e delle infezioni latenti come la tubercolosi.
QSi possono usare colliri steroidei per il trattamento della PUK?
A
I colliri steroidei topici possono favorire la cheratolisi, quindi devono essere usati con cautela nel trattamento della PUK. Il cardine della terapia è l’immunosoppressione sistemica, con prednisolone orale 1-1,5 mg/kg/die come base, associato a metotrexato nei casi di artrite reumatoide e a ciclofosfamide nei casi di vasculite. Come trattamento topico si raccomandano colliri a base di ciclosporina e doxiciclina per via orale.
La perforazione corneale o il suo imminente pericolo costituiscono indicazione all’intervento chirurgico.
Resezione congiuntivale (intervento di Brown): efficace per l’ulcera di Mooren. Si reseca la congiuntiva iperemica larga 3-4 mm dal limbo, per un’estensione di 2 ore su ciascun lato dell’ulcera. Viene applicata anche alle ulcere periferiche associate a collagenopatie.
Cheratoepitelioplastica: dopo la resezione congiuntivale, per evitare la riestensione della congiuntiva patologica sulla sclera esposta, si suturano 2-3 lembi di epitelio corneale sottile ricavati da cornea donatrice, a forma di diga, sul limbo corneale. Dopo l’intervento si applica una lente a contatto.
Cheratoplastica lamellare superficiale: eseguita quando l’attività della malattia è elevata e la perforazione corneale è inevitabile. Si utilizza cornea conservata, raschiando accuratamente il tessuto proliferativo del fondo dell’ulcera con un coltello a golf prima del trapianto. Può essere associata all’intervento di Brown o alla cheratoepitelioplastica.
Cheratoplastica lamellare: è stato riportato un caso di mini cheratoplastica lamellare per perforazione in PUK associata a inibitori del checkpoint 5).
Trapianto di membrana amniotica: sono state riportate efficacia nell’ulcera di Mooren e nella PUK associata a collagenopatie.
Innesto a fascia di Tenon: per casi di PUK avanzata con cornea a clessidra, è stato riportato un innesto anulare modificato a fascia di Tenon 4). Vantaggio: tessuto autologo senza rischio di rigetto.
Innesto a patch: nella scleromalacia perforante, si esegue un innesto a patch per la riparazione chirurgica della sclera nella zona di perforazione, prevenendo l’atrofia del bulbo.
Dopo l’intervento, per prevenire il rigetto, è necessario continuare la somministrazione topica e sistemica di steroidi e immunosoppressori. Nei casi di perforazione su base scleritica, l’assottigliamento sclerale è esteso e l’attività della malattia tende a persistere dopo l’intervento, quindi è indispensabile associare una terapia immunosoppressiva sistemica.
È stato riportato un caso di iniezione sottocongiuntivale di impianto di desametasone (Ozurdex) efficace per PUK. In una paziente anziana che non tollerava la terapia immunosoppressiva sistemica, tre iniezioni hanno controllato l’infiammazione per 11 mesi senza scleromalacia o aumento della pressione intraoculare8).
La patogenesi della PUK coinvolge sia l’immunità umorale che quella cellulare. Nell’artrite reumatoide e nelle vasculiti, le citochine infiammatorie sono iperprodotte nella sinovia articolare e nella parete vascolare, creando una predisposizione sistemica alla reazione di tipo III. Gli immunocomplessi prodotti dagli anticorpi auto-reattivi si depositano nei vasi del limbo corneale e della periferia, attivando la via classica del complemento. L’attivazione del complemento induce la chemiotassi di neutrofili e macrofagi, che rilasciano collagenasi e proteasi.
Le citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6, ecc.) stimolano i cheratociti a produrre metalloproteinasi della matrice (MMP)1). Le MMP degradano il collagene nella periferia corneale, progredendo l’assottigliamento e l’ulcerazione corneale. Nell’artrite reumatoide, la patologia articolare comporta infiltrazione linfocitaria sinoviale, angiogenesi e iperplasia sinoviale, e le citochine infiammatorie causano distruzione tissutale attraverso la morte dei condrociti e l’attivazione degli osteoclasti; si ritiene che un meccanismo simile operi nella periferia corneale.
Recentemente, è stato evidenziato il ruolo delle cellule Th17 e dell’IL-171). Citochine come TGF-β1, IL-6 e IL-21 promuovono la differenziazione Th17, e IL-1 la stimola ulteriormente. L’IL-17 secreta dalle Th17 potenzia la produzione di MMP, accelerando la degradazione dello stroma corneale1). È stato riportato che la soppressione delle Th17 riduce le complicanze oculari della PUK1).
Nella rosacea granulomatosa, l’IL-37 rilasciata dall’epidermide attiva i mastociti, che rilasciano proteasi come chimasi, triptasi e MMP1). Si ritiene che questo microambiente infiammatorio promuova una polarizzazione Th17, portando allo sviluppo di PUK1).
Quando si associano ulcera corneale periferica o sclerite necrotizzante, la prognosi visiva è spesso sfavorevole. La sclerite necrotizzante è più frequente negli anni ‘60, è bilaterale in circa il 60% dei casi e, se non trattata precocemente e adeguatamente, può portare a cecità o alla perdita dell’occhio. Nell’artrite reumatoide maligna, le complicanze vascolitiche sistemiche a carico di polmoni, cuore e reni influenzano non solo la funzione visiva ma anche la sopravvivenza. La scleromalacia perforante si verifica tipicamente in pazienti con AR trattata a lungo termine, e spesso quando si manifestano i segni tipici, il momento del trattamento è già stato perso. La diagnosi precoce e l’intervento terapeutico tempestivo sono fondamentali per migliorare la prognosi.
Ragioni per cui la periferia corneale è il sito di predilezione delle lesioni
Il limbo corneale è la zona di confine tra l’epitelio corneale e l’epitelio congiuntivale, un’area densamente popolata da vasi sanguigni, sistema immunitario e nervi. Il limbo è ricco di cellule di Langerhans, coinvolte nella presentazione dell’antigene. Mentre la cornea centrale è avascolare, la periferia riceve più facilmente complessi immuni e cellule infiammatorie dalla rete vascolare limbare. Questa caratteristica anatomica fa sì che, nelle ulcere periferiche associate a malattie del collagene, i complessi immuni si depositino nel limbo e nella periferia corneale, scatenando una reazione allergica di tipo III, e che gli enzimi di degradazione della matrice extracellulare rilasciati dalle cellule immunitarie infiltrate contribuiscano alla formazione dell’ulcera.
QPerché le lesioni si verificano nella parte periferica della cornea?
A
Il limbo corneale è un’area densamente popolata da vasi sanguigni, sistema immunitario e nervi, ed è ricco di cellule di Langerhans. Mentre la cornea centrale è avascolare, la periferia riceve più facilmente complessi immuni e cellule infiammatorie dalla rete vascolare limbare. Nelle malattie autoimmuni, i complessi immuni si depositano nei vasi limbari, attivando il sistema del complemento e portando all’accumulo di neutrofili e macrofagi che distruggono lo stroma corneale; pertanto, le lesioni si verificano prevalentemente nella periferia.
Con la diffusione degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), sono stati segnalati casi di PUK come irAE. Nella terapia di combinazione con ipilimumab (anticorpo anti-CTLA-4) e nivolumab (anticorpo anti-PD-1), l’incidenza di irAE supera il 90% 5). Il PUK correlato agli ICI può essere resistente ai colliri con steroidi ad alto dosaggio e alla ciclosporina, e sono stati riportati casi che hanno richiesto un trapianto di cornea lamellare 5). Conciliare la continuazione del trattamento oncologico con la gestione degli irAE è una sfida, ed è essenziale la collaborazione con l’oncologo.
Per i pazienti che non tollerano la terapia immunosoppressiva sistemica, è stata tentata l’iniezione sottocongiuntivale di un impianto di desametasone (Ozurdex) 8). Con somministrazioni ripetute è stato ottenuto un controllo infiammatorio a lungo termine, senza evidenza di scleromalacia o aumento della pressione intraoculare8). Come trattamento locale che evita gli effetti collaterali sistemici, sono attese future verifiche.
Poiché la via Th17/IL-17 è profondamente coinvolta nella patogenesi del PUK, la terapia mirata a Th17 sta attirando l’attenzione. In un caso di PUK associato a rosacea granulomatosa che ha risposto all’isotretinoina, si suggerisce che l’effetto inibitorio di Th17 e la promozione delle cellule T regolatorie da parte dell’isotretinoina possano essere stati coinvolti 1).
Per il PUK avanzato è stato riportato un innesto a fascia di Tenone modificato 4). Poiché utilizza tessuto autologo, non vi è rischio di rigetto e può essere eseguito anche in situazioni in cui la cornea del donatore è difficile da ottenere 4).
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