La cheratocongiuntivite fittenuolare (PKC) è una malattia in cui si verifica un’infiammazione nodulare della cornea o della congiuntiva a causa di una reazione di ipersensibilità di tipo IV (ritardata) T-dipendente ad antigeni estranei. A seconda della sede della lesione, viene classificata in fittene congiuntivale, fittene limbare e fittene corneale, e queste sono collettivamente chiamate cheratocongiuntivite fittenuolare.
Storicamente, questa malattia è stata discussa in relazione alla tubercolosi, ma attualmente è compresa come una reazione di ipersensibilità ritardata agli antigeni batterici associati a blefarite e meibomite, non solo a Mycobacterium tuberculosis. Nelle aree endemiche per la tubercolosi o nei bambini con storia di esposizione alla tubercolosi, è ancora necessario includere la PKC associata a tubercolosi nella diagnosi differenziale2).
Studi clinici giapponesi hanno riportato in dettaglio l’associazione tra cheratite flictenulare in giovani pazienti e meibomite, mostrando il coinvolgimento di C. acnes, una storia di calazio e una predominanza nelle giovani donne1). Da allora, in Giappone è ampiamente utilizzato l’approccio di considerare la cheratocongiuntivite flictenulare come tipo flictenulare di MRKC1,3).
La PKC si verifica principalmente nei bambini e nei giovani adulti. Nelle serie giapponesi di giovani pazienti, si notano donne, una storia di calazio e la concomitanza di meibomite1). Nelle regioni ad alta prevalenza di tubercolosi, Mycobacterium tuberculosis rimane una causa importante di PKC nei bambini, e anche dopo il 2000 sono stati riportati casi di PKC pediatrica associata a tubercolosi2).
È una malattia che si verifica prevalentemente nell’infanzia e nell’adolescenza, in particolare nelle bambine. I bambini con una storia di calazio o meibomite sono più soggetti a recidive. L’insorgenza negli adulti è relativamente rara, ma i casi su base di blefarite possono verificarsi a qualsiasi età. Negli adulti e negli anziani, può presentarsi come una simile infiammazione della superficie oculare su base di blefarite o cheratopatia superficiale simile all’occhio secco.
| Classificazione | Caratteristiche |
|---|---|
| Fittene congiuntivale | Nodulo bianco-giallastro vicino al limbo. Con accumulo di vasi superficiali e difetto epiteliale. |
| Fittene limbare | Rilievo nodulare al limbo corneale. Può essere accompagnato da invasione vascolare. |
| Fittene corneale | Infiltrazione nodulare + invasione di vasi superficiali verso il nodulo (cheratite fascicolare). |
| Fittene migrante | Forma che progredisce attraverso la superficie corneale. Rilievo all’estremità anteriore e fascio vascolare posteriore. |
Fittene congiuntivale : lesione nodulare bianco-giallastra sulla congiuntiva bulbare vicino al limbo corneale, con accumulo di vasi superficiali e difetto epiteliale. Frequente nell’area della rima palpebrale.
Fittene corneale : frequente nella parte periferica inferiore della cornea, ma anche nell’area della rima palpebrale. Caratterizzata da infiltrazione cellulare nodulare bianca e ovale della cornea, invasione di vasi superficiali verso di essa e iperemia della congiuntiva bulbare corrispondente. Nei casi gravi si verificano opacità e assottigliamento corneale, con grave riduzione dell’acuità visiva. Poiché la neovascolarizzazione si forma a fascio verso la lesione nodulare, viene anche chiamata cheratite fascicolare.
Fittene migrante (marching phlyctenules) : la fittene progredisce attraverso la superficie corneale. Si presenta con un’estremità anteriore sollevata e un fascio vascolare che la segue.
Nel concetto nazionale di MRKC, in base al quadro clinico si distinguono generalmente i seguenti due tipi1,3).
La gravità della meibomite e quella della cheratite sono correlate, e uno studio trasversale multicentrico ha riportato che i pazienti con MRKC di tipo fittonulare presentano più frequentemente alterazioni morfologiche come la perdita o la scomparsa delle ghiandole di Meibomio 3).
Cutibacterium acnes (batterio dell'acne)
Importante nell’MRKC giovanile: precedentemente Propionibacterium acnes. È stata riportata un’alta frequenza di rilevamento nell’MRKC di tipo fittonulare nelle giovani donne 1). Colonizza le ghiandole di Meibomio e l’antigene batterico scatena una reazione di ipersensibilità di tipo IV.
Staphylococcus aureus
Importante nell’MRKC associato a blefarite: le proteine stafilococciche associate alla blefarite cronica sono considerate antigeni rappresentativi che scatenano una reazione di ipersensibilità ritardata sulla superficie oculare. Nell’MRKC non fittonulare si presume un coinvolgimento insieme a C. acnes.
Bacillo tubercolare
Importante nelle regioni endemiche per tubercolosi: insorge per reazione di ipersensibilità alla proteina tubercolinica di Mycobacterium tuberculosis. Dopo il 2000 sono stati riportati casi di PKC tubercolare pediatrica, inclusa tubercolosi polmonare, linfonodale e dei seni paranasali 2). Nelle regioni endemiche per tubercolosi, nei bambini con PKC deve essere eseguito uno screening per tubercolosi 2).
Virus e altri
Cause di casi atipici: sono stati riportati PKC associati al virus herpes simplex (HSV), in particolare HSV-2 4). Altre possibili cause includono Chlamydia, Dolosigranulum pigrum e il parassita intestinale Hymenolepis nana.
La proteina tubercolinica di Mycobacterium tuberculosis è uno degli antigeni causali tipici della PKC. Nei paesi sviluppati, C. acnes e Staphylococcus aureus sono le cause principali, ma nelle aree endemiche per tubercolosi rimane una causa importante 2). Nei bambini con PKC, specialmente provenienti da aree endemiche per tubercolosi, si raccomanda lo screening con radiografia del torace, test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) e test QuantiFERON-TB Gold. La PKC associata a tubercolosi richiede terapia antitubercolare sistemica 2).
La diagnosi di PKC si basa sull’anamnesi e sui reperti clinici caratteristici. La presenza di lesioni nodulari vicino al limbus corneale e di accumuli vascolari superficiali, associata a meibomite, rende la diagnosi quasi certa. In giovani donne con anamnesi di calazio, infiltrazione cellulare nodulare e invasione vascolare superficiale, la diagnosi è facile.
In caso di sospetta tubercolosi, eseguire radiografia del torace, test cutaneo alla tubercolina (PPD/Mantoux) e test QuantiFERON-TB Gold. Nel case report di Wiriyachai et al., anche se colture, colorazioni e PCR standard erano negative, la PCR su tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) ha rilevato Mycobacterium tuberculosis2). La revisione della letteratura dello stesso articolo riporta PKC pediatrici in contesto di tubercolosi polmonare, linfonodale, cutanea e dei seni paranasali2).
In caso di sospetta clamidia, eseguire immunofluorescenza diretta o PCR su tampone congiuntivale. In caso di sospetto herpes simplex, eseguire test sierologici IgG/IgM per HSV-1/HSV-2 e PCR su tampone congiuntivale4).
| Malattia | Punti di differenziazione |
|---|---|
| Ulcera corneale catarrale | Allergia di tipo III. Presenza di una «zona chiara» di 1-2 mm tra il limbo e la lesione |
| Cheratocongiuntivite primaverile | Papille giganti, macchie di Trantas limbari, forte prurito |
| Episclerite nodulare | Nodulo sull’episclera, iperemia localizzata. Lesione profonda alla lampada a fessura |
| Cheratite necrotizzante | Unilaterale, grave opacità stromale. Lieve associazione con meibomite |
| MRKC non flictenulare | Prevalenza di SPK, senza infiltrazione cellulare nodulare. Attenzione alla differenziazione da blefarite e secchezza oculare. |
| Cheratite ulcerativa periferica | Associata a collagenopatie. Ulcera e infiltrazione limbare, sclerite associata. |
| Cheratite erpetica | Lesioni dendritiche o ulcere geografiche. Sono stati riportati casi di PKC associata a HSV-2, necessaria differenziazione 4). |
Altre diagnosi differenziali includono cheratite rosacea, tracoma, ulcera corneale infettiva e cheratite da Acanthamoeba. Nei casi gravi ricorrenti, l’infiltrazione cellulare e l’invasione vascolare possono essere gravi e confuse con una cheratite necrotizzante, ma la presenza o assenza di grave meibomite consente la differenziazione.
Il trattamento si basa su tre pilastri: riduzione del carico antigenico mediante il controllo della meibomite, soppressione dell’infiammazione della superficie oculare e trattamento dell’infezione di base 1,3). La base è la combinazione di colliri antibiotici e steroidi a bassa concentrazione; in caso di meibomite associata, si associano attivamente antibiotici orali.
Un esempio tipico di prescrizione è il seguente.
| Categoria | Farmaco | Dosaggio e modalità d’uso |
|---|---|---|
| Collirio antibiotico | Bestron® collirio (cefmenoxima 0,5%) | 4 volte al giorno |
| Collirio steroideo | Flumetholon® collirio (fluorometolone 0,1%) | 4 volte al giorno |
| Antibiotico orale (cefeme) | Flomox® compresse (cefcapene 100 mg) | 3 compresse, 3 volte al giorno dopo i pasti |
| Antibiotico orale (macrolide) | Clarith® compresse (clarithromicina 200 mg) | 2 compresse, 2 volte al giorno dopo i pasti |
| Unguento oftalmico | Ecolicin® unguento oftalmico (eritromicina + colistina) | 1 volta al giorno prima di dormire, sull’apertura delle ghiandole di Meibomio |
| Collirio per casi refrattari | Collirio a base di ciclosporina (0,1% Papilock Mini®, off-label) | A seconda del caso |
Flictena congiuntivale: il trattamento principale è costituito da colliri antibiotici + colliri steroidei a bassa concentrazione. In caso di blefarite associata, si aggiunge cefcapene o claritromicina per via orale.
Flictena corneale: in aggiunta, è efficace l’applicazione di unguento oftalmico Ecolicin® sugli orifizi delle ghiandole di Meibomio. Nella fase iniziale, quando l’infiammazione della superficie oculare è grave, si associano antibiotici e steroidi, proseguendo con un trattamento incentrato sugli antibiotici fino a quando i batteri non sono stati sufficientemente eliminati.
Nel trattamento basato sul concetto di MRKC, il controllo dell’infiammazione della superficie oculare e il trattamento della blefarite vengono condotti in parallelo1,3).
Nei casi refrattari o steroido-dipendenti, il collirio a base di ciclosporina A rappresenta un’opzione efficace. Presenta il vantaggio di evitare i rischi di cataratta e glaucoma secondario associati all’uso prolungato di steroidi.
Nei bambini, se si considera la somministrazione orale di doxiciclina, al di sotto degli 8 anni si raccomanda eritromicina o claritromicina a causa del rischio di discolorazione dentale.
Nella PKC associata a tubercolosi è necessaria una terapia antitubercolare sistemica2). Wiriyachai et al. hanno riportato un caso di PKC in un bambino di 7 anni con tubercolosi sinusale, in cui la terapia antitubercolare standard con più farmaci ha migliorato le lesioni oculari2).
Nella PKC associata a HSV, considerare la somministrazione sistemica di antivirali 4). In un case report di Khan et al., è stato riportato un miglioramento dopo l’aggiunta di antivirali per una flittene congiuntivale e una sclerite nodulare con sospetta esposizione a HSV-2 4). Poiché la sola somministrazione di steroidi può peggiorare le lesioni associate a HSV, la ricerca di un’infezione è importante nei casi atipici.
Le flitteni congiuntivali possono risolversi spontaneamente in 1-2 settimane, ma migliorano in pochi giorni - 1 settimana con colliri steroidei. Le flitteni corneali spesso richiedono un trattamento più lungo. In caso di recidiva su base di blefarite, l’igiene palpebrale e gli antibiotici orali devono essere continuati per diverse settimane o mesi. Nella PKC associata a tubercolosi, sono necessari farmaci antitubercolari per la durata del trattamento sistemico della tubercolosi 2). Nei casi refrattari associati a HSV, considerare la continuazione degli antivirali 4).
La maggior parte degli antigeni che causano la cheratocongiuntivite flittenulare provengono da batteri come C. acnes e Staphylococcus aureus che colonizzano le ghiandole di Meibomio. Studi nazionali e internazionali sulla MRKC hanno mostrato una correlazione tra la gravità della blefarite e quella dell’infiammazione della superficie oculare 1,3). Se si sopprime l’infiammazione solo con colliri steroidei senza controllare la blefarite, le recidive si ripetono finché persiste l’esposizione all’antigene. La riduzione fisica del carico batterico mediante impacchi caldi e lavaggio palpebrale, e la normalizzazione della flora batterica delle ghiandole di Meibomio con antibiotici orali (cefalosporine e macrolidi) sono importanti come strategia terapeutica curativa 1,3).
La PKC è essenzialmente un’infiltrazione di cellule infiammatorie dovuta a una reazione allergica ritardata (tipo IV) contro proteine batteriche locali. Le cellule presentanti l’antigene (cellule di Langerhans) catturano gli antigeni microbici e li presentano ai linfociti T helper sensibilizzati tramite il complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (HLA-DR). I linfociti T attivati rilasciano citochine come interferone-γ e IL-2, reclutando monociti e macrofagi nella lesione per formare lesioni nodulari simil-granulomatose.
Istologicamente, i raschiati dall’area infiltrata mostrano linfociti T helper, linfociti T soppressori/citotossici, monociti e cellule di Langerhans, e la maggior parte delle cellule è HLA-DR positiva, confermando il coinvolgimento di una risposta immunitaria cellulo-mediata.
Dall’introduzione del concetto di MRKC, l’esposizione persistente della superficie oculare a lipasi e proteine batteriche prodotte dai batteri che colonizzano le ghiandole di Meibomio (in particolare C. acnes e stafilococchi) è considerata il fattore scatenante della formazione di flitteni 1,3). Suzuki et al., in uno studio trasversale multicentrico su pazienti con MRKC di tipo flittenulare, hanno riportato un’alta frequenza di alterazioni morfologiche come la perdita e la scomparsa delle ghiandole di Meibomio, dimostrando che le lesioni delle ghiandole di Meibomio stesse sono associate alla formazione di flitteni 3).
Il calazio è un fenotipo di ostruzione focale delle ghiandole di Meibomio con infiammazione (MGD ostruttiva focale) ed è considerato un importante reperto associato all’MRKC 1,3).
Il limbo corneale è una regione speciale dove i sistemi vascolare, immunitario e nervoso sono densamente concentrati, con abbondanza di cellule di Langerhans e tessuto linfoide. Questo accumulo immunitario è considerato la ragione per cui i flitteni si verificano preferenzialmente al limbo. Nei flitteni corneali, vasi superficiali penetrano a fasci verso l’infiltrato nodulare, presentando l’aspetto tipico della cheratite fascicolare.
Nei pazienti sensibilizzati alla proteina tubercolinica di Mycobacterium tuberculosis, una minima esposizione all’antigene sulla superficie oculare scatena una reazione locale di tipo IV. La PKC non coincide necessariamente con l’attività tubercolare; la presenza di ipersensibilità alla tubercolina è una condizione per lo sviluppo. Nelle regioni endemiche per tubercolosi o nei bambini con storia di esposizione, la PKC deve essere considerata un segno clinico di allarme per la tubercolosi 2).
