痤疮皮肤杆菌（痤疮丙酸杆菌）
在年轻MRKC患者中重要：旧称Propionibacterium acnes。据报道，在年轻女性的疱疹性MRKC中检出频率较高1)。该菌定植于睑板腺内，其菌体抗原引发IV型超敏反应。
泡性角结膜炎
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是泡性角结膜炎？
Section titled “1. 什么是泡性角结膜炎？”泡性角结膜炎（phlyctenular keratoconjunctivitis: PKC）是由于对外来抗原的T细胞依赖性IV型（迟发型）超敏反应，导致角膜或结膜出现结节性炎症的疾病。根据病变部位分为结膜泡性、角膜缘泡性和角膜泡性，统称为泡性角结膜炎。
该疾病历史上曾与结核病相关讨论，但目前认为不仅限于结核分枝杆菌，而是眼睑炎/睑板腺炎相关细菌抗原引起的迟发型超敏反应。在结核病流行地区或有结核暴露史的儿童中，仍需鉴别结核相关的PKC2)。
来自日本的临床研究详细报道了年轻患者中泡性角膜炎与睑板腺炎之间的关联，显示了C. acnes、霰粒肿病史以及年轻女性中常见的临床特征1)。此后，日本广泛采用将泡性角结膜炎视为MRKC泡性型的观点1,3)。
PKC多见于儿童至年轻人，在日本年轻患者系列中，女性、霰粒肿病史和睑板腺炎合并症较为突出1)。在结核病高流行地区，结核分枝杆菌仍然是儿童PKC的重要原因，2000年后仍有儿童PKC与结核病相关的病例报道2)。
Q
泡性角结膜炎是儿童常见的疾病吗？
A
该病好发于儿童至青春期，尤其多见于女童。有霰粒肿或睑板腺炎病史的儿童容易复发。成人发病相对较少，但以睑缘炎为背景的病例可见于各年龄段。在成人和老年人中，可能以睑缘炎或干眼样浅层角膜病变为背景，表现为类似的眼表炎症。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
Diagnostics (Basel). 2024 Feb 23; 14(5):487. Figure 2. PMCID: PMC10930652. License: CC BY.
荧光素染色下显示角膜上皮颗粒状病变和染色异常。可见病变累及瞳孔区，便于解释临床所见。
- 充血、异物感：最常见的主诉。单纯结膜泡性病变时，通常仅为轻度至中度的眼部刺激症状。
- 眼痛、畏光：伴有角膜病变时显著。重症病例畏光强烈，结核相关PKC往往呈现更强烈的畏光2)。
- 流泪：由浅层炎症和神经刺激引起。
- 视力下降：当病变累及角膜中央或重症导致角膜变薄、混浊时出现。
临床所见（按部位分类）
Section titled “临床所见（按部位分类）”| 分类 | 特征 |
|---|---|
| 结膜泡性结膜炎 | 角膜缘附近白色至黄色结节。伴有表层血管聚集和上皮缺损。 |
| 角膜缘泡性结膜炎 | 角膜缘结节状隆起。可能伴有血管侵入。 |
| 角膜泡性结膜炎 | 结节性浸润+朝向结节的表层血管侵入（束状角膜炎）。 |
| 游走性泡性结膜炎 | 横跨角膜表面进展的形态。前端隆起，后方有血管束。 |
结膜泡性结膜炎是发生在角膜缘附近球结膜上的白色至黄色结节状隆起病变，伴有表层血管聚集和上皮缺损。好发于睑裂区。
角膜泡性结膜炎好发于角膜下方周边部，但也可见于睑裂区。特征为角膜出现白色椭圆形结节性细胞浸润，并有朝向该浸润的表层血管侵入，以及相应的球结膜充血。重症病例可出现角膜混浊和变薄，导致严重视力下降。由于朝向结节病变形成束状新生血管，故也称为束状角膜炎。
游走性泡性结膜炎中，泡性结膜炎横跨角膜表面进展。表现为前端隆起，后方有血管束。
MRKC的病理分型（日本原创）
Section titled “MRKC的病理分型（日本原创）”在日本国内的MRKC概念中，根据临床表现大致分为以下两型1,3)。
- 泡性型：角膜出现结节性细胞浸润和表层血管侵入。多见于年轻女性，提示与痤疮丙酸杆菌有关1)。
- 非泡性型：无细胞浸润，以点状表层角膜病变为主。背景为眼睑炎和睑板腺炎，推测与痤疮丙酸杆菌和葡萄球菌等有关。
一项多中心横断面研究报告称，睑板腺炎的严重程度与角膜炎的严重程度相关，并且疱疹性MRKC患者更常出现睑板腺脱落、消失等形态变化3)。
- 睑板腺炎：以开口处发红、肿胀和阻塞为特征，其严重程度与角结膜炎症的严重程度相关。
- 霰粒肿病史：许多患者在发病前反复出现霰粒肿。这被认为是局部睑板腺炎的反映。
- 前部/后部睑缘炎：患有酒渣鼻或脂溢性皮炎的患者常合并睑缘炎。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”主要致病抗原
Section titled “主要致病抗原”金黄色葡萄球菌
在睑缘炎相关MRKC中重要：与慢性睑缘炎相关的葡萄球菌蛋白被认为是眼表迟发型超敏反应的典型抗原。在非疱疹性MRKC中，推测C. acnes和S. aureus均参与其中。
结核分枝杆菌
在结核流行地区重要：由对Mycobacterium tuberculosis的结核菌素蛋白过敏反应引起。2000年以来仍有儿童结核性PKC的病例报告，除肺结核和淋巴结结核外，还有鼻窦结核的报道2)。在结核流行地区的儿童PKC患者中，应进行结核筛查2)。
病毒及其他
非典型病例的病因：已有单纯疱疹病毒（HSV），特别是HSV-2相关PKC的报道4)。其他病因包括衣原体、Dolosigranulum pigrum和肠道寄生虫（Hymenolepis nana）。
危险因素与相关疾病
Section titled “危险因素与相关疾病”- 霰粒肿或睑板腺炎病史：这是MRKC的核心风险1)。
- 酒渣鼻（眼酒渣鼻）和儿童眼睑角结膜炎：在酒渣鼻和儿童慢性眼睑角结膜炎中，可在睑板腺炎的基础上发生类似的角结膜炎。
- 结核暴露史或居住在结核流行地区：结核相关PKC的风险增加2)。
- 特应性体质：可能伴有眼睑慢性炎症。
- 佩戴隐形眼镜：是眼表慢性刺激和菌群变化的危险因素。
Q
与结核有关吗？
A
结核菌的结核菌素蛋白是PKC的典型致病抗原之一。在发达国家，痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌是主要原因，但在结核流行地区，结核仍然是重要原因2)。对于患有PKC的儿童，尤其是来自结核流行地区的儿童，建议进行胸部X光、结核菌素皮肤试验（芒图试验）和QuantiFERON-TB Gold检测筛查。结核相关PKC需要全身抗结核治疗2)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”PKC的诊断基于病史和特征性临床表现。角膜缘附近的结节性病变和浅层血管聚集，同时伴有睑板腺炎，诊断几乎可以确定。在年轻女性中，有霰粒肿病史，出现结节性细胞浸润和浅层血管侵入，诊断很容易。
- 裂隙灯显微镜检查：在低倍放大和弥散光下观察，以确认是否存在睑板腺炎。睑板腺开口处是否有发红、肿胀或阻塞很重要。
- 荧光素染色：评估结节部位的上皮缺损和SPK分布。
- 睑板腺观察：睑板腺成像或活体共聚焦显微镜（IVCM）有助于评估睑板腺的缺失和形态变化3)。
基础感染检查
Section titled “基础感染检查”若怀疑结核，进行胸部X线检查、结核菌素试验（PPD/Mantoux）和QuantiFERON-TB Gold检测。Wiriyachai等人的病例报告中，即使常规培养、染色和PCR均为阴性，使用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织的PCR仍检测出结核分枝杆菌2)。同一论文的文献综述报道了与肺结核、淋巴结结核、皮肤结核和鼻窦结核相关的儿童PKC2)。
若怀疑衣原体感染，进行结膜拭子免疫荧光或PCR检测。若怀疑单纯疱疹病毒感染，进行HSV-1/HSV-2 IgG和IgM血清学检测及结膜拭子PCR4)。
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 卡他性角膜溃疡 | III型变态反应。角膜缘与病变之间存在1-2毫米的“透明带”。 |
| 春季角结膜炎 | 巨大乳头、角膜缘Trantas斑、剧烈瘙痒 |
| 结节性巩膜外层炎 | 巩膜外层结节，充血局限。裂隙灯下病变位于深层。 |
| 坏死性角膜炎 | 单眼发病，严重基质混浊。睑板腺炎轻微。 |
| 非泡性MRKC | 以SPK为主，无结节性细胞浸润。注意与睑缘炎、干眼样表现鉴别。 |
| 周边溃疡性角膜炎 | 与胶原病相关。伴有角膜缘溃疡、浸润和巩膜炎。 |
| 疱疹性角膜炎 | 树枝状病变或地图状溃疡。有HSV-2相关PKC的报道，需鉴别4)。 |
其他鉴别诊断包括酒渣鼻性角膜炎、沙眼、感染性角膜溃疡、棘阿米巴角膜炎等。在反复发作的重症病例中，细胞浸润和血管侵入可能很严重，易误诊为坏死性角膜炎，但可根据是否合并重度睑板腺炎进行鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的核心包括三大支柱：通过控制睑板腺炎减少抗原负荷、抑制眼表炎症以及治疗基础感染1,3)。基本方案是联合使用抗菌滴眼液和低浓度类固醇滴眼液，对于合并睑板腺炎的病例，应积极联合口服抗生素。
代表性处方示例如下。
| 类别 | 药物 | 剂量和用法 |
|---|---|---|
| 抗菌滴眼液 | 贝斯特隆®滴眼液（头孢甲肟 0.5%） | 每日4次 |
| 类固醇滴眼液 | 氟美瞳®滴眼液（氟米龙 0.1%） | 每日4次 |
| 口服抗生素（头孢类） | 弗洛莫克斯®片（头孢卡品 100mg） | 3片，每日3次，饭后服用 |
| 口服抗生素（大环内酯类） | 克拉仙®片（克拉霉素 200mg） | 2片，每日2次，饭后服用 |
| 眼膏 | 益可利辛®眼膏（红霉素+粘菌素） | 每日1次，睡前涂抹于睑板腺开口处 |
| 难治性病例滴眼液 | 环孢素滴眼液（0.1% 帕普罗克迷你®，超说明书用药） | 根据病例情况 |
结膜泡性结膜炎以抗菌滴眼液联合低浓度类固醇滴眼液治疗为主，合并睑板腺炎时加用口服头孢卡品或克拉霉素。
角膜泡性角膜炎在此基础上，对睑板腺开口涂抹益可利新®眼膏有效。在眼表炎症严重的初期，联合使用抗菌药和类固醇，同时持续以抗菌药为主的治疗直至细菌充分清除。
MRKC治疗策略
Section titled “MRKC治疗策略”基于MRKC概念的治疗，需同时控制眼表炎症和治疗睑板腺炎 1,3)。
- 初期：口服具有杀菌作用的头孢烯类抗菌药（如头孢卡品），迅速降低睑板腺的细菌量。
- 维持：换用具有抑菌作用的大环内酯类抗菌药（克拉霉素、阿奇霉素），根据睑板腺炎的活动性持续数周至数月，使睑板腺菌群正常化。
- 眼睑卫生：持续进行热敷和眼睑清洁，减少作为抗原的细菌量。
对于难治性或类固醇依赖性病例，环孢素A滴眼液是有效的选择。其优点是可避免长期使用类固醇导致的白内障和继发性青光眼风险。
在儿童中考虑口服多西环素时，8岁以下因牙齿着色风险推荐使用红霉素或克拉霉素。
结核相关PKC的治疗
Section titled “结核相关PKC的治疗”结核相关PKC需要全身使用抗结核药物 2)。Wiriyachai等人报告的一例7岁男孩鼻窦结核合并PKC病例，通过标准的多药联合抗结核治疗，眼部病变得到改善 2)。
HSV相关PKC的治疗
Section titled “HSV相关PKC的治疗”对于HSV相关的PKC，考虑全身抗病毒治疗4)。在Khan等人的病例报告中，对于疑似与HSV-2暴露相关的结膜泡性结膜炎和结节性巩膜炎，加用抗病毒药物后报告有改善4)。由于单独使用类固醇可能加重HSV相关病变，在非典型病例中，查找感染原因很重要。
Q
治疗需要多长时间？
Q
为什么治疗睑板腺炎很重要？
A
泡性角结膜炎的许多致病抗原来源于定植在睑板腺内的细菌，如痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌。国内外关于MRKC的研究表明，睑板腺炎的严重程度与眼表炎症的严重程度相关1,3)。如果不控制睑板腺炎而仅用局部类固醇抑制炎症，只要抗原暴露持续，就会反复复发。通过热敷和眼睑卫生物理减少细菌负荷，以及口服头孢菌素和大环内酯类抗生素使睑板腺菌群正常化，是重要的根治性治疗策略1,3)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”作为IV型超敏反应的PKC
Section titled “作为IV型超敏反应的PKC”PKC的本质是对局部细菌蛋白的迟发型（IV型）过敏反应引起的炎症细胞浸润。抗原呈递细胞（朗格汉斯细胞）摄取微生物抗原，通过主要组织相容性复合体II类（HLA-DR）呈递给致敏的辅助T细胞。活化的T细胞释放干扰素-γ和IL-2等细胞因子，将单核细胞和巨噬细胞募集到病灶，形成肉芽肿样结节性病变。
组织学上，从浸润区域获得的刮取标本中可见辅助T细胞、抑制/细胞毒性T淋巴细胞、单核细胞和朗格汉斯细胞，且大多数细胞HLA-DR阳性，这支持细胞免疫反应的参与。
通过睑板腺的慢性抗原暴露
Section titled “通过睑板腺的慢性抗原暴露”自提出MRKC的概念以来，人们认为睑板腺内定植的细菌（特别是C. acnes和葡萄球菌）产生的脂肪酶和菌体蛋白持续暴露于眼表，是触发泡性形成的因素1,3)。铃木等人在一项多中心横断面研究中发现，泡性MRKC患者频繁出现睑板腺脱落、消失等形态学变化，表明睑板腺本身的病变与泡性形成相关3)。
霰粒肿是局部睑板腺阻塞加炎症（局灶性阻塞性MGD）的表现型，被认为是MRKC的重要伴随表现1,3)。
角膜缘的免疫学特殊性
Section titled “角膜缘的免疫学特殊性”角膜缘是血管、免疫和神经系统密集的特殊区域，富含朗格汉斯细胞和淋巴组织。这种免疫系统的聚集被认为是泡性好发于角膜缘的原因。在角膜泡性病变中，表层血管呈束状侵入结节性浸润，呈现束状角膜炎的典型表现。
结核相关PKC的机制
Section titled “结核相关PKC的机制”对结核菌的结核菌素蛋白产生致敏的患者，眼表微量抗原暴露即可引发局部IV型反应。PKC与结核活动性并不一定一致，存在对结核菌素蛋白的过敏性是发病条件。在结核流行地区或有结核暴露史的儿童中，PKC应被视为结核的临床警示信号2)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”- 阿奇霉素滴眼和口服给药：口服阿奇霉素（脉冲疗法）对MRKC和眼玫瑰痤疮相关PKC的有效性已有报道。
- 睑板腺的活体成像：使用IVCM（活体共聚焦显微镜）和睑板腺成像对睑板腺进行形态学评估，正发展为MRKC诊断和治疗效果评估的工具3)。
- 睑板腺微生物组研究：利用下一代测序技术分析睑板腺菌群，正在探讨C. acnes和S. aureus的菌量平衡与MRKC疾病类型之间的关系。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Suzuki T, Mitsuishi Y, Sano Y, Yokoi N, Kinoshita S. Phlyctenular keratitis associated with meibomitis in young patients. Am J Ophthalmol. 2005;140(1):77-82. doi:10.1016/j.ajo.2005.02.039. PMID:15953578.
- Wiriyachai T, Boonsathorn S, Apiwattanakul N, Assawawiroonhakarn S. A rare case of primary sinonasal tuberculosis presented with phlyctenular keratoconjunctivitis in a pediatric patient: a case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2021;100(7):e24787. PMID:33607832.
- Suzuki T, Morishige N, Arita R, Koh S, Sakimoto T, Shirakawa R, et al. Morphological changes in the meibomian glands of patients with phlyctenular keratitis: a multicenter cross-sectional study. BMC Ophthalmol. 2016;16:178. doi:10.1186/s12886-016-0351-9. PMID:27724848.
- Khan S, Saigal K, Maleki A. Conjunctival phlyctenule and nodular scleritis in a patient with previous herpes simplex virus-2 exposure: causative agent or innocent bystander? Case Rep Ophthalmol. 2024;15:777-783.