独立风险因素
度普利尤单抗诱发性结膜炎
1. 什么是度普利尤单抗诱发的结膜炎？
Section titled “1. 什么是度普利尤单抗诱发的结膜炎？”度普利尤单抗（商品名：达必妥®）是一种人单克隆IgG4抗体，与IL-4受体α亚基（IL-4Rα）结合，抑制IL-4和IL-13的信号传导。它被批准用于特应性皮炎（AD）、支气管哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。
在3期临床试验中，度普利尤单抗联合外用糖皮质激素组的结膜炎发生率为14-19%，显著高于安慰剂组的8%1)。上市后报告显示，DIOSD（度普利尤单抗诱发的眼表疾病）的发生率可能高达50%1)。80%的眼部并发症在治疗开始后4个月内出现，但也有52周后迟发的报道1)。
DIOSD是AD患者使用度普利尤单抗治疗所特有的，在哮喘或鼻窦炎的使用中未见报道。这种选择性表明AD患者的眼表已经受损1)。
Q
度普利尤单抗在AD以外的疾病中也会引起眼部并发症吗？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Magdalena Z Popiela, Ramez Barbara, Andrew M J Turnbull, Emma Corden, et al. Dupilumab-associated ocular surface disease: presentation, management and long-term sequelae 2021 Jan 28 Eye (Lond). 2021 Dec 28; 35(12):3277-3284 Figure 1. PMCID: PMC8602420. License: CC BY.
表现为充血、瘙痒、刺激感、异物感、畏光、流泪、眼部分泌物和视力下降。烧灼感和持续的“沙粒感”也具有特征性1)。也有报道出现间歇性单眼复视。
使用度普利尤单抗单药治疗时，平均约2周后发病。联合使用外用类固醇时，发病略有延迟，为4至8周后。
DIOSD进展分为以下三个阶段。通常为双侧性但不对称。
| 阶段 | 所见 |
|---|---|
| 早期 | 睑板腺功能障碍、结膜充血、乳头状结膜炎、点状表层角膜病变 |
| 中期 | 睑球粘连、睫毛脱落、穹窿部缩短、角膜缘炎 |
| 进展期 | 眼睑粘连、穹窿部消失、眼表角化 |
DIOSD的五型分类
Section titled “DIOSD的五型分类”DIOSD的临床表现分为以下五型1)。
1. 度普利尤单抗相关性结膜炎（DAC）：最常见（36–50%），包括非特异性、乳头性、滤泡性和角结膜炎型1)。有时可出现角膜缘结节（类似Trantas斑）。
2. 角膜病变：表现为点状表层角膜炎、角膜糜烂或角膜溃疡1)。常伴有泪膜破裂时间缩短。
3. 纤维化并发症：已有瘢痕性结膜炎、瘢痕性眼睑外翻和泪点狭窄的报道1)。
4. 干眼症：由杯细胞减少和泪腺功能障碍引起1)。导致泪膜不稳定和黏膜炎症。
5. 睑缘炎和睑结膜炎：表现为眼睑肿胀、发红和眶周皮炎1)。瘢痕性睑结膜炎是一种严重并发症。
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”病理本质
IL-13抑制：IL-13是眼表最主要的细胞因子，对杯细胞分化和黏蛋白分泌至关重要1)。度普利尤单抗抑制IL-13导致杯细胞发育不全和黏蛋白分泌减少。
Th1/Th2失衡：IL-4/IL-13抑制诱导Th1优势免疫反应（IFN-γ过量），进一步降低杯细胞密度1)。
活检所见：结膜活检显示杯状细胞密度显著降低（中位数3.3个/mm，对照组32.3个/mm），以及CD3+/CD4+ T细胞和嗜酸性粒细胞的上皮内浸润1)
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”DIOSD的诊断是基于病史和临床发现的临床诊断。通常不需要实验室检查或活检。
必要的病史：患者正在使用度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎。症状发生在开始使用度普利尤单抗后（通常在2至8周内）。
以下检查用于评估分期和预后。
角结膜染色：使用荧光素和丽丝胺绿评估结膜完整性。
Schirmer试验：泪液量小于10mm提示晚期病例的泪腺功能障碍。
泪膜破裂时间（TBUT）：缩短反映黏蛋白缺乏。
角膜知觉检查：使用棉签或Cochet-Bonnet角膜知觉计评估。
最重要的鉴别是与开始使用度普利尤单抗前已存在的特应性角结膜炎（AKC）相鉴别。在AKC中，杯状细胞密度增加，而在DIOSD中减少1)。过敏性结膜炎、病毒性结膜炎、眼类天疱疮和眼部移植物抗宿主病也需鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”DIOSD的治疗目标是控制炎症和恢复杯状细胞功能。通常无需停用度普利尤单抗，可在进行眼科治疗的同时继续使用1)。
一线治疗
辅助治疗
Q
应该停用度普利尤单抗吗？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”DIOSD的机制复杂，目前提出了以下五种假说1)。
1. Th1/Th2平衡偏移
Section titled “1. Th1/Th2平衡偏移”度普利尤单抗抑制IL-4/IL-13，抑制Th2反应，同时Th1细胞因子（IFN-γ）占优势1)。IFN-γ降低杯状细胞密度，减少黏蛋白分泌。
2. 蠕形螨（Demodex）增殖
Section titled “2. 蠕形螨（Demodex）增殖”抑制IL-4/IL-13可能导致蠕形螨增殖，诱导IL-17介导的玫瑰痤疮样炎症1)。
3. OX40配体介导的异常信号
Section titled “3. OX40配体介导的异常信号”异常的OX40L介导信号可能被激活，导致春季角结膜炎样病变1)。
4. 嗜酸性粒细胞增多
Section titled “4. 嗜酸性粒细胞增多”度普利尤单抗治疗期间外周血嗜酸性粒细胞计数可能增加，嗜酸性粒细胞浸润眼表可能参与炎症1)。
5. IL-13抑制导致杯状细胞减少（DAMD）
Section titled “5. IL-13抑制导致杯状细胞减少（DAMD）”这是最有力的假说1)。IL-13是眼表最主要的细胞因子，对杯状细胞分化和黏蛋白分泌至关重要1)。度普利尤单抗抑制IL-13导致杯状细胞发育不全，引发黏蛋白分泌减少、泪膜不稳定和黏膜炎症的级联反应1)。这种病变称为DAMD（度普利尤单抗相关黏蛋白缺乏）1)。
Bakker等人的结膜活检显示，DIOSD患者杯状细胞显著减少（3.3个/mm vs 对照32.3个/mm），并伴有嗜酸性粒细胞和T细胞浸润1)。这与过敏性结膜炎和AKC中杯状细胞增加（高IL-13表达）形成对比，支持DIOSD是一个独立的疾病实体1)。
Q
为什么杯状细胞减少与过敏性结膜炎不同？
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”DIOSD/DAMD概念的建立
Section titled “DIOSD/DAMD概念的建立”DIOSD和DAMD是相对较新的疾病概念，在度普利尤单抗上市后，对其认识迅速扩大1)。通过结膜活检确认杯状细胞减少极大地推进了对该病理状态的理解1)。
通过斑贴试验识别过敏原
Section titled “通过斑贴试验识别过敏原”接触性皮炎被认为是DIOSD的可能修饰因素。有报告称，避免斑贴试验识别的过敏原（乳化剂、表面活性剂、香料）可改善部分患者的DIOSD1)。
需要阐明钙调神经磷酸酶抑制剂恢复杯状细胞密度的机制、通过生物标志物预测DIOSD的发生、以及积累长期预后数据。也有指出视黄酸代谢异常可能与DIOSD有关1)，未来可能会探讨维生素A补充治疗的作用。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
- Neagu N, Dianzani C, Avallone G, Dell’Aquila C, Morariu SH, Zalaudek I, et al. Dupilumab ocular side effects in patients with atopic dermatitis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(6):820-835. PMID: 35122335.
- Shen E, Xie K, Jwo K, Smith J, Mosaed S. Dupilumab-Induced Follicular Conjunctivitis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1339-1341. PMID: 30335586.