Dupilumab (Handelsname: Dupixent®) ist ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der an die IL-4-Rezeptor-Alpha-Untereinheit (IL-4Rα) bindet und die Signalübertragung von IL-4 und IL-13 hemmt. Es ist zugelassen für atopische Dermatitis (AD), Asthma bronchiale und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.
In Phase-3-Studien lag die Inzidenz von Konjunktivitis in der Dupilumab + topische Steroidgruppe bei 14–19 %, signifikant höher als in der Placebogruppe mit 8 %1). Nach der Markteinführung wird berichtet, dass die Häufigkeit von DIOSD (Dupilumab-induzierte Augenerkrankung) bis zu 50 % erreichen kann1). 80 % der Augenkomplikationen treten innerhalb der ersten 4 Monate nach Behandlungsbeginn auf, aber es wurden auch späte Fälle nach 52 Wochen berichtet1).
DIOSD ist spezifisch für die Dupilumab-Behandlung bei AD und wurde bei Anwendung bei Asthma oder Sinusitis nicht berichtet. Diese Selektivität deutet darauf hin, dass die Augenoberfläche von AD-Patienten bereits anfällig ist1).
Derzeit wird DIOSD als spezifisch für die Dupilumab-Behandlung bei atopischer Dermatitis (AD) angesehen1). Bei Asthma oder chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen wurde kein erhöhtes Auftreten von Konjunktivitis berichtet. Es wird vermutet, dass die Augenoberfläche von AD-Patienten, die bereits durch allergische Entzündungen geschädigt ist, anfälliger für Veränderungen des Zytokingleichgewichts durch Dupilumab ist.
Rötung, Juckreiz, Reizgefühl, Fremdkörpergefühl, Lichtscheu, Tränenfluss, Augenausfluss, Sehverschlechterung. Brennen und anhaltendes „Sandkorngefühl“ sind ebenfalls charakteristisch1). Gelegentlich wird auch über intermittierende monokulare Diplopie berichtet.
Bei Dupilumab-Monotherapie tritt die Erkrankung durchschnittlich nach etwa 2 Wochen auf. Bei gleichzeitiger Anwendung topischer Steroide verzögert sich der Beginn auf 4–8 Wochen.
DIOSD schreitet in drei Stadien fort. Es ist in der Regel beidseitig, aber asymmetrisch.
| Stadium | Befunde |
|---|---|
| Früh | MGD, Bindehautrötung, papilläre Konjunktivitis, oberflächliche punktförmige Keratopathie |
| Mittel | Symblepharon, Madarose, Fornixverkürzung, Limbuskeratitis |
| Fortgeschritten | Ankyloblepharon, Fornixverlust, Keratinisierung der Augenoberfläche |
Die klinischen Erscheinungsbilder des DIOSD werden in folgende 5 Typen eingeteilt1).
1. Dupilumab-assoziierte Konjunktivitis (DAC) : am häufigsten (36-50%), mit unspezifischen, papillären, follikulären und keratokonjunktivitischen Formen1). Kann auch limbale Knötchen (Trantas-Flecken-ähnlich) aufweisen.
2. Hornhautschädigung : äußert sich als superfizielle punktförmige Keratitis, Hornhauterosion oder Hornhautulkus1). Häufig mit verkürzter Tränenfilmaufrisszeit (BUT) verbunden.
3. Fibrotische Komplikationen : narbige Konjunktivitis, narbiges Ektropium und Tränenpunktstenose wurden berichtet1).
4. Trockenes Auge : verursacht durch eine Verminderung der Becherzellen und Funktionsstörung der Tränendrüse1). Führt zu Tränenfilminstabilität und Schleimhautentzündung.
5. Blepharitis und Blepharokonjunktivitis : präsentieren sich mit Lidödem, Rötung und periorbitaler Dermatitis1). Narbige Blepharokonjunktivitis ist eine schwere Komplikation.
Unabhängige Risikofaktoren
Dupilumab-Dosis : höhere Dosen erhöhen das Risiko
AD-Schweregrad : höhere Inzidenz bei mittelschwerer bis schwerer AD
Vorgeschichte einer Konjunktivitis vor Behandlung : vorbestehende Augenerkrankungen sagen die Entwicklung eines DIOSD stark voraus
Wesen der Pathologie
IL-13-Hemmung : IL-13 ist das dominierende Zytokin auf der Augenoberfläche und essentiell für die Becherzelldifferenzierung und Muzinsekretion1). Die Hemmung von IL-13 durch Dupilumab führt zu einer Becherzellhypoplasie und verminderter Muzinsekretion.
Th1/Th2-Ungleichgewicht : Die IL-4/IL-13-Hemmung induziert eine Th1-dominierte Immunantwort (IFN-γ-Überschuss), was die Becherzelldichte weiter reduziert1).
Biopsiebefunde: Die Bindehautbiopsie zeigt eine deutliche Abnahme der Becherzelldichte (Median 3,3 Zellen/mm, Kontrolle 32,3 Zellen/mm) und eine intraepitheliale Infiltration von CD3+/CD4+ T-Zellen und Eosinophilen1)
Die Diagnose des DIOSD ist eine klinische Diagnose basierend auf Anamnese und klinischen Befunden. Laboruntersuchungen oder Biopsien sind in der Regel nicht indiziert.
Erforderliche Anamnese: Aktuelle Anwendung von Dupilumab bei mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. Der Beginn der Symptome erfolgt nach Beginn der Dupilumab-Therapie (normalerweise 2–8 Wochen).
Die folgenden Tests beurteilen das Stadium und die Prognose.
Hornhaut-Bindehaut-Anfärbung: Beurteilung der Bindehautintegrität mit Fluorescein und Lissamingrün.
Schirmer-Test: Ein Tränenvolumen unter 10 mm deutet auf eine Schädigung der Tränendrüse in fortgeschrittenen Fällen hin.
Tränenfilmaufreißzeit (TBUT): Eine Verkürzung spiegelt einen Mucinmangel wider.
Hornhautsensibilitätstest: Beurteilung mit einem Wattestäbchen oder einem Cochet-Bonnet-Kornealästhesiometer.
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die bereits vor Beginn von Dupilumab bestehende atopische Keratokonjunktivitis (AKC). Bei AKC ist die Becherzelldichte erhöht, während sie bei DIOSD verringert ist1). Allergische Konjunktivitis, virale Konjunktivitis, okuläres Pemphigoid und okuläre GVHD sind ebenfalls Differenzialdiagnosen.
Das Behandlungsziel von DIOSD ist die Kontrolle der Entzündung und die Wiederherstellung der Becherzellfunktion. Ein Absetzen von Dupilumab ist in der Regel nicht erforderlich und kann unter augenärztlicher Behandlung fortgesetzt werden 1).
Erstlinientherapie
Niedrigpotente Steroid-Augentropfen: Mit Fluorometholon 0,1% verschwanden 2 von 5 Fällen vollständig, 3 besserten sich deutlich 1). Achten Sie auf einen erhöhten Augeninnendruck.
Tacrolimus-Augensalbe: Mit Tacrolimus 0,03% Augensalbe verschwanden 2 von 4 Fällen vollständig, 2 besserten sich deutlich 1). Calcineurin-Inhibitoren können Becherzellen vermehren und Epithelzelltod verhindern.
Ciclosporin-Augentropfen: Verwenden Sie 0,05% CsA Augentropfen als Erhaltungstherapie. In Kombination mit 1% Prednisolonacetat wurde eine rezidivfreie Behandlung berichtet.
Begleittherapie
Künstliche Tränen: Zur Aufrechterhaltung der Befeuchtung der Augenoberfläche. Allein oft unzureichend.
Warme Kompressen und Lidmassage: Wirksam bei begleitender MGD 1).
Antihistamin-Augentropfen: Allein wenig wirksam 1).
Patch-Tests: Durchgeführt bei Verdacht auf Kontaktallergie. Vermeidung von Emulgatoren, Tensiden und Duftstoffen führte zu einer Besserung von DIOSD 1).
In den meisten Fällen ist ein Absetzen nicht erforderlich 1). Nahezu alle DIOSD-Fälle bessern sich unter augenärztlicher Behandlung (Steroid-Augentropfen oder Calcineurin-Inhibitoren). Aufgrund der Wirksamkeit von Dupilumab bei AD und Asthma wird es in der Regel unter augenärztlicher Behandlung fortgesetzt, um eine Verschlechterung der systemischen Erkrankungen zu vermeiden. Bei schweren narbigen Komplikationen (narbige Bindehautentzündung der Lider, Hornhautgeschwür) oder Therapieresistenz wird das Absetzen im multidisziplinären Team diskutiert.
Der Mechanismus des DIOSD ist komplex; es wurden fünf Hypothesen vorgeschlagen 1).
Die Hemmung von IL-4/IL-13 durch Dupilumab unterdrückt die Th2-Antwort, während Th1-Zytokine (IFN-γ) dominieren 1). IFN-γ verringert die Dichte der Becherzellen und reduziert die Mucinsekretion.
Die Unterdrückung von IL-4/IL-13 kann zu einer Vermehrung von Demodex führen und eine IL-17-vermittelte rosaceaähnliche Entzündung induzieren 1).
Es wurde darauf hingewiesen, dass eine abnormale OX40L-vermittelte Signalgebung aktiviert werden könnte, was zu einer Pathologie ähnlich der Keratokonjunktivitis vernalis führt 1).
Während der Behandlung mit Dupilumab kann die Anzahl der peripheren Eosinophilen ansteigen, und die Infiltration von Eosinophilen in die Augenoberfläche könnte zur Entzündung beitragen 1).
Dies ist die stärkste Hypothese 1). IL-13 ist das dominierende Zytokin auf der Augenoberfläche und essentiell für die Differenzierung der Becherzellen und die Mucinsekretion 1). Die Hemmung von IL-13 durch Dupilumab führt zu einer Hypoplasie der Becherzellen, was eine Kaskade aus verminderter Mucinsekretion, Tränenfilminstabilität und Schleimhautentzündung auslöst 1). Diese Pathologie wird als DAMD (Dupilumab-assoziierter Mucinmangel) bezeichnet 1).
In Bindehautbiopsien von Bakker et al. wurde bei DIOSD-Patienten eine deutliche Reduktion der Becherzellen (3,3 Zellen/mm vs. 32,3 Zellen/mm bei Kontrollen) sowie eine Infiltration von Eosinophilen und T-Zellen bestätigt 1). Dies steht im Gegensatz zur Becherzellvermehrung (hohe IL-13-Expression) bei allergischer Konjunktivitis und AKC und bestätigt, dass DIOSD eine eigenständige Krankheitseinheit darstellt 1).
Bei allergischer Konjunktivitis und atopischer Keratokonjunktivitis (AKC) ist IL-13 stark exprimiert, und die Becherzelldichte ist erhöht, ebenso wie die Mucinsekretion. Bei DIOSD hingegen hemmt Dupilumab IL-13, was zu einer Abnahme der Becherzelldichte führt 1). Biopsien zeigen eine Becherzelldichte, die auf etwa ein Zehntel der Kontrollen reduziert ist 1). Obwohl beide entzündliche Augenerkrankungen sind, sind die Veränderungen der Becherzellen gegensätzlich, und die Pathomechanismen unterscheiden sich grundlegend.
DIOSD und DAMD sind relativ neue Krankheitskonzepte, deren Bekanntheit nach der Markteinführung von Dupilumab rasch zunahm 1). Die Bestätigung einer verminderten Becherzelldichte durch Konjunktivalbiopsie hat das Verständnis dieser Erkrankung erheblich vorangebracht 1).
Es wird vermutet, dass Kontaktdermatitis ein modifizierender Faktor für DIOSD sein könnte. Es gibt Berichte, dass das Meiden von im Epikutantest identifizierten Allergenen (Emulgatoren, Tenside, Duftstoffe) bei einigen Patienten zu einer Besserung der DIOSD führte 1).
Es besteht Bedarf an der Aufklärung des Mechanismus, durch den Calcineurininhibitoren die Becherzelldichte wiederherstellen, der Vorhersage des DIOSD-Ausbruchs mittels Biomarkern und der Sammlung von Langzeitprognosedaten. Es wurde auch darauf hingewiesen, dass Anomalien des Retinsäurestoffwechsels an DIOSD beteiligt sein könnten 1), und die Rolle einer Vitamin-A-Supplementierung könnte in Zukunft untersucht werden.
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
