عوامل الخطر المستقلة
جرعة دوبيلوماب: تزداد المخاطر مع الجرعات العالية
شدة التهاب الجلد التأتبي (AD): معدل حدوث أعلى في AD المتوسط إلى الشديد
تاريخ التهاب الملتحمة قبل العلاج: أمراض سطح العين الموجودة مسبقًا تتنبأ بقوة بحدوث DIOSD
التهاب الملتحمة الناجم عن دوبيلوماب (Dupilumab-Induced Conjunctivitis)
1. ما هو التهاب الملتحمة الناجم عن دوبيلوماب
Section titled “1. ما هو التهاب الملتحمة الناجم عن دوبيلوماب”دوبيلوماب (الاسم التجاري: دوبيكسنت®) هو جسم مضاد بشري أحادي النسيلة IgG4 يرتبط بالوحدة الفرعية ألفا لمستقبل IL-4 (IL-4Rα) ويمنع نقل الإشارات لكل من IL-4 وIL-13. وهو معتمد لعلاج التهاب الجلد التأتبي (AD) والربو القصبي والتهاب الجيوب الأنفية المزمن مع الزوائد الأنفية.
في التجارب السريرية من المرحلة الثالثة، كان معدل حدوث التهاب الملتحمة في مجموعة دوبيلوماب + الستيرويد الموضعي 14-19%، وهو أعلى بشكل ملحوظ من 8% في مجموعة الدواء الوهمي1). بعد التسويق، تشير بعض التقارير إلى أن تواتر DIOSD (مرض سطح العين الناجم عن دوبيلوماب) قد يصل إلى 50%1). 80% من مضاعفات العين تحدث في غضون 4 أشهر من بدء العلاج، ولكن تم الإبلاغ عن حالات متأخرة بعد 52 أسبوعًا1).
DIOSD خاص بعلاج دوبيلوماب لالتهاب الجلد التأتبي (AD) ولم يتم الإبلاغ عنه عند استخدامه للربو أو التهاب الجيوب الأنفية. تشير هذه الانتقائية إلى أن سطح العين لدى مرضى AD ضعيف بالفعل1).
Q
هل يسبب دوبيلوماب مضاعفات عينية في أمراض غير AD؟
A
حاليًا، يُعتقد أن DIOSD خاص بعلاج دوبيلوماب لالتهاب الجلد التأتبي (AD)1). لم يتم الإبلاغ عن زيادة في تواتر التهاب الملتحمة عند استخدامه للربو أو التهاب الجيوب الأنفية المزمن مع الزوائد الأنفية. يُفترض أن سطح العين لدى مرضى AD، المتضرر بالفعل من الالتهاب التحسسي، يزيد من قابلية التأثر بالتغيرات في توازن السيتوكينات الناجمة عن دوبيلوماب.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”
Magdalena Z Popiela, Ramez Barbara, Andrew M J Turnbull, Emma Corden, et al. Dupilumab-associated ocular surface disease: presentation, management and long-term sequelae 2021 Jan 28 Eye (Lond). 2021 Dec 28; 35(12):3277-3284 Figure 1. PMCID: PMC8602420. License: CC BY.
من A إلى C: احتقان واضح في ملتحمة الجفن السفلي وتغيرات حليمية، والتهاب بالقرب من حافة الجفن. في D: بعد العلاج، يقل الاحتقان والوذمة الملتحمية، وتتحسن ملامح سطح العين.
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”احتقان، حكة، تهيج، إحساس بجسم غريب، رهاب الضوء، دمعان، إفرازات عينية، وانخفاض الرؤية. كما أن الإحساس بالحرقة والشعور المستمر بـ”الرمال” في العين مميزان أيضًا 1). وقد يُبلغ أحيانًا عن ازدواج الرؤية الأحادي المتقطع.
في العلاج الأحادي بدوبيلوماب، يبدأ المرض بعد حوالي أسبوعين في المتوسط. في حالة الاستخدام المشترك مع الستيرويدات الموضعية، يتأخر ظهور الأعراض إلى 4-8 أسابيع.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”يتطور DIOSD عبر المراحل الثلاث التالية. عادة ما يكون ثنائي الجانب ولكن غير متماثل.
| المرحلة | العلامات |
|---|---|
| مبكرة | خلل وظيفة غدة ميبوميوس، احتقان ملتحمي، التهاب ملتحمة حليمي، التهاب القرنية النقطي السطحي |
| متوسطة | التصاق الجفن بالملتحمة، فقدان الرموش، تقصير القبو، التهاب حوف القرنية |
| متقدمة | التصاق الجفنين، اختفاء القبو، تكنس سطح العين |
تصنيف DIOSD إلى 5 أنواع
Section titled “تصنيف DIOSD إلى 5 أنواع”تصنف الصورة السريرية لـ DIOSD إلى الأنواع الخمسة التالية1).
1. التهاب الملتحمة المرتبط بدوبيلوماب (DAC): الأكثر شيوعًا (36-50%)، ويشمل أنواعًا غير محددة، حليمية، جريبية، والتهاب القرنية والملتحمة1). قد يظهر مع عقيدات ليمبية (تشبه بقع ترانتاس).
2. اضطرابات القرنية: تظهر على شكل التهاب القرنية النقطي السطحي، تآكل القرنية، أو قرحة القرنية1). غالبًا ما تكون مصحوبة بقصر زمن تمزق الدمع (BUT).
3. المضاعفات الليفية: تم الإبلاغ عن التهاب الملتحمة الندبي، الشتر الندبي، وتضيق النقاط الدمعية1).
4. جفاف العين: ناتج عن نقص الخلايا الكأسية وخلل وظيفة الغدة الدمعية1). يؤدي إلى عدم استقرار الطبقة الدمعية والتهاب الغشاء المخاطي.
5. التهاب الجفن والتهاب الملتحمة الجفني: يظهر مع تورم الجفن، احمرار، والتهاب الجلد حول الحجاج1). التهاب الملتحمة الجفني الندبي هو مضاعفة خطيرة.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”جوهر المرض
تثبيط IL-13: IL-13 هو السيتوكين الأكثر هيمنة على سطح العين، وهو ضروري لتمايز الخلايا الكأسية وإفراز الميوسين1). يؤدي تثبيط IL-13 بواسطة دوبيلوماب إلى نقص تنسج الخلايا الكأسية وانخفاض إفراز الميوسين
اختلال توازن Th1/Th2: يؤدي تثبيط IL-4/IL-13 إلى تحفيز استجابة مناعية سائدة Th1 (زيادة IFN-γ)، مما يقلل كثافة الخلايا الكأسية أكثر1)
نتائج الخزعة: تظهر خزعة الملتحمة انخفاضًا ملحوظًا في كثافة الخلايا الكأسية (الوسيط 3.3 خلية/مم، مقابل 32.3 خلية/مم في المجموعة الضابطة) وارتشاحًا داخل الظهارة للخلايا التائية CD3+/CD4+ والحمضات1)
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”التشخيص
Section titled “التشخيص”تشخيص DIOSD هو تشخيص سريري يعتمد على التاريخ المرضي والنتائج السريرية. لا يُستخدم الفحص المخبري أو الخزعة عادةً.
التاريخ المرضي المطلوب: استخدام دوبيلوماب لعلاج التهاب الجلد التأتبي المتوسط إلى الشديد. أن يكون وقت ظهور الأعراض بعد بدء دوبيلوماب (عادةً 2-8 أسابيع).
فحص العيون
Section titled “فحص العيون”يتم تقييم مرحلة المرض والتشخيص باستخدام الفحوصات التالية.
صبغ القرنية والملتحمة: استخدام الفلوريسئين واللون الأخضر الليساساميني لتقييم سلامة الملتحمة.
اختبار شيرمر: تشير كمية الدموع الأقل من 10 مم إلى تلف الغدة الدمعية في الحالات المتقدمة.
زمن تكسر طبقة الدموع (TBUT): يشير التقصير إلى نقص الميوسين.
اختبار حساسية القرنية: يتم تقييمه باستخدام قطعة قطن أو مقياس حساسية القرنية Cochet-Bonnet.
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”أهم تشخيص تفريقي هو التهاب القرنية والملتحمة التأتبي (AKC) الموجود قبل بدء دوبيلوماب. في AKC، تزداد كثافة الخلايا الكأسية، بينما في DIOSD تنخفض1). تشمل التشخيصات التفريقية الأخرى التهاب الملتحمة التحسسي، التهاب الملتحمة الفيروسي، الفقاع العيني، ومرض الطعم ضد الثوي العيني.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”هدف علاج DIOSD هو السيطرة على الالتهاب واستعادة وظيفة الخلايا الكأسية. عادة لا يكون إيقاف دوبيلوماب ضروريًا، ويمكن الاستمرار فيه مع العلاج العيني 1).
الخط الأول
قطرات الستيرويد منخفضة الفعالية: مع فلوروميثولون 0.1%، اختفت الأعراض تمامًا في 2 من 5 حالات وتحسنت بشكل ملحوظ في 3 حالات 1). يجب مراقبة ارتفاع ضغط العين.
مرهم تاكروليمس العيني: مع مرهم تاكروليمس 0.03%، اختفت الأعراض تمامًا في 2 من 4 حالات وتحسنت بشكل ملحوظ في حالتين 1). قد تزيد مثبطات الكالسينيورين من الخلايا الكأسية وتمنع موت الخلايا الظهارية.
قطرات السيكلوسبورين: يستخدم محلول سيكلوسبورين 0.05% كعلاج صيانة. تم الإبلاغ عن السيطرة دون انتكاس عند استخدامه مع بريدنيزولون أسيتات 1%.
العلاج المساعد
الدموع الاصطناعية: تستخدم للحفاظ على رطوبة سطح العين. غالبًا ما تكون غير كافية بمفردها.
الكمادات الدافئة وتدليك الجفن: فعالة في حالات MGD المصاحبة 1).
قطرات مضادات الهيستامين: غير فعالة بمفردها 1).
اختبار البقعة: يُجرى عند الاشتباه في وجود حساسية تلامسية. تم الإبلاغ عن تحسن DIOSD بتجنب المستحلبات والمواد الخافضة للتوتر السطحي والعطور 1).
Q
هل يجب إيقاف دوبيلوماب؟
A
في معظم الحالات، لا يكون الإيقاف ضروريًا 1). تتحسن جميع حالات DIOSD تقريبًا بالعلاج العيني (قطرات الستيرويد أو مثبطات الكالسينيورين). نظرًا لأن دوبيلوماب فعال جدًا في علاج التهاب الجلد التأتبي والربو، فإن إيقافه قد يؤدي إلى تفاقم الأمراض الجهازية، لذا من الشائع الاستمرار فيه مع العلاج العيني. ومع ذلك، في حالات المضاعفات الندبية الشديدة (التهاب الملتحمة الندبي أو قرحة القرنية) أو المقاومة للعلاج، يناقش الفريق متعدد التخصصات إمكانية الإيقاف.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”آلية DIOSD معقدة، وقد تم اقتراح الفرضيات الخمس التالية 1).
1. اختلال توازن Th1/Th2
Section titled “1. اختلال توازن Th1/Th2”تثبيط IL-4/IL-13 بواسطة دوبيلوماب يثبط استجابة Th2 بينما تصبح السيتوكينات Th1 (IFN-γ) هي السائدة 1). يقلل IFN-γ من كثافة الخلايا الكأسية ويقلل إفراز الميوسين.
2. تكاثر الديموديكس (Demodex)
Section titled “2. تكاثر الديموديكس (Demodex)”قد يؤدي تثبيط IL-4/IL-13 إلى تكاثر الديموديكس وتحفيز التهاب شبيه بالوردية بوساطة IL-17 1).
3. إشارات غير طبيعية بوساطة OX40 ligand
Section titled “3. إشارات غير طبيعية بوساطة OX40 ligand”يُشار إلى احتمال تنشيط إشارات غير طبيعية بوساطة OX40L مما يؤدي إلى حالة شبيهة بالتهاب الملتحمة الربيعي 1).
4. زيادة الحمضات
Section titled “4. زيادة الحمضات”قد يزداد عدد الحمضات في الدم المحيطي أثناء العلاج بدوبيلوماب، وقد يشارك تسلل الحمضات إلى سطح العين في الالتهاب 1).
5. نقص الخلايا الكأسية بسبب تثبيط IL-13 (DAMD)
Section titled “5. نقص الخلايا الكأسية بسبب تثبيط IL-13 (DAMD)”هذه هي الفرضية الأكثر قوة 1). IL-13 هو السيتوكين الأكثر هيمنة على سطح العين، وهو ضروري لتمايز الخلايا الكأسية وإفراز الميوسين 1). يؤدي تثبيط IL-13 بواسطة دوبيلوماب إلى نقص تنسج الخلايا الكأسية، مما يؤدي إلى سلسلة من انخفاض إفراز الميوسين، وعدم استقرار الغشاء الدمعي، والتهاب الغشاء المخاطي 1). تُسمى هذه الحالة DAMD (نقص الميوسين المرتبط بدوبيلوماب) 1).
في خزعة الملتحمة التي أجراها Bakker وآخرون، تم تأكيد انخفاض كبير في الخلايا الكأسية (3.3 خلية/مم مقابل 32.3 خلية/مم في المجموعة الضابطة) وتسلل الحمضات والخلايا التائية لدى مرضى DIOSD 1). هذا يتناقض مع زيادة الخلايا الكأسية (ارتفاع تعبير IL-13) في التهاب الملتحمة التحسسي وAKC، مما يؤكد أن DIOSD هي كيان مرضي مستقل 1).
Q
لماذا يختلف نقص الخلايا الكأسية عن التهاب الملتحمة التحسسي؟
A
في التهاب الملتحمة التحسسي والتهاب القرنية والملتحمة التأتبي (AKC)، يكون تعبير IL-13 مرتفعًا وتكون كثافة الخلايا الكأسية متزايدة وإفراز الميوسين مرتفعًا أيضًا. بينما في DIOSD، يثبط دوبيلوماب IL-13، وبالتالي تنخفض كثافة الخلايا الكأسية 1). تظهر نتائج الخزعة أن كثافة الخلايا الكأسية تنخفض إلى حوالي عُشر المجموعة الضابطة 1). باختصار، كلاهما من أمراض سطح العين الالتهابية، لكن التغيرات في الخلايا الكأسية متعاكسة تمامًا، وآليات المرض مختلفة جوهريًا.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية”تأسيس مفهوم DIOSD/DAMD
Section titled “تأسيس مفهوم DIOSD/DAMD”DIOSD وDAMD هما مفهومان مرضيان جديدان نسبيًا، وقد انتشر الوعي بهما بسرعة بعد تسويق دواء دوبيلوماب 1). تأكيد انخفاض الخلايا الكأسية عبر خزعة الملتحمة دفع فهم هذه الحالة المرضية قدمًا بشكل كبير 1).
تحديد المواد المسببة للحساسية عبر اختبار الرقعة
Section titled “تحديد المواد المسببة للحساسية عبر اختبار الرقعة”يُقترح أن التهاب الجلد التماسي قد يكون عاملًا معدلًا لـ DIOSD. هناك تقارير تفيد بأن تجنب المواد المسببة للحساسية المحددة عبر اختبار الرقعة (المستحلبات، المواد الخافضة للتوتر السطحي، العطور) أدى إلى تحسن DIOSD لدى بعض المرضى 1).
التحديات المستقبلية
Section titled “التحديات المستقبلية”هناك حاجة إلى توضيح الآلية التي تستعيد بها مثبطات الكالسينيورين كثافة الخلايا الكأسية، والتنبؤ بحدوث DIOSD باستخدام المؤشرات الحيوية، وتجميع بيانات النتائج طويلة المدى. كما يُشار إلى أن خلل استقلاب حمض الريتينويك قد يشارك في DIOSD 1)، وقد يتم دراسة دور العلاج بفيتامين أ في المستقبل.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
- Neagu N, Dianzani C, Avallone G, Dell’Aquila C, Morariu SH, Zalaudek I, et al. Dupilumab ocular side effects in patients with atopic dermatitis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(6):820-835. PMID: 35122335.
- Shen E, Xie K, Jwo K, Smith J, Mosaed S. Dupilumab-Induced Follicular Conjunctivitis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1339-1341. PMID: 30335586.