เยื่อบุตาอักเสบจากดูพิลูแมบ (Dupilumab-Induced Conjunctivitis)

Dupilumab (Dupixent®) เป็นแอนติบอดีชนิดโมโนโคลนอลของมนุษย์ที่ยับยั้งหน่วยย่อยอัลฟาของตัวรับ IL-4 (IL-4Rα) และในการรักษาโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้ (AD) อุบัติการณ์ของเยื่อบุตาอักเสบสูงถึง 14–19% พยาธิวิทยาหลักคือ การลดลงของเซลล์กุณโฑที่เยื่อบุตา และการหลั่งเมือกลดลงเนื่องจากการยับยั้ง IL-13 ซึ่งเรียกว่าโรคผิวตาที่เกิดจาก dupilumab (DIOSD) และภาวะขาดเมือกที่เกี่ยวข้องกับ dupilumab (DAMD)¹⁾ ส่วนใหญ่ดีขึ้นด้วยยาหยอดตา fluorometholone หรือยาทาตา tacrolimus และโดยปกติไม่จำเป็นต้องหยุด dupilumab

1. เยื่อบุตาอักเสบจาก dupilumab คืออะไร

Dupilumab (ชื่อการค้า: Dupixent®) เป็นแอนติบอดีชนิดโมโนโคลนอล IgG4 ของมนุษย์ที่จับกับหน่วยย่อยอัลฟาของตัวรับ IL-4 (IL-4Rα) และยับยั้งการส่งสัญญาณของ IL-4 และ IL-13 ได้รับการอนุมัติสำหรับโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้ (AD) โรคหอบหืด และไซนัสอักเสบเรื้อรังที่มีติ่งเนื้อจมูก

ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 อุบัติการณ์ของเยื่อบุตาอักเสบในกลุ่ม dupilumab + สเตียรอยด์ทาเฉพาะที่คือ 14–19% สูงกว่ากลุ่มยาหลอกที่ 8% อย่างมีนัยสำคัญ¹⁾ หลังวางตลาด มีรายงานบางฉบับว่าความถี่ของ DIOSD (โรคผิวตาที่เกิดจาก dupilumab) อาจสูงถึง 50%¹⁾ 80% ของภาวะแทรกซ้อนทางตาเกิดขึ้นภายใน 4 เดือน หลังจากเริ่มการรักษา แต่ก็มีรายงานกรณีที่เกิดช้าหลัง 52 สัปดาห์¹⁾

DIOSD เฉพาะสำหรับการรักษา dupilumab ในโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้ (AD) และไม่มีการรายงานเมื่อใช้สำหรับโรคหอบหืดหรือไซนัสอักเสบ การเลือกนี้บ่งชี้ว่าผิวตาของผู้ป่วย AD อ่อนแออยู่แล้ว¹⁾

Q Dupilumab ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนทางตาในโรคอื่นนอกเหนือจาก AD หรือไม่?

ปัจจุบัน DIOSD ถือว่าเฉพาะสำหรับการรักษา dupilumab ในโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้ (AD)¹⁾ ไม่มีการรายงานความถี่ของเยื่อบุตาอักเสบเพิ่มขึ้นเมื่อใช้สำหรับโรคหอบหืดหรือไซนัสอักเสบเรื้อรังที่มีติ่งเนื้อจมูก ผิวตาของผู้ป่วย AD ซึ่งเสียหายจากการอักเสบจากภูมิแพ้อยู่แล้ว สันนิษฐานว่ามีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงสมดุลไซโตไคน์ที่เกิดจาก dupilumab มากขึ้น

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

Magdalena Z Popiela, Ramez Barbara, Andrew M J Turnbull, Emma Corden, et al. Dupilumab-associated ocular surface disease: presentation, management and long-term sequelae 2021 Jan 28 Eye (Lond). 2021 Dec 28; 35(12):3277-3284 Figure 1. PMCID: PMC8602420. License: CC BY.

A ถึง C: แสดงภาวะเลือดคั่งของเยื่อบุตาส่วนเปลือกตาล่างอย่างชัดเจนและการเปลี่ยนแปลงแบบปุ่มนูน การอักเสบใกล้ขอบเปลือกตา D: หลังการรักษา ภาวะเลือดคั่งและบวมน้ำของเยื่อบุตาลดลง และลักษณะผิวตาดีขึ้น

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

ภาวะเลือดคั่ง คัน ระคายเคือง รู้สึกมีสิ่งแปลกปลอม กลัวแสง น้ำตาไหล ขี้ตา และการมองเห็นลดลง อาการแสบร้อนและความรู้สึก “เหมือนมีทราย” อย่างต่อเนื่องก็เป็นลักษณะเฉพาะเช่นกัน ¹⁾ อาจมีรายงานการเห็นภาพซ้อนแบบตาข้างเดียวเป็นระยะๆ

ในการรักษาด้วย dupilumab เพียงอย่างเดียว อาการจะเริ่มโดยเฉลี่ยประมาณ 2 สัปดาห์ ในกรณีที่ใช้ร่วมกับยาสเตียรอยด์ทาเฉพาะที่ อาการจะเริ่มช้าลงเล็กน้อยประมาณ 4-8 สัปดาห์

อาการแสดงทางคลินิก

DIOSD ดำเนินไปตาม 3 ระยะต่อไปนี้ โดยปกติเป็นทั้งสองข้างแต่ไม่สมมาตร

ระยะ	อาการแสดง
ระยะแรก	ความผิดปกติของต่อมไมโบเมียน เยื่อบุตาอักเสบแบบเลือดคั่ง เยื่อบุตาอักเสบแบบปุ่มนูน กระจกตาอักเสบแบบจุดตื้น
ระยะกลาง	ซิมเบิลฟารอน (เยื่อบุตาติดเปลือกตา) ขนตาร่วง ฟอร์นิกซ์สั้นลง กระจกตาขอบอักเสบ
ระยะลุกลาม	แองคิโลเบิลฟารอน (เปลือกตาติดกัน) ฟอร์นิกซ์หายไป ผิวตากลายเป็นเคราติน

การจำแนก DIOSD 5 ชนิด

ลักษณะทางคลินิกของ DIOSD แบ่งออกเป็น 5 ชนิดดังต่อไปนี้¹⁾

1. เยื่อบุตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับดูพิลูแมบ (DAC): พบบ่อยที่สุด (36-50%) มีทั้งชนิดไม่จำเพาะ, ชนิดปุ่ม, ชนิดฟอลลิเคิล และชนิดกระจกตาและเยื่อบุตาอักเสบ¹⁾ อาจมีก้อนที่ลิมบัส (คล้ายจุดทรานทัส)

2. ความผิดปกติของกระจกตา: แสดงเป็นกระจกตาอักเสบแบบจุดตื้น, การถลอกของกระจกตา หรือแผลที่กระจกตา¹⁾ มักมีระยะเวลาการแตกตัวของฟิล์มน้ำตา (BUT) สั้นลง

3. ภาวะแทรกซ้อนจากพังผืด: มีรายงานเยื่อบุตาอักเสบแบบมีแผลเป็น, หนังตาพลิกออกจากแผลเป็น และการตีบของจุดน้ำตา¹⁾

4. ตาแห้ง: เกิดจากการลดลงของเซลล์กอบเล็ตและความผิดปกติของต่อมน้ำตา¹⁾ ทำให้ฟิล์มน้ำตาไม่เสถียรและการอักเสบของเยื่อเมือก

5. เปลือกตาอักเสบและเยื่อบุตาอักเสบที่เปลือกตา: แสดงอาการบวมของเปลือกตา, แดง และผิวหนังอักเสบรอบเบ้าตา¹⁾ เยื่อบุตาอักเสบที่เปลือกตาแบบมีแผลเป็นเป็นภาวะแทรกซ้อนรุนแรง

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ปัจจัยเสี่ยงอิสระ

ขนาดยาดูพิลูแมบ: ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ขนาดสูง

ความรุนแรงของ AD: อุบัติการณ์สูงขึ้นใน AD ระดับปานกลางถึงรุนแรง

ประวัติเยื่อบุตาอักเสบก่อนการรักษา: โรคผิวตาที่มีอยู่เดิมทำนายการเกิด DIOSD ได้ดี

สาระสำคัญของพยาธิวิทยา

การยับยั้ง IL-13: IL-13 เป็นไซโตไคน์ที่เด่นที่สุดบนผิวตา ซึ่งจำเป็นต่อการแบ่งตัวของเซลล์กอบเล็ตและการหลั่งมิวซิน¹⁾ การยับยั้ง IL-13 โดยดูพิลูแมบทำให้เซลล์กอบเล็ตเจริญน้อยลงและการหลั่งมิวซินลดลง

ความไม่สมดุลของ Th1/Th2: การยับยั้ง IL-4/IL-13 ทำให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่เด่น Th1 (IFN-γ มากเกินไป) ซึ่งลดความหนาแน่นของเซลล์กอบเล็ตลงอีก¹⁾

ผลการตรวจชิ้นเนื้อ: การตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุตาพบว่าความหนาแน่นของเซลล์กอบเล็ตลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ค่ามัธยฐาน 3.3 เซลล์/มม., กลุ่มควบคุม 32.3 เซลล์/มม.) และมีการแทรกซึมของเซลล์ที CD3+/CD4+ และอีโอซิโนฟิลภายในเยื่อบุผิว¹⁾

ก่อนเริ่มใช้ดูพิลูแมบ ควรตรวจตาพื้นฐานเพื่อประเมินโรคผิวตาที่มีอยู่เดิม หลังจากเริ่มการรักษา แนะนำให้ติดตามผลเป็นระยะโดยจักษุแพทย์ เนื่องจาก DIOSD ระยะแรกสามารถกลับคืนได้ การตรวจพบตั้งแต่ระยะแรกและการแทรกแซงทางการรักษาจึงมีความสำคัญ พิจารณาบันทึกความคืบหน้าด้วยภาพจากกล้องส่องหลอดไฟในการตรวจแต่ละครั้ง

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัย

การวินิจฉัย DIOSD คือ การวินิจฉัยทางคลินิกโดยอาศัยประวัติและผลการตรวจทางคลินิก โดยทั่วไปไม่มีการระบุให้ตรวจทางห้องปฏิบัติการหรือตรวจชิ้นเนื้อ

ประวัติที่จำเป็น: กำลังใช้ดูพิลูแมบสำหรับโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้ระดับปานกลางถึงรุนแรง เวลาที่เริ่มมีอาการหลังจากเริ่มใช้ดูพิลูแมบ (โดยปกติ 2–8 สัปดาห์)

การตรวจตา

ประเมินระยะและการพยากรณ์โรคด้วยการตรวจต่อไปนี้

การย้อมกระจกตาและเยื่อบุตา: ใช้ฟลูออเรสซีนและลิสซามีนกรีนเพื่อประเมินความสมบูรณ์ของเยื่อบุตา

การทดสอบ Schirmer: ปริมาณน้ำตาน้อยกว่า 10 มม. บ่งชี้ถึงความผิดปกติของต่อมน้ำตาในกรณีที่ลุกลาม

ระยะเวลาการแตกตัวของฟิล์มน้ำตา (TBUT): การสั้นลงสะท้อนถึงการขาดมิวซิน

การทดสอบความรู้สึกของกระจกตา: ประเมินด้วยสำลีหรือเครื่องวัดความรู้สึกกระจกตา Cochet-Bonnet

การวินิจฉัยแยกโรค

การวินิจฉัยแยกโรคที่สำคัญที่สุดคือโรคเยื่อบุตาอักเสบและกระจกตาอักเสบจากภูมิแพ้ (AKC) ที่มีอยู่ก่อนเริ่มใช้ดูพิลูแมบ ใน AKC ความหนาแน่นของเซลล์กอบเล็ต เพิ่มขึ้น ในขณะที่ DIOSD ลดลง¹⁾ การวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆ ได้แก่ เยื่อบุตาอักเสบจากภูมิแพ้ เยื่อบุตาอักเสบจากไวรัส เพมฟิกอยด์ที่ตา และโรค GVHD ที่ตา

5. การรักษามาตรฐาน

เป้าหมายการรักษา DIOSD คือการควบคุมการอักเสบและฟื้นฟูการทำงานของเซลล์กุณโฑ โดยปกติไม่จำเป็นต้องหยุดดูพิลูแมบ และสามารถใช้ต่อเนื่องควบคู่กับการรักษาทางจักษุวิทยา ¹⁾.

ทางเลือกแรก

ยาหยอดตาสเตียรอยด์ความแรงต่ำ: ด้วยฟลูออโรเมโธโลน 0.1% พบว่า 2 ใน 5 รายหายขาด และ 3 รายดีขึ้นอย่างชัดเจน ¹⁾ ต้องระวังความดันลูกตาสูง

ยาทาตาแทคโครลิมัส: ด้วยยาทาแทคโครลิมัส 0.03% พบว่า 2 ใน 4 รายหายขาด และ 2 รายดีขึ้นอย่างชัดเจน ¹⁾ ยายับยั้งแคลซินิวรินอาจเพิ่มเซลล์กุณโฑและป้องกันการตายของเซลล์เยื่อบุผิว

ยาหยอดตาไซโคลสปอรีน: สารละลายไซโคลสปอรีน 0.05% ใช้เป็นยารักษาต่อเนื่อง มีรายงานว่าควบคุมได้โดยไม่กลับเป็นซ้ำเมื่อใช้ร่วมกับเพรดนิโซโลนอะซิเตต 1%

การรักษาเสริม

น้ำตาเทียม: ใช้เพื่อรักษาความชุ่มชื้นของผิวตา มักไม่เพียงพอเมื่อใช้เพียงอย่างเดียว

การประคบอุ่นและนวดเปลือกตา: มีประสิทธิภาพในกรณีที่มี MGD ร่วมด้วย ¹⁾

ยาหยอดตาแก้แพ้: มีประสิทธิภาพน้อยเมื่อใช้เพียงอย่างเดียว ¹⁾

การทดสอบแพทช์: ทำเมื่อสงสัยว่ามีการแพ้สัมผัส มีรายงานการดีขึ้นของ DIOSD เมื่อหลีกเลี่ยงอิมัลซิไฟเออร์ สารลดแรงตึงผิว และน้ำหอม ¹⁾

ยาหยอดตาสเตียรอยด์มีความเสี่ยงทำให้โรคกระจกตาอักเสบจากเริมแย่ลง เนื่องจากผู้ป่วยโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้มีอัตราการเกิดโรคกระจกตาอักเสบจากเริมสูง หากสงสัยโรคกระจกตาอักเสบจากเริม ให้พิจารณาใช้ยาทาตาแทคโครลิมัสเป็นทางเลือก ¹⁾ การตัดสินใจหยุดดูพิลูแมบทำโดยทีมสหสาขาวิชาชีพซึ่งประกอบด้วยจักษุแพทย์ แพทย์ผิวหนัง และผู้ป่วย

Q ควรหยุดดูพิลูแมบหรือไม่?

ในกรณีส่วนใหญ่ ไม่จำเป็นต้องหยุด ¹⁾ เกือบทุกกรณีของ DIOSD ดีขึ้นด้วยการรักษาทางจักษุวิทยา (ยาหยอดตาสเตียรอยด์หรือยายับยั้งแคลซินิวริน) เนื่องจากดูพิลูแมบมีประสิทธิภาพดีเยี่ยมสำหรับโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้และหอบหืด การหยุดยาอาจทำให้โรคทางระบบแย่ลง ดังนั้นจึงมักใช้ต่อเนื่องควบคู่กับการรักษาทางจักษุวิทยา อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่มีภาวะแทรกซ้อนจากพังผืดรุนแรง (เยื่อบุตาอักเสบเป็นพังผืดหรือแผลที่กระจกตา) หรือดื้อต่อการรักษา ทีมสหสาขาวิชาชีพจะหารือเกี่ยวกับการหยุดยา

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

กลไกของ DIOSD มีความซับซ้อน และได้มีการเสนอสมมติฐาน 5 ข้อดังต่อไปนี้ ¹⁾.

1. ความไม่สมดุลของ Th1/Th2

การยับยั้ง IL-4/IL-13 โดย dupilumab จะกดการตอบสนองของ Th2 ในขณะที่ไซโตไคน์ Th1 (IFN-γ) จะเด่นขึ้น ¹⁾ IFN-γ จะลดความหนาแน่นของเซลล์กอบเล็ตและลดการหลั่งมิวซิน

2. การเพิ่มจำนวนของ Demodex

การยับยั้ง IL-4/IL-13 อาจทำให้ Demodex เพิ่มจำนวนและกระตุ้นการอักเสบคล้ายโรซาเซียที่อาศัย IL-17 ¹⁾

3. สัญญาณผิดปกติผ่าน OX40 ligand

มีการชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ของการกระตุ้นสัญญาณผิดปกติผ่าน OX40L ซึ่งนำไปสู่ภาวะคล้ายเยื่อบุตาอักเสบจากฤดูใบไม้ผลิ ¹⁾

4. ภาวะ eosinophil สูง

จำนวน eosinophil ในเลือดส่วนปลายอาจเพิ่มขึ้นระหว่างการรักษาด้วย dupilumab และการแทรกซึมของ eosinophil สู่ผิวตาอาจเกี่ยวข้องกับการอักเสบ ¹⁾

5. การลดลงของเซลล์กอบเล็ตจากการยับยั้ง IL-13 (DAMD)

นี่คือสมมติฐานที่แข็งแกร่งที่สุด ¹⁾ IL-13 เป็นไซโตไคน์ที่เด่นที่สุดบนผิวตาและจำเป็นต่อการแบ่งตัวของเซลล์กอบเล็ตและการหลั่งมิวซิน ¹⁾ การยับยั้ง IL-13 โดย dupilumab ทำให้เกิดภาวะเซลล์กอบเล็ตเจริญน้อย ส่งผลให้เกิดลูกโซ่ของการลดการหลั่งมิวซิน ความไม่เสถียรของฟิล์มน้ำตา และการอักเสบของเยื่อเมือก ¹⁾ ภาวะนี้เรียกว่า DAMD (การขาดมิวซินที่เกี่ยวข้องกับ dupilumab) ¹⁾

ในการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุตาของ Bakker และคณะ พบว่าผู้ป่วย DIOSD มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของเซลล์กอบเล็ต (3.3 เซลล์/มม. เทียบกับ 32.3 เซลล์/มม. ในกลุ่มควบคุม) และการแทรกซึมของ eosinophil และ T cell ¹⁾ ซึ่งตรงกันข้ามกับการเพิ่มขึ้นของเซลล์กอบเล็ต (การแสดงออกของ IL-13 สูง) ในเยื่อบุตาอักเสบจากภูมิแพ้และ AKC ซึ่งยืนยันว่า DIOSD เป็นโรคที่มีลักษณะเฉพาะของตนเอง ¹⁾

Q ทำไมการลดลงของเซลล์กอบเล็ตจึงแตกต่างจากเยื่อบุตาอักเสบจากภูมิแพ้?

ในเยื่อบุตาอักเสบจากภูมิแพ้และเยื่อบุตาอักเสบจากภูมิแพ้ที่กระจกตา (AKC) การแสดงออกของ IL-13 สูงและความหนาแน่นของเซลล์กอบเล็ต เพิ่มขึ้น และการหลั่งมิวซินก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน ในทางตรงกันข้าม ใน DIOSD dupilumab ยับยั้ง IL-13 ดังนั้นความหนาแน่นของเซลล์กอบเล็ตจึง ลดลง ¹⁾ ผลการตรวจชิ้นเนื้อยังแสดงให้เห็นว่าความหนาแน่นของเซลล์กอบเล็ตลดลงเหลือประมาณหนึ่งในสิบของกลุ่มควบคุม ¹⁾ กล่าวโดยสรุป ทั้งสองเป็นโรคผิวตาอักเสบ แต่การเปลี่ยนแปลงของเซลล์กอบเล็ตตรงกันข้ามกันโดยสิ้นเชิง และกลไกการเกิดโรคแตกต่างกันโดยพื้นฐาน

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

การสร้างแนวคิดของ DIOSD/DAMD

DIOSD และ DAMD เป็นแนวคิดโรคที่ค่อนข้างใหม่ และการรับรู้ได้แพร่กระจายอย่างรวดเร็วหลังจากการวางตลาดของดูพิลูแมบ ¹⁾ การยืนยันการลดลงของเซลล์ก๊อบเล็ตผ่านการตัดชิ้นเนื้อเยื่อบุตาช่วยให้เข้าใจภาวะนี้ได้อย่างมาก ¹⁾

การระบุสารก่อภูมิแพ้ด้วยการทดสอบแผ่นแปะ

ผิวหนังอักเสบจากการสัมผัสถูกเสนอว่าเป็นปัจจัยปรับเปลี่ยนของ DIOSD มีรายงานว่าการหลีกเลี่ยงสารก่อภูมิแพ้ที่ระบุได้จากการทดสอบแผ่นแปะ (อิมัลซิไฟเออร์ สารลดแรงตึงผิว น้ำหอม) ทำให้ DIOSD ดีขึ้นในผู้ป่วยบางราย ¹⁾

ความท้าทายในอนาคต

จำเป็นต้องมีการอธิบายกลไกที่ยับยั้งแคลซินิวรินฟื้นฟูความหนาแน่นของเซลล์ก๊อบเล็ต การทำนายการเกิด DIOSD โดยใช้ไบโอมาร์คเกอร์ และการสะสมข้อมูลผลลัพธ์ระยะยาว ความผิดปกติของการเผาผลาญกรดเรติโนอิกก็ถูกชี้ให้เห็นว่าอาจเกี่ยวข้องกับ DIOSD ¹⁾ และบทบาทของการเสริมวิตามินเออาจได้รับการพิจารณาในอนาคต

8. เอกสารอ้างอิง

Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.

Neagu N, Dianzani C, Avallone G, Dell’Aquila C, Morariu SH, Zalaudek I, et al. Dupilumab ocular side effects in patients with atopic dermatitis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(6):820-835. PMID: 35122335.
Shen E, Xie K, Jwo K, Smith J, Mosaed S. Dupilumab-Induced Follicular Conjunctivitis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1339-1341. PMID: 30335586.