獨立風險因素
杜匹魯單抗誘發性結膜炎
1. 什麼是杜匹魯單抗誘發的結膜炎？
Section titled “1. 什麼是杜匹魯單抗誘發的結膜炎？”杜匹魯單抗（商品名：杜避炎®）是一種人類單株IgG4抗體，與IL-4受體α次單元（IL-4Rα）結合，抑制IL-4和IL-13的信號傳導。它被核准用於異位性皮膚炎（AD）、支氣管氣喘和伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎。
在第三期臨床試驗中，杜匹魯單抗合併外用類固醇組的結膜炎發生率為14-19%，顯著高於安慰劑組的8%1)。上市後報告顯示，DIOSD（杜匹魯單抗誘發眼表疾病）的發生率可能高達50%1)。80%的眼部併發症在治療開始後4個月內出現，但也有52週後遲發的案例1)。
DIOSD是AD患者使用杜匹魯單抗治療所特有的，在氣喘或鼻竇炎的使用中未見報告。這種選擇性顯示AD患者的眼表已經受損1)。
Q
杜匹魯單抗在AD以外的疾病也會引起眼部併發症嗎？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Magdalena Z Popiela, Ramez Barbara, Andrew M J Turnbull, Emma Corden, et al. Dupilumab-associated ocular surface disease: presentation, management and long-term sequelae 2021 Jan 28 Eye (Lond). 2021 Dec 28; 35(12):3277-3284 Figure 1. PMCID: PMC8602420. License: CC BY.
表現為充血、搔癢、刺激感、異物感、畏光、流淚、眼分泌物和視力下降。灼熱感和持續的「砂礫感」也具有特徵性1)。也有報告出現間歇性單眼複視。
使用杜匹魯單抗單藥治療時，平均約2週後發病。合併使用外用類固醇時，發病略有延遲，為4至8週後。
DIOSD進展分為以下三個階段。通常為雙側性但不對稱。
| 階段 | 所見 |
|---|---|
| 早期 | 瞼板腺功能障礙、結膜充血、乳頭狀結膜炎、點狀表層角膜病變 |
| 中期 | 瞼球黏連、睫毛脫落、穹窿部縮短、角膜緣炎 |
| 進展期 | 眼瞼黏連、穹窿部消失、眼表角化 |
DIOSD的五型分類
Section titled “DIOSD的五型分類”DIOSD的臨床表現分為以下五型1)。
1. 杜匹魯單抗相關結膜炎（DAC）：最常見（36–50%），包括非特異性、乳頭性、濾泡性和角結膜炎型1)。有時可出現角膜緣結節（類似Trantas斑）。
2. 角膜病變：表現為點狀表層角膜炎、角膜糜爛或角膜潰瘍1)。常伴有淚膜破裂時間縮短。
3. 纖維化併發症：已有瘢痕性結膜炎、瘢痕性眼瞼外翻和淚點狹窄的報導1)。
4. 乾眼症：由杯細胞減少和淚腺功能障礙引起1)。導致淚膜不穩定和黏膜炎症。
5. 眼瞼炎和眼瞼結膜炎：表現為眼瞼腫脹、發紅和眶周皮炎1)。瘢痕性眼瞼結膜炎是一種嚴重併發症。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”病理本質
IL-13抑制：IL-13是眼表最主要的細胞因子，對杯細胞分化和黏蛋白分泌至關重要1)。杜匹魯單抗抑制IL-13導致杯細胞發育不全和黏蛋白分泌減少。
Th1/Th2失衡：IL-4/IL-13抑制誘導Th1優勢免疫反應（IFN-γ過量），進一步降低杯細胞密度1)。
切片檢查所見：結膜切片顯示杯狀細胞密度顯著降低（中位數3.3個/mm，對照組32.3個/mm），以及CD3+/CD4+ T細胞和嗜酸性白血球的上皮內浸潤1)
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”DIOSD的診斷是基於病史和臨床發現的臨床診斷。通常不需要實驗室檢查或切片。
必要的病史：患者正在使用杜匹魯單抗治療中重度異位性皮膚炎。症狀發生在開始使用杜匹魯單抗後（通常在2至8週內）。
以下檢查用於評估分期和預後。
角結膜染色：使用螢光素和麗絲胺綠評估結膜完整性。
Schirmer試驗：淚液量小於10mm表示晚期病例的淚腺功能障礙。
淚膜破裂時間（TBUT）：縮短反映黏蛋白缺乏。
角膜知覺檢查：使用棉籤或Cochet-Bonnet角膜知覺計評估。
最重要的鑑別是與開始使用杜匹魯單抗前已存在的異位性角結膜炎（AKC）鑑別。在AKC中，杯狀細胞密度增加，而在DIOSD中減少1)。過敏性結膜炎、病毒性結膜炎、眼類天皰瘡和眼部移植物抗宿主病也需鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”DIOSD的治療目標是控制發炎和恢復杯狀細胞功能。通常無需停用杜匹魯單抗，可在進行眼科治療的同時繼續使用1)。
第一線治療
輔助治療
Q
應該停用杜匹魯單抗嗎？
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”DIOSD的機轉複雜，目前提出以下五種假說1)。
1. Th1/Th2平衡偏移
Section titled “1. Th1/Th2平衡偏移”杜匹魯單抗抑制IL-4/IL-13，抑制Th2反應，同時Th1細胞激素（IFN-γ）佔優勢1)。IFN-γ降低杯狀細胞密度，減少黏蛋白分泌。
2. 蠕形蟎（Demodex）增生
Section titled “2. 蠕形蟎（Demodex）增生”抑制IL-4/IL-13可能導致蠕形蟎增生，誘導IL-17介導的酒糟樣發炎1)。
3. OX40配體介導的異常訊號
Section titled “3. OX40配體介導的異常訊號”異常的OX40L介導訊號可能被活化，導致春季角結膜炎樣病變1)。
4. 嗜酸性白血球增多
Section titled “4. 嗜酸性白血球增多”杜匹魯單抗治療期間周邊血嗜酸性白血球計數可能增加，嗜酸性白血球浸潤眼表可能參與發炎1)。
5. IL-13抑制導致杯狀細胞減少（DAMD）
Section titled “5. IL-13抑制導致杯狀細胞減少（DAMD）”這是最有力的假說1)。IL-13是眼表最主要的細胞激素，對杯狀細胞分化和黏蛋白分泌至關重要1)。杜匹魯單抗抑制IL-13導致杯狀細胞發育不全，引發黏蛋白分泌減少、淚膜不穩定和黏膜發炎的連鎖反應1)。這種病變稱為DAMD（杜匹魯單抗相關黏蛋白缺乏）1)。
Bakker等人的結膜活檢顯示，DIOSD患者杯狀細胞顯著減少（3.3個/mm vs 對照32.3個/mm），並有嗜酸性白血球和T細胞浸潤1)。這與過敏性結膜炎和AKC中杯狀細胞增加（高IL-13表現）形成對比，支持DIOSD為獨立的疾病實體1)。
Q
為什麼杯狀細胞減少與過敏性結膜炎不同？
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”DIOSD/DAMD概念的建立
Section titled “DIOSD/DAMD概念的建立”DIOSD和DAMD是相對較新的疾病概念，在杜匹魯單抗上市後，對其認識迅速擴大1)。透過結膜活檢確認杯狀細胞減少極大地推進了對該病理狀態的理解1)。
透過貼膚試驗識別過敏原
Section titled “透過貼膚試驗識別過敏原”接觸性皮膚炎被認為是DIOSD的可能修飾因素。有報告稱，避免貼膚試驗識別的過敏原（乳化劑、界面活性劑、香料）可改善部分患者的DIOSD1)。
需要闡明鈣調神經磷酸酶抑制劑恢復杯狀細胞密度的機制、透過生物標記預測DIOSD的發生、以及累積長期預後數據。也有指出視黃酸代謝異常可能與DIOSD有關1)，未來可能會探討維生素A補充治療的作用。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
- Neagu N, Dianzani C, Avallone G, Dell’Aquila C, Morariu SH, Zalaudek I, et al. Dupilumab ocular side effects in patients with atopic dermatitis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(6):820-835. PMID: 35122335.
- Shen E, Xie K, Jwo K, Smith J, Mosaed S. Dupilumab-Induced Follicular Conjunctivitis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1339-1341. PMID: 30335586.