Viêm kết mạc do Dupilumab (Dupilumab-Induced Conjunctivitis)

1. Viêm kết mạc do dupilumab là gì

Dupilumab (tên thương mại: Dupixent®) là kháng thể đơn dòng IgG4 người gắn kết với tiểu đơn vị alpha của thụ thể IL-4 (IL-4Rα) và ức chế tín hiệu của IL-4 và IL-13. Thuốc được phê duyệt cho viêm da cơ địa (AD), hen phế quản và viêm xoang mạn tính có polyp mũi.

Trong các thử nghiệm lâm sàng pha 3, tỷ lệ viêm kết mạc ở nhóm dupilumab + corticosteroid tại chỗ là 14–19%, cao hơn đáng kể so với 8% ở nhóm giả dược¹⁾. Sau khi lưu hành, một số báo cáo cho thấy tần suất DIOSD (bệnh bề mặt nhãn cầu do dupilumab) có thể lên tới 50%¹⁾. 80% biến chứng mắt xảy ra trong 4 tháng đầu điều trị, nhưng cũng có báo cáo trường hợp muộn sau 52 tuần¹⁾.

DIOSD đặc hiệu cho điều trị dupilumab ở viêm da cơ địa (AD) và chưa được báo cáo khi sử dụng cho hen hoặc viêm xoang. Tính chọn lọc này cho thấy bề mặt nhãn cầu của bệnh nhân AD vốn đã yếu¹⁾.

Q Dupilumab có gây biến chứng mắt ở các bệnh khác ngoài AD không?

Hiện tại, DIOSD được cho là đặc hiệu cho điều trị dupilumab ở viêm da cơ địa (AD)¹⁾. Chưa có báo cáo về tăng tần suất viêm kết mạc khi sử dụng cho hen hoặc viêm xoang mạn tính có polyp mũi. Bề mặt nhãn cầu của bệnh nhân AD, vốn đã bị tổn thương do viêm dị ứng, được cho là dễ bị tổn thương hơn trước sự thay đổi cân bằng cytokine do dupilumab gây ra.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Magdalena Z Popiela, Ramez Barbara, Andrew M J Turnbull, Emma Corden, et al. Dupilumab-associated ocular surface disease: presentation, management and long-term sequelae 2021 Jan 28 Eye (Lond). 2021 Dec 28; 35(12):3277-3284 Figure 1. PMCID: PMC8602420. License: CC BY.

Từ A đến C: xung huyết rõ rệt của kết mạc mi dưới và các thay đổi dạng nhú, viêm gần bờ mi. Ở D: sau điều trị, xung huyết và phù kết mạc giảm, cải thiện các dấu hiệu bề mặt nhãn cầu.

Triệu chứng chủ quan

Xung huyết, ngứa, kích thích, cảm giác dị vật, sợ ánh sáng, chảy nước mắt, ghèn mắt và giảm thị lực. Cảm giác nóng rát và cảm giác “cát” dai dẳng cũng là đặc trưng ¹⁾. Đôi khi có báo cáo về song thị một mắt từng cơn.

Với liệu pháp đơn trị dupilumab, khởi phát trung bình khoảng 2 tuần. Khi dùng kèm corticosteroid tại chỗ, khởi phát chậm hơn một chút, khoảng 4-8 tuần.

Dấu hiệu lâm sàng

DIOSD tiến triển qua ba giai đoạn sau. Thường hai bên nhưng không đối xứng.

Giai đoạn	Dấu hiệu
Sớm	Rối loạn chức năng tuyến Meibomius, xung huyết kết mạc, viêm kết mạc dạng nhú, bệnh lý giác mạc chấm nông
Trung gian	Dính mi cầu, rụng lông mi, ngắn cùng đồ, viêm rìa giác mạc
Tiến triển	Dính mi mắt, xóa cùng đồ, sừng hóa bề mặt nhãn cầu

Phân loại 5 thể DIOSD

Hình ảnh lâm sàng của DIOSD được phân loại thành 5 thể sau¹⁾.

1. Viêm kết mạc liên quan dupilumab (DAC): Thường gặp nhất (36-50%), bao gồm các thể không đặc hiệu, thể nhú, thể nang và viêm giác mạc kết mạc¹⁾. Đôi khi có nốt ở vùng rìa (giống vệt Trantas).

2. Rối loạn giác mạc: Biểu hiện dưới dạng bệnh lý biểu mô giác mạc chấm nông, trợt giác mạc hoặc loét giác mạc¹⁾. Thường kèm theo rút ngắn thời gian vỡ phim nước mắt (BUT).

3. Biến chứng xơ hóa: Đã có báo cáo về viêm kết mạc sẹo, lật mi do sẹo và hẹp lỗ lệ¹⁾.

4. Khô mắt: Do giảm tế bào đài và rối loạn chức năng tuyến lệ¹⁾. Gây mất ổn định màng phim nước mắt và viêm niêm mạc.

5. Viêm bờ mi và viêm kết mạc mi: Biểu hiện sưng mi, đỏ và viêm da quanh ổ mắt¹⁾. Viêm kết mạc mi sẹo là biến chứng nặng.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

Yếu tố nguy cơ độc lập

Liều dupilumab: Nguy cơ tăng khi dùng liều cao

Mức độ nặng của AD: Tỷ lệ mắc cao hơn ở AD trung bình đến nặng

Tiền sử viêm kết mạc trước điều trị: Bệnh bề mặt nhãn cầu từ trước dự báo mạnh mẽ sự phát triển DIOSD

Bản chất bệnh lý

Ức chế IL-13: IL-13 là cytokine chiếm ưu thế nhất trên bề mặt nhãn cầu, cần thiết cho sự biệt hóa tế bào đài và bài tiết mucin¹⁾. Ức chế IL-13 bởi dupilumab gây giảm sản tế bào đài và giảm bài tiết mucin

Mất cân bằng Th1/Th2: Ức chế IL-4/IL-13 gây ra đáp ứng miễn dịch ưu thế Th1 (dư thừa IFN-γ), làm giảm thêm mật độ tế bào đài¹⁾

Kết quả sinh thiết: Sinh thiết kết mạc cho thấy mật độ tế bào đài giảm đáng kể (trung vị 3,3 tế bào/mm, đối chứng 32,3 tế bào/mm) và thâm nhiễm trong biểu mô của tế bào T CD3+/CD4+ và bạch cầu ái toan¹⁾

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán

Chẩn đoán DIOSD là chẩn đoán lâm sàng dựa trên bệnh sử và kết quả lâm sàng. Xét nghiệm phòng thí nghiệm hoặc sinh thiết thường không được chỉ định.

Bệnh sử cần thiết: Đang sử dụng dupilumab cho AD mức độ trung bình đến nặng. Thời điểm khởi phát sau khi bắt đầu dùng dupilumab (thường 2–8 tuần).

Khám Mắt

Đánh giá giai đoạn và tiên lượng bằng các xét nghiệm sau.

Nhuộm giác mạc và kết mạc: Sử dụng fluorescein và lissamine green để đánh giá tính toàn vẹn của kết mạc.

Xét nghiệm Schirmer: Thể tích nước mắt <10 mm gợi ý rối loạn tuyến lệ trong các trường hợp tiến triển.

Thời gian vỡ màng phim nước mắt (TBUT): Rút ngắn phản ánh thiếu hụt mucin.

Xét nghiệm cảm giác giác mạc: Đánh giá bằng tăm bông hoặc máy đo cảm giác giác mạc Cochet-Bonnet.

Chẩn đoán Phân biệt

Chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất là viêm kết mạc - giác mạc dị ứng (AKC) có từ trước khi bắt đầu dùng dupilumab. Trong AKC, mật độ tế bào đài tăng, trong khi ở DIOSD giảm¹⁾. Các chẩn đoán phân biệt khác bao gồm viêm kết mạc dị ứng, viêm kết mạc do virus, pemphigoid mắt, và GVHD mắt.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Mục tiêu điều trị DIOSD là kiểm soát viêm và phục hồi chức năng tế bào đài. Thường không cần ngừng dupilumab và có thể tiếp tục dùng cùng với điều trị nhãn khoa ¹⁾.

Lựa chọn đầu tay

Thuốc nhỏ mắt steroid cường độ thấp: Với fluorometholone 0,1%, 2/5 ca khỏi hoàn toàn và 3 ca cải thiện rõ rệt ¹⁾. Cần theo dõi tăng nhãn áp.

Thuốc mỡ tra mắt tacrolimus: Với thuốc mỡ tacrolimus 0,03%, 2/4 ca khỏi hoàn toàn và 2 ca cải thiện rõ rệt ¹⁾. Thuốc ức chế calcineurin có thể làm tăng tế bào đài và ngăn chết tế bào biểu mô.

Thuốc nhỏ mắt cyclosporine: Dung dịch cyclosporine 0,05% được dùng làm liệu pháp duy trì. Đã có báo cáo kiểm soát được mà không tái phát khi kết hợp với prednisolone acetate 1%.

Liệu pháp bổ trợ

Nước mắt nhân tạo: Dùng để duy trì độ ẩm bề mặt nhãn cầu. Thường không đủ nếu dùng đơn độc.

Chườm ấm và massage mi mắt: Hiệu quả trong các trường hợp có MGD ¹⁾.

Thuốc nhỏ mắt kháng histamine: Ít hiệu quả khi dùng đơn độc ¹⁾.

Test áp da: Thực hiện khi nghi ngờ có dị ứng tiếp xúc. Đã có báo cáo cải thiện DIOSD khi tránh các chất nhũ hóa, chất hoạt động bề mặt và hương liệu ¹⁾.

Q Có nên ngừng dupilumab không?

Trong hầu hết các trường hợp, không cần ngừng ¹⁾. Hầu như tất cả các trường hợp DIOSD đều cải thiện với điều trị nhãn khoa (thuốc nhỏ mắt steroid hoặc thuốc ức chế calcineurin). Do hiệu quả tuyệt vời của dupilumab đối với viêm da cơ địa và hen suyễn, việc ngừng thuốc có thể làm nặng thêm bệnh toàn thân, vì vậy thường tiếp tục dùng cùng với điều trị nhãn khoa. Tuy nhiên, trong trường hợp biến chứng sẹo nặng (viêm kết mạc sẹo hoặc loét giác mạc) hoặc kháng trị, nhóm đa chuyên khoa sẽ thảo luận về việc ngừng thuốc.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Cơ chế của DIOSD rất phức tạp, và năm giả thuyết sau đã được đề xuất ¹⁾.

1. Mất cân bằng Th1/Th2

Ức chế IL-4/IL-13 bởi dupilumab làm giảm đáp ứng Th2 trong khi các cytokine Th1 (IFN-γ) trở nên chiếm ưu thế ¹⁾. IFN-γ làm giảm mật độ tế bào đài và giảm tiết mucin.

2. Tăng sinh Demodex

Ức chế IL-4/IL-13 có thể dẫn đến tăng sinh Demodex và gây viêm dạng rosacea qua trung gian IL-17 ¹⁾.

3. Tín hiệu bất thường qua trung gian OX40 ligand

Khả năng kích hoạt tín hiệu bất thường qua trung gian OX40L, dẫn đến tình trạng giống viêm kết mạc mùa xuân đã được chỉ ra ¹⁾.

4. Tăng bạch cầu ái toan

Số lượng bạch cầu ái toan ngoại vi có thể tăng trong quá trình điều trị bằng dupilumab, và sự xâm nhập của bạch cầu ái toan vào bề mặt mắt có thể tham gia vào quá trình viêm ¹⁾.

5. Giảm tế bào đài do ức chế IL-13 (DAMD)

Đây là giả thuyết mạnh nhất ¹⁾. IL-13 là cytokine chiếm ưu thế nhất trên bề mặt mắt và cần thiết cho sự biệt hóa tế bào đài và tiết mucin ¹⁾. Ức chế IL-13 bởi dupilumab gây giảm sản tế bào đài, dẫn đến chuỗi giảm tiết mucin, mất ổn định màng phim nước mắt và viêm niêm mạc ¹⁾. Tình trạng này được gọi là DAMD (thiếu hụt mucin liên quan đến dupilumab) ¹⁾.

Trong sinh thiết kết mạc của Bakker và cộng sự, đã xác nhận sự giảm đáng kể tế bào đài (3,3 tế bào/mm so với 32,3 tế bào/mm ở nhóm chứng) và sự xâm nhập của bạch cầu ái toan và tế bào T ở bệnh nhân DIOSD ¹⁾. Điều này trái ngược với sự gia tăng tế bào đài (biểu hiện IL-13 cao) trong viêm kết mạc dị ứng và AKC, khẳng định DIOSD là một thực thể bệnh độc lập ¹⁾.

Q Tại sao giảm tế bào đài lại khác với viêm kết mạc dị ứng?

Trong viêm kết mạc dị ứng và viêm giác mạc kết mạc dị ứng (AKC), biểu hiện IL-13 cao và mật độ tế bào đài tăng cũng như tiết mucin tăng. Ngược lại, trong DIOSD, dupilumab ức chế IL-13 nên mật độ tế bào đài giảm ¹⁾. Kết quả sinh thiết cũng cho thấy mật độ tế bào đài giảm xuống còn khoảng một phần mười so với nhóm chứng ¹⁾. Tóm lại, cả hai đều là bệnh viêm bề mặt mắt, nhưng sự thay đổi tế bào đài hoàn toàn trái ngược và cơ chế bệnh lý khác nhau cơ bản.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Thiết lập khái niệm DIOSD/DAMD

DIOSD và DAMD là những khái niệm bệnh tương đối mới, và nhận thức về chúng đã lan rộng nhanh chóng sau khi dupilumab được đưa ra thị trường ¹⁾. Việc xác nhận sự giảm tế bào đài qua sinh thiết kết mạc đã thúc đẩy đáng kể sự hiểu biết về tình trạng này ¹⁾.

Xác định chất gây dị ứng bằng test áp

Viêm da tiếp xúc được cho là một yếu tố điều chỉnh DIOSD. Có báo cáo rằng việc tránh các chất gây dị ứng được xác định qua test áp (chất nhũ hóa, chất hoạt động bề mặt, hương liệu) đã cải thiện DIOSD ở một số bệnh nhân ¹⁾.

Thách thức trong tương lai

Cần làm sáng tỏ cơ chế mà các thuốc ức chế calcineurin phục hồi mật độ tế bào đài, dự đoán sự phát triển DIOSD bằng dấu ấn sinh học, và tích lũy dữ liệu tiên lượng dài hạn. Bất thường chuyển hóa acid retinoic cũng được cho là có liên quan đến DIOSD ¹⁾, và vai trò của liệu pháp bổ sung vitamin A có thể được xem xét trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.

Neagu N, Dianzani C, Avallone G, Dell’Aquila C, Morariu SH, Zalaudek I, et al. Dupilumab ocular side effects in patients with atopic dermatitis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(6):820-835. PMID: 35122335.
Shen E, Xie K, Jwo K, Smith J, Mosaed S. Dupilumab-Induced Follicular Conjunctivitis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1339-1341. PMID: 30335586.