Дупилумаб (торговое название: Дупиксент®) — это человеческое моноклональное антитело IgG4, которое связывается с альфа-субъединицей рецептора IL-4 (IL-4Rα) и ингибирует передачу сигналов IL-4 и IL-13. Он одобрен для лечения атопического дерматита (АД), бронхиальной астмы и хронического риносинусита с полипами носа.
В клинических исследованиях III фазы частота конъюнктивита в группе дупилумаба + топические стероиды составила 14–19%, что значительно выше, чем в группе плацебо (8%)1). После выхода на рынок сообщается, что частота DIOSD (дупилумаб-индуцированного заболевания глазной поверхности) может достигать 50%1). 80% глазных осложнений возникают в течение 4 месяцев после начала лечения, но также сообщалось о поздних случаях через 52 недели1).
DIOSD специфичен для лечения дупилумабом при АД и не был зарегистрирован при его применении при астме или синусите. Эта избирательность предполагает, что глазная поверхность пациентов с АД уже ослаблена1).
В настоящее время DIOSD считается специфичным для лечения дупилумабом атопического дерматита (АД)1). При астме или хроническом риносинусите с полипами носа повышения частоты конъюнктивита не сообщалось. Предполагается, что глазная поверхность пациентов с АД, уже поврежденная аллергическим воспалением, более уязвима к изменениям цитокинового баланса, вызванным дупилумабом.
Покраснение, зуд, чувство раздражения, ощущение инородного тела, светобоязнь, слезотечение, выделения из глаз, снижение остроты зрения. Также характерны жжение и постоянное ощущение «песка»1). Иногда сообщается о перемежающейся монокулярной диплопии.
При монотерапии дупилумабом симптомы появляются в среднем через 2 недели. При одновременном применении местных стероидов начало несколько задерживается, до 4–8 недель.
DIOSD прогрессирует в три стадии. Обычно он двусторонний, но асимметричный.
| Стадия | Признаки |
|---|---|
| Ранняя | MGD, покраснение конъюнктивы, папиллярный конъюнктивит, поверхностная точечная кератопатия |
| Промежуточная | Симблефарон, мадароз, укорочение свода, лимбальный кератит |
| Поздняя | Анкилоблефарон, исчезновение свода, кератинизация поверхности глаза |
Клинические проявления DIOSD классифицируются на следующие 5 типов1).
1. Конъюнктивит, ассоциированный с дупилумабом (DAC) : наиболее частый (36-50%), включает неспецифический, папиллярный, фолликулярный и кератоконъюнктивитный типы1). Может также проявляться лимбальными узелками (напоминающими пятна Трантаса).
2. Поражение роговицы : проявляется как поверхностный точечный кератит, эрозия роговицы или язва роговицы1). Часто сопровождается укорочением времени разрыва слезной пленки (BUT).
3. Фиброзные осложнения : рубцовый конъюнктивит, рубцовый эктропион и стеноз слезных точек были зарегистрированы1).
4. Синдром сухого глаза : обусловлен уменьшением количества бокаловидных клеток и дисфункцией слезной железы1). Вызывает нестабильность слезной пленки и воспаление слизистой оболочки.
5. Блефарит и блефароконъюнктивит : проявляются отеком век, покраснением и периорбитальным дерматитом1). Рубцовый блефароконъюнктивит является тяжелым осложнением.
Независимые факторы риска
Доза дупилумаба : риск повышается при высоких дозах
Тяжесть АД : более высокая частота при среднетяжелой и тяжелой АД
Наличие конъюнктивита до лечения : предшествующие заболевания глазной поверхности сильно предсказывают развитие DIOSD
Суть патогенеза
Ингибирование IL-13 : IL-13 является доминирующим цитокином на глазной поверхности, необходимым для дифференцировки бокаловидных клеток и секреции муцина1). Ингибирование IL-13 дупилумабом приводит к гипоплазии бокаловидных клеток и снижению секреции муцина.
Дисбаланс Th1/Th2 : ингибирование IL-4/IL-13 индуцирует иммунный ответ с преобладанием Th1 (избыток IFN-γ), что дополнительно снижает плотность бокаловидных клеток1).
Результаты биопсии: Биопсия конъюнктивы показывает значительное снижение плотности бокаловидных клеток (медиана 3,3 клеток/мм, контроль 32,3 клеток/мм) и интраэпителиальную инфильтрацию CD3+/CD4+ T-клетками и эозинофилами1)
Диагноз DIOSD является клиническим диагнозом, основанным на анамнезе и клинических данных. Лабораторные исследования и биопсия обычно не показаны.
Необходимый анамнез: Текущее применение дупилумаба по поводу среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита. Начало симптомов после начала приема дупилумаба (обычно 2–8 недель).
Следующие тесты оценивают стадию и прогноз.
Окрашивание роговицы и конъюнктивы: Оценка целостности конъюнктивы с помощью флуоресцеина и лиссаминового зеленого.
Тест Ширмера: Объем слезы менее 10 мм указывает на поражение слезной железы в запущенных случаях.
Время разрыва слезной пленки (TBUT): Укорочение отражает дефицит муцина.
Тест чувствительности роговицы: Оценка с помощью ватного тампона или роговичного эстезиометра Кошэ-Бонне.
Наиболее важным дифференциальным диагнозом является атопический кератоконъюнктивит (АКК), существовавший до начала приема дупилумаба. При АКК плотность бокаловидных клеток увеличена, тогда как при DIOSD снижена1). Аллергический конъюнктивит, вирусный конъюнктивит, глазной пемфигоид и глазная РТПХ также входят в дифференциальный диагноз.
Цель лечения DIOSD — контроль воспаления и восстановление функции бокаловидных клеток. Отмена дупилумаба обычно не требуется, его можно продолжать на фоне офтальмологического лечения 1).
Первая линия
Глазные капли с низкопотенциальными стероидами: Фторометолон 0,1% привел к полному исчезновению в 2 из 5 случаев и значительному улучшению в 3 1). Следите за повышением внутриглазного давления.
Глазная мазь такролимус: Глазная мазь такролимус 0,03% привела к полному исчезновению в 2 из 4 случаев и значительному улучшению в 2 1). Ингибиторы кальциневрина могут увеличивать количество бокаловидных клеток и предотвращать гибель эпителиальных клеток.
Глазные капли циклоспорин: Используйте глазные капли CsA 0,05% в качестве поддерживающей терапии. Сообщается о ведении без рецидивов в комбинации с преднизолона ацетатом 1%.
Вспомогательная терапия
Искусственные слезы: Используются для поддержания влажности поверхности глаза. Часто недостаточны в качестве монотерапии.
Теплые компрессы и массаж век: Эффективны при сопутствующей MGD 1).
Глазные капли с антигистаминными: Малоэффективны в качестве монотерапии 1).
Патч-тесты: Проводятся при подозрении на контактную аллергию. Сообщается об улучшении DIOSD при избегании эмульгаторов, поверхностно-активных веществ и ароматизаторов 1).
В большинстве случаев отмена не требуется 1). Почти все случаи DIOSD улучшаются на фоне офтальмологического лечения (стероидные капли или ингибиторы кальциневрина). Учитывая эффективность дупилумаба при АД и астме, его обычно продолжают на фоне офтальмологического лечения, чтобы избежать обострения системных заболеваний. Однако при тяжелых рубцовых осложнениях (рубцовый конъюнктивит век, язва роговицы) или резистентности к лечению отмена обсуждается мультидисциплинарной командой.
Механизм DIOSD сложен; было предложено пять гипотез 1).
Ингибирование IL-4/IL-13 дупилумабом подавляет Th2-ответ, в то время как Th1-цитокины (IFN-γ) становятся доминирующими 1). IFN-γ снижает плотность бокаловидных клеток и уменьшает секрецию муцина.
Подавление IL-4/IL-13 может привести к размножению демодекса и индуцировать IL-17-опосредованное розацеаподобное воспаление 1).
Было высказано предположение, что аномальная передача сигналов, опосредованная OX40L, может активироваться, вызывая патологию, подобную весеннему катару 1).
Во время лечения дупилумабом может увеличиваться количество периферических эозинофилов, и инфильтрация эозинофилов в поверхность глаза может способствовать воспалению 1).
Это наиболее обоснованная гипотеза 1). IL-13 является доминирующим цитокином на поверхности глаза и необходим для дифференцировки бокаловидных клеток и секреции муцина 1). Ингибирование IL-13 дупилумабом вызывает гипоплазию бокаловидных клеток, что приводит к каскаду снижения секреции муцина, нестабильности слезной пленки и воспалению слизистой оболочки 1). Эта патология называется DAMD (дефицит муцина, ассоциированный с дупилумабом) 1).
В биопсиях конъюнктивы, проведенных Bakker и соавт., у пациентов с DIOSD было подтверждено значительное снижение количества бокаловидных клеток (3,3 клетки/мм против 32,3 клеток/мм в контроле) и инфильтрация эозинофилов и Т-клеток 1). Это контрастирует с увеличением количества бокаловидных клеток (высокая экспрессия IL-13) при аллергическом конъюнктивите и AKC, что подтверждает, что DIOSD является самостоятельной нозологической единицей 1).
При аллергическом конъюнктивите и атопическом кератоконъюнктивите (AKC) IL-13 экспрессируется в высоких количествах, и плотность бокаловидных клеток увеличена, а секреция муцина повышена. При DIOSD, напротив, дупилумаб ингибирует IL-13, что приводит к снижению плотности бокаловидных клеток 1). Биопсии показывают, что плотность бокаловидных клеток снижена примерно до одной десятой от контроля 1). Таким образом, хотя оба заболевания являются воспалительными заболеваниями поверхности глаза, изменения бокаловидных клеток противоположны, а патогенетические механизмы принципиально различны.
DIOSD и DAMD являются относительно новыми концепциями заболеваний, признание которых быстро распространилось после выхода на рынок дупилумаба 1). Подтверждение снижения количества бокаловидных клеток с помощью биопсии конъюнктивы значительно продвинуло понимание этого патологического состояния 1).
Было высказано предположение, что контактный дерматит может быть модифицирующим фактором DIOSD. Имеются сообщения, что избегание аллергенов, выявленных с помощью патч-тестов (эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, ароматизаторы), привело к улучшению DIOSD у некоторых пациентов 1).
Необходимо выяснить механизм, с помощью которого ингибиторы кальциневрина восстанавливают плотность бокаловидных клеток, прогнозировать развитие DIOSD с помощью биомаркеров и накапливать данные о долгосрочном прогнозе. Также указывается на возможную роль аномалий метаболизма ретиноевой кислоты в DIOSD 1), и в будущем может быть рассмотрена роль терапии витамином А.
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
