Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) — ретиноид (производное витамина A), используемый для лечения узловато-кистозных угрей. Он действует путем уменьшения размера сальных желез и подавления выработки кожного сала. Обычная доза составляет 0,5–1 мг/кг в день до достижения кумулятивной дозы 120–140 мг/кг. 60–95% узловато-кистозных поражений исчезают, достигается длительная ремиссия.
Однако изотретиноин имеет множество побочных эффектов. 98% пациентов сообщают о каком-либо побочном эффекте, из которых до 8,96% связаны с глазами. Помимо угрей, его иногда используют для лечения розацеа, ихтиоза, красного волосяного лишая и плоскоклеточного рака.
Наиболее частыми глазными побочными эффектами являются сухость глаз, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез и конъюнктивит, но также сообщалось о различных осложнениях, таких как аномалии роговицы, изменения зрения, нарушения сетчатки и помутнение хрусталика. Было показано, что метаболит изотретиноина, 13-цис-ретиноевая кислота, вреден для здоровья мейбомиевых желез1)2)3).
QВсегда ли при приеме изотретиноина возникают побочные эффекты со стороны глаз?
A
Частота офтальмологических побочных эффектов изотретиноина составляет около 9%, и они возникают не у всех пациентов. Кроме того, наблюдается дозозависимая тенденция: при низких дозах менее 0,25 мг/кг в сутки частота и тяжесть побочных эффектов значительно снижаются. Наиболее частыми симптомами являются сухость и дискомфорт в глазах, но в большинстве случаев они проходят после окончания лечения. При появлении беспокоящих симптомов следует как можно раньше обратиться к офтальмологу.
Дисфункция мейбомиевых желез: уменьшение размера и снижение функции мейбомиевых желез. Приводит к повышению осмолярности слезы и усилению испарения.
Блефарит : хроническое воспаление края века. Возникает у 34,5–40% пациентов. Обычно исчезает через 1 месяц после отмены препарата.
Сухой кератоконъюнктивит : характеризуется укорочением времени разрыва слезной пленки (TBUT). Проба Ширмера часто в норме.
Блефароконъюнктивит : дозозависимый. Характеризуется воспалением и корками на краю века, а также папиллярным конъюнктивитом.
Аномалии роговицы, сетчатки и хрусталика
Кератит и помутнение роговицы : утолщение эпителия роговицы и истончение стромы, которые возвращаются к исходному уровню через 3 месяца после отмены препарата.
Аномалии сетчатки : пигментные аномалии, премакулярное кровоизлияние, истончение слоя нервных волокон сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки и др. редко сообщается.
В проспективном исследовании Egger и соавт. у 34,5% из 55 пациентов, принимавших изотретиноин, развился сухой конъюнктивит, а у 40% — блефарит. Также было показано, что может изменяться бактериальная флора конъюнктивы.
Сообщалось об изменениях рефракции, включая обратимую миопию до 4 диоптрий. Снижение цветового зрения также связывают с изотретиноином, но в большинстве случаев оно восстанавливается после отмены препарата.
QПроходят ли глазные побочные эффекты изотретиноина после прекращения лечения?
A
Многие офтальмологические побочные эффекты обратимы и улучшаются в течение 1–3 месяцев после отмены. Однако изменения, вызванные апоптозом (гибелью клеток) эпителиальных клеток мейбомиевых желез, могут быть необратимыми, что приводит к хронической сухости глаз. Хотя это редко, сообщалось также о стойких случаях куриной слепоты. При появлении глазных симптомов во время лечения следует как можно скорее обратиться к офтальмологу и при необходимости рассмотреть вопрос о коррекции дозы или отмене препарата.
Центральным механизмом глазных осложнений изотретиноина является прямая токсичность для эпителиальных клеток мейбомиевых желез. 13-цис-ретиноевая кислота обладает следующими эффектами 1)3).
Подавляет пролиферацию эпителиальных клеток мейбомиевых желез
Способствует гибели клеток (апоптозу)
Изменение экспрессии генов
Изменение сигнальных путей
Стимуляция экспрессии медиаторов воспаления и протеаз
Эти эффекты вызывают атрофию и кератинизацию мейбомиевых желез, нарушая секрецию липидов. Уменьшение липидного слоя слезной пленки приводит к усилению испарения слезы, что вызывает испарительный тип сухого глаза1)2).
Изотретиноин также указан как фактор риска заболеваний глазной поверхности в международной классификации TFOS (Tear Film & Ocular Surface Society) 4). Препараты для лечения акне и розацеа могут вызывать сухость глаз, дисфункцию мейбомиевых желез, конъюнктивит и невропатию роговицы 4).
Совместное применение с тетрациклиновыми препаратами повышает риск идиопатической внутричерепной гипертензии. Кроме того, у пациентов с тромботической предрасположенностью необходимо обратить внимание на повышенный риск окклюзии центральной вены сетчатки.
Офтальмологические эффекты изотретиноина часто впервые выявляются во время плановых визитов к дерматологу. При следующих симптомах следует направить пациента к офтальмологу:
Новая боль в глазу или стойкое ощущение инородного тела
Проверка остроты зрения : острота зрения по Снеллену для обоих глаз, при необходимости тест на цветоощущение Исихары
Биомикроскопия с щелевой лампой : оценка конъюнктивита век, дисфункции мейбомиевых желез, помутнения роговицы и кератита
Тесты слезной функции : тест Ширмера (базальная секреция), TBUT (стабильность слезной пленки)
Исследование глазного дна : выявление отека диска зрительного нерва, аномалий пигментации сетчатки и премакулярных кровоизлияний
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : оценка истончения слоя нервных волокон сетчатки и комплекса ганглиозных клеток
Электроретинография : изменения латентности b-волны (скрининг ретинальной токсичности)
Исследование поля зрения : оценка периферического поля зрения методом конфронтации или автоматической периметрии
Характерной особенностью сухого глаза, вызванного изотретиноином, является то, что тест Ширмера нормален, но TBUT во многих случаях укорочен. Это отражает механизм испарительного типа из-за дисфункции мейбомиевых желез2).
При появлении офтальмологических побочных эффектов сначала рассмотрите возможность снижения дозы. Уменьшение до 0,15–0,40 мг/кг в день облегчает многие симптомы. В тяжелых случаях или при стойких/прогрессирующих симптомах рассмотрите отмену изотретиноина.
Теплые компрессы и гигиена век: при дисфункции мейбомиевых желез ежедневно применяйте теплые компрессы для расплавления липидов мейбомиевых желез и очищайте край века ватной палочкой.
Глазная мазь на ночь: эффективна для предотвращения ночной сухости роговицы.
Коррекция окружающей среды: избегайте сухих условий, используйте увлажнитель воздуха
Контактные линзы: при дискомфорте перейдите на очки
Идиопатическая внутричерепная гипертензия: отмена изотретиноина и системные стероиды
Сосудистые нарушения сетчатки: скрининг на тромбофилию и соответствующее лечение
QСуществуют ли способы предотвратить сухость глаз во время лечения изотретиноином?
A
Рекомендуется профилактическое использование искусственных слез без консервантов с самого начала лечения. Ежедневные теплые компрессы и гигиена век важны для поддержания функции мейбомиевых желез. Некоторые исследования показывают, что прием омега-3 жирных кислот может улучшить качество мейбума (секрета мейбомиевых желез). Кроме того, низкие дозы (0,15–0,40 мг/кг в день) эффективны для снижения глазных осложнений. Избегайте сухой среды и при необходимости используйте увлажняющие очки.
Центральной патологией глазных побочных эффектов изотретиноина является дисфункция мейбомиевых желез. 13-цис-ретиноевая кислота напрямую действует на эпителиальные клетки мейбомиевых желез, вызывая ингибирование пролиферации, стимуляцию апоптоза и изменения экспрессии генов 1)3).
Международный семинар по дисфункции мейбомиевых желез сообщил, что 13-цис-ретиноевая кислота и ретиноиды в целом могут вызывать серьезные повреждения мейбомиевых желез, такие как кератинизация, атрофия желез и аномалии секреции 2).
Атрофия мейбомиевых желез уменьшает липидный слой слезной пленки, что усиливает испарение слез. Это патогенез сухости глаз испарительного типа. Исследования Mathers и соавт. показали, что изотретиноин вызывает уменьшение размера мейбомиевых желез, повышение осмолярности слез и увеличение испарения слез.
Ретиноевая кислота снижает экспрессию андрогенных рецепторов в клетках слезной железы и подавляет их пролиферацию 2). Это может привести к атрофии слезной железы и уменьшению секреции слез. Однако, поскольку у многих пациентов тест Ширмера нормальный, считается, что основной патологией сухости глаз, вызванной изотретиноином, является усиленное испарение из-за дисфункции мейбомиевых желез.
Изотретиноин вызывает утолщение эпителия роговицы и истончение стромы. Также сообщалось об уплощении роговицы, что может привести к изменениям рефракции (миопизации). Эти изменения регрессируют через 3 месяца после отмены препарата.
Изотретиноин может конкурировать с нормальными сайтами связывания ретинола на клеточных поверхностях и транспортных молекулах, потенциально повреждая палочковые и колбочковые фоторецепторы. Изменения латентности b-волны электроретинограммы отражают эту ретинальную токсичность. У пациентов с тромбофилией изотретиноин может повышать риск окклюзии центральной вены сетчатки.
В исследовании с участием пациентов, получавших системную терапию изотретиноином в течение 4 месяцев и более, в группе, получавшей омега-3 жирные кислоты в дополнение к пунктальным пробкам, не было значимых различий в показателях OSDI, TBUT, осмолярности слезы и теста Ширмера, но качество мейбума значительно улучшилось 2). Это позволяет предположить, что омега-3 жирные кислоты могут способствовать профилактике дисфункции мейбомиевых желез.
В TFOS DEWS III 2025 года было вновь подтверждено, что изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) вреден для здоровья мейбомиевых желез 3). Ингибирование пролиферации и стимулирование гибели клеток эпителия мейбомиевых желез четко указаны как механизмы индукции дисфункции мейбомиевых желез.
Необходимы разработка оптимального протокола дозирования для минимизации офтальмологических побочных эффектов изотретиноина, создание маркеров раннего выявления повреждения мейбомиевых желез и крупномасштабные РКИ по эффективности профилактических вмешательств (омега-3 жирные кислоты, пунктальные пробки и т.д.).
Tavares RSN, Maria-Engler SS, Colepicolo P, et al. Skin Irritation Testing beyond Tissue Viability: Fucose-Rich Polysaccharide Restores Epidermal Homeostasis. In: TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2024. [nihms-2004149]
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS Lifestyle: Impact of elective medications and procedures on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;30:240-253.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
