이소트레티노인의 안구 증상

1. 이소트레티노인의 안구 증상이란?

이소트레티노인(13-cis-레티노산)은 결절낭포성 여드름 치료에 사용되는 레티노이드(비타민 A 유도체)입니다. 피지선 크기를 줄이고 피지 생성을 억제하여 효과를 나타내며, 보통 1일 0.5~~1 mg/kg을 누적 용량 120~~140 mg/kg에 도달할 때까지 투여합니다. 결절낭포성 병변의 60~95%가 소실되고 장기 관해를 얻을 수 있습니다.

그러나 이소트레티노인은 다양한 부작용이 있습니다. 98%의 환자가 어떤 부작용을 호소하며, 그중 안구 병변은 최대 8.96%를 차지합니다. 여드름 외에도 주사비, 어린선, 모공성 홍색 비강진, 편평 세포 암종 등의 치료에 사용되기도 합니다.

가장 빈도가 높은 안과적 부작용은 안구 건조증, 안검염, 마이봄샘 기능 장애, 결막염이지만, 각막 이상, 시각 변화, 망막 장애, 수정체 혼탁 등 다양한 안과적 합병증이 보고되었습니다. 이소트레티노인의 대사산물인 13-cis-레티노산은 마이봄샘 건강에 해로운 것으로 밝혀졌습니다¹⁾²⁾³⁾.

Q 이소트레티노인을 복용하면 반드시 눈에 부작용이 나타납니까?

이소트레티노인에 의한 안과적 부작용의 빈도는 약 9%로 보고되며, 모든 환자에서 발생하는 것은 아닙니다. 또한 용량 의존적 경향이 있어 하루 0.25 mg/kg 미만의 저용량에서는 부작용의 빈도와 중증도가 크게 감소합니다. 눈의 건조감이나 불쾌감이 가장 흔한 증상이지만, 대부분 치료 종료 후 호전됩니다. 걱정되는 증상이 있으면 조기에 안과 진료를 받아야 합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

눈의 건조감·이물감
시야 흐림 (안개시)
암순응 저하
눈부심 (광과민)
콘택트렌즈 착용 시 불쾌감
눈의 충혈
눈 통증
야간 시력 저하

임상 소견

전안부 이상

마이봄샘 기능 장애: 마이봄샘의 크기 감소와 기능 저하. 눈물 삼투압 상승과 증발 항진을 초래합니다.

안검염: 안검연의 만성 염증. 환자의 34.5~40%에서 발생합니다. 일반적으로 약물 중단 후 1개월 이내에 소실됩니다.

건성 각결막염: 눈물막 파괴 시간(TBUT) 단축이 특징입니다. 쉬르머 검사는 대개 정상입니다.

안검결막염: 용량 의존적입니다. 안검연의 염증, 가피 및 유두상 결막염이 특징입니다.

각막, 망막 및 수정체 이상

각막염 및 각막 혼탁: 각막 상피 비후와 실질 얇아짐이 발생하지만, 약물 중단 후 3개월에 기준치로 회복됩니다.

망막 이상: 색소 이상, 황반전 출혈, 망막 신경섬유층 얇아짐, 망막 중심정맥 폐쇄 등이 드물게 보고됩니다.

수정체 혼탁: 후낭하 혼탁, 전피질 혼탁, 피질 수정체 공포가 드물게 발생합니다.

특발성 두개내압 항진: 유두부종을 동반합니다. 테트라사이클린 병용 시 위험이 증가합니다.

안과적 부작용 목록

부위	흔한 부작용	드문 부작용
안구 표면 및 안검	안구건조증, 안검염, 마이봄샘 기능 장애	콩다래끼, 결막하 출혈
각막	각막염, 각막 혼탁	각막 헤르페스 재활성화
망막/시신경	—	유두부종, CRVO, RNFL 얇아짐

Egger 등의 전향적 연구에서 이소트레티노인을 복용한 55명 중 34.5%에서 건성 결막염, 40%에서 안검염이 발생했습니다. 결막의 세균총도 변화할 가능성이 제시되었습니다.

굴절 변화로 최대 4디옵터의 가역적 근시가 보고되었습니다. 색각 저하도 이소트레티노인과 관련이 있는 것으로 지적되지만, 대부분은 약물 중단 후 회복됩니다.

Q 이소트레티노인의 눈 부작용은 치료를 중단하면 낫습니까?

많은 눈 부작용은 가역적이며, 약물 중단 후 1~3개월 내에 개선됩니다. 그러나 마이봄샘 상피세포의 세포자멸사를 통한 변화는 영구적일 수 있으며, 만성 안구건조증이 남을 가능성이 있습니다. 드물지만 야맹증이 영구적으로 지속된 사례도 보고되었습니다. 치료 중 눈 증상이 나타나면 조기에 안과 진료를 받고 필요에 따라 용량 조절이나 약물 중단을 고려해야 합니다.

3. 원인 및 위험 요인

마이봄샘에 대한 직접 독성

이소트레티노인의 눈 합병증의 중심 메커니즘은 마이봄샘 상피세포에 대한 직접 독성입니다. 13-cis-레티노산은 다음과 같은 작용을 합니다¹⁾³⁾.

마이봄샘 상피세포의 증식을 억제합니다
세포자멸사를 촉진합니다
유전자 발현 변화
신호 전달 경로 변경
염증 매개체와 프로테아제 발현 촉진

이러한 작용으로 마이봄샘이 위축되고 각질화되어 지질 분비가 손상됩니다. 눈물막의 지질층이 감소하면 눈물 증발이 증가하여 증발성 안구건조증이 발생합니다¹⁾²⁾.

용량 의존성

안과적 부작용은 용량 의존적인 경향이 있습니다.

투여량	부작용 빈도/정도
1일 1 mg/kg	98%에서 일부 부작용
1일 0.5–1 mg/kg	표준 부작용 빈도
1일 <0.25 mg/kg	절반에서 부작용 없음

저용량(1일 0.15–0.40 mg/kg)으로 누적 투여량 120 mg/kg 미만을 유지하는 것이 안과적 부작용 감소에 권장됩니다.

기타 위험 요인

이소트레티노인은 국제 TFOS(Tear Film & Ocular Surface Society) 분류에서 안구 표면 질환의 위험 요인으로 명시되어 있습니다⁴⁾. 여드름 및 주사약 치료제는 안구건조증, 마이봄샘 기능 장애, 결막 염증, 각막 신경 손상을 유발할 수 있습니다⁴⁾.

테트라사이클린 계열 약물과 병용 시 특발성 두개내압 항진증의 위험이 증가합니다. 또한 혈전 소인이 있는 환자에서는 망막 중심 정맥 폐쇄의 위험 증가에 주의해야 합니다.

4. 진단 및 검사 방법

피부과 초기 평가

이소트레티노인의 안과적 영향은 피부과 정기 진료 시 처음 발견되는 경우가 많습니다. 다음 증상이 있으면 안과로 의뢰해야 합니다:

새로운 안통 또는 지속적인 이물감
치료에 반응하지 않는 안구건조증
시력 저하 및 야간 시력 저하
시야 변화 및 색각 변화
눈꺼풀 부종 또는 이상
결막 분비물

OSDI 설문지를 이용한 선별 검사가 유용합니다.

안과 검사

시력 검사: 양안 스넬렌 시력, 필요시 이시하라 색각 검사
세극등 현미경 검사: 안검결막염, 마이봄샘 기능 장애, 각막 혼탁, 각막염 평가
눈물 기능 검사: 쉬르머 검사(기초 분비량), TBUT(눈물막 안정성)
안저 검사: 유두부종, 망막 색소 이상, 황반전 출혈 검출
광간섭단층촬영(OCT): 망막 신경섬유층 및 신경절세포 복합체의 얇아짐 평가
망막전위도: b파 잠시 변화(망막 독성 선별 검사)
시야 검사: 대면법 또는 자동 시야계를 이용한 주변 시야 평가

이소트레티노인으로 인한 안구건조증의 특징은 쉬르머 검사는 정상이지만 TBUT가 단축되는 경우가 많다는 것입니다. 이는 마이봄샘 기능 장애로 인한 증발 항진형 메커니즘을 반영합니다²⁾.

5. 표준 치료법

1차 선택: 용량 조절

안구 부작용이 나타나면 먼저 저용량으로 변경을 고려합니다. 1일 0.15~0.40 mg/kg으로 감량하면 많은 증상이 완화됩니다. 중증이거나 증상이 지속·진행되는 경우 이소트레티노인 중단을 고려합니다.

안구 표면 관리

인공눈물: 다음이 권장됩니다:

0.1~0.4% 히알루론산나트륨 (1일 4회)
0.25~~1% 카르복시메틸셀룰로오스 (1일 3~~4회)
0.3% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (1일 4회)

온찜질과 눈꺼풀 세척: 마이봄샘 기능부전에 대해 매일 온찜질로 마이봄샘 지질을 녹이고 면봉으로 눈꺼풀 가장자리를 세척합니다.

취침 시 안연고: 야간 각막 건조 방지에 효과적입니다.

기타 관리

환경 조절: 건조한 환경 피하기, 가습기 사용
콘택트렌즈: 불편감이 있으면 안경으로 전환
특발성 두개내압 항진: 이소트레티노인 중단 및 전신 스테로이드 투여
망막 혈관 장애: 혈전 소인 선별 및 적절한 관리

Q 이소트레티노인 치료 중 안구건조증을 예방하는 방법이 있습니까?

치료 시작 시부터 방부제가 없는 인공눈물을 예방적으로 사용하는 것이 권장됩니다. 매일 온찜질과 눈꺼풀 세척으로 마이봄샘 기능을 유지하는 것도 중요합니다. 일부 연구에서는 오메가-3 지방산 섭취가 마이봄(마이봄샘 분비물)의 질을 개선할 가능성을 보여줍니다. 또한 저용량 투여(1일 0.15~0.40 mg/kg)는 안구 합병증을 줄이는 데 효과적입니다. 건조한 환경을 피하고 필요에 따라 보습 고글을 사용해야 합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

마이봄샘 장애의 메커니즘

이소트레티노인의 안과적 부작용의 중심 병태는 마이봄샘 장애입니다. 13-cis-레티노산은 마이봄샘 상피세포에 직접 작용하여 증식 억제, 세포자멸사 촉진, 유전자 발현 변화를 유발합니다¹⁾³⁾.

국제 마이봄샘 기능부전 워크숍에서는 13-cis-레티노산 및 레티노이드 전반이 마이봄샘에 각화, 샘 위축, 분비 이상과 같은 심각한 장애를 유발할 수 있다고 보고했습니다²⁾.

마이봄샘의 위축으로 인해 눈물의 지질층이 감소하고 눈물 증발이 촉진됩니다. 이것이 증발 항진형 안구건조증의 병태입니다. Mathers 등의 연구에서는 이소트레티노인이 마이봄샘 크기 감소, 눈물 삼투압 상승, 눈물 증발 증가를 유발하는 것으로 나타났습니다.

눈물샘에 미치는 영향

레티노산은 눈물샘 세포의 안드로겐 수용체 발현을 감소시키고 세포 증식을 억제합니다²⁾. 이로 인해 눈물샘 위축이 발생하고 눈물 분비량이 감소할 수 있습니다. 그러나 많은 환자에서 Schirmer 검사가 정상이므로, 이소트레티노인에 의한 안구건조증의 주요 병태는 마이봄샘 기능부전에 의한 증발 항진으로 생각됩니다.

각막에 미치는 영향

이소트레티노인은 각막 상피의 비후와 실질의 얇아짐을 유발합니다. 각막의 급경사화도 보고되었으며, 이는 굴절 변화(근시화)의 원인이 될 수 있습니다. 이러한 변화는 약물 중단 후 3개월 내에 회복됩니다.

망막에 미치는 영향

이소트레티노인이 세포 표면이나 수송 분자의 정상적인 레티놀 결합 부위와 경쟁하여 간상체와 원추체 시세포에 손상을 줄 가능성이 있습니다. 망막전위도의 b파 잠시 변화는 이러한 망막 독성을 반영합니다. 혈전 소인이 있는 환자에서는 이소트레티노인이 망막 중심정맥 폐쇄의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망

오메가-3 지방산 예방 연구

전신성 이소트레티노인 요법을 4개월 이상 사용한 환자를 대상으로 한 연구에서, 하누점 플러그에 추가로 오메가-3 지방산을 투여한 군은 OSDI, TBUT, 눈물 삼투압, Schirmer 점수에서 유의한 차이가 없었으나, 마이봄 질이 유의하게 개선되었습니다²⁾. 오메가-3 지방산이 마이봄샘 기능부전 예방에 기여할 가능성이 시사됩니다.

TFOS DEWS III에 의한 위치

2025년 TFOS DEWS III에서는 이소트레티노인(13-cis-레티노산)이 마이봄샘 건강에 유해하다는 것이 재확인되었습니다³⁾. 마이봄샘 상피세포의 증식 억제와 세포 사멸 촉진이 마이봄샘 기능부전 유발 기전으로 명시되었습니다.

향후 과제

이소트레티노인의 안과적 부작용을 최소화하는 최적 투여 프로토콜 확립, 마이봄샘 손상의 조기 발견 마커 개발, 예방적 중재(오메가-3 지방산, 누점 플러그 등)의 효과에 대한 대규모 무작위 대조 시험이 필요합니다.

8. 참고 문헌

Tavares RSN, Maria-Engler SS, Colepicolo P, et al. Skin Irritation Testing beyond Tissue Viability: Fucose-Rich Polysaccharide Restores Epidermal Homeostasis. In: TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2024. [nihms-2004149]
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS Lifestyle: Impact of elective medications and procedures on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;30:240-253.