A isotretinoína (isotretinoína, ácido 13-cis-retinóico) é um retinóide (derivado da vitamina A) usado para tratar acne nodulocística. Atua reduzindo o tamanho das glândulas sebáceas e suprimindo a produção de sebo, geralmente administrada na dose de 0,5-1 mg/kg/dia até uma dose cumulativa de 120-140 mg/kg. 60-95% das lesões nodulocísticas desaparecem e a remissão a longo prazo é alcançada.
No entanto, a isotretinoína tem uma ampla gama de efeitos colaterais. 98% dos pacientes apresentam algum efeito colateral, e as lesões oculares representam até 8,96% deles. Além da acne, às vezes é usada para tratar rosácea, ictiose, pitiríase rubra pilar e carcinoma de células escamosas.
Os efeitos colaterais oculares mais frequentes são olho seco, blefarite, disfunção das glândulas de Meibômio e conjuntivite, mas complicações oculares diversas como anormalidades da córnea, alterações visuais, distúrbios da retina e opacidade do cristalino foram relatadas. O ácido 13-cis-retinóico, metabólito da isotretinoína, demonstrou ser prejudicial à saúde das glândulas de Meibômio1)2)3).
QA isotretinoína causa necessariamente efeitos colaterais nos olhos?
A
A frequência de efeitos colaterais oftalmológicos da isotretinoína é relatada em cerca de 9%, e não ocorre em todos os pacientes. Além disso, há uma tendência dependente da dose; em doses baixas inferiores a 0,25 mg/kg por dia, a frequência e a gravidade dos efeitos colaterais diminuem significativamente. Olho seco e desconforto são os sintomas mais comuns, mas a maioria melhora após o término do tratamento. Se houver sintomas preocupantes, deve-se consultar um oftalmologista precocemente.
Disfunção das glândulas de Meibômio: Redução do tamanho e função das glândulas de Meibômio. Leva ao aumento da osmolaridade lacrimal e aumento da evaporação.
Blefarite: Inflamação crônica da margem palpebral. Ocorre em 34,5-40% dos pacientes. Geralmente desaparece 1 mês após a suspensão do medicamento.
Ceratoconjuntivite seca: Caracterizada pelo encurtamento do tempo de ruptura do filme lacrimal (TBUT). O teste de Schirmer geralmente é normal.
Conjuntivite palpebral: Dose-dependente. Caracterizada por inflamação e crostas na margem palpebral e conjuntivite papilar.
Anormalidades da córnea, retina e cristalino
Ceratite e opacidade corneana: Ocorre espessamento do epitélio corneano e afinamento do estroma, mas retorna ao basal 3 meses após a suspensão do medicamento.
Anormalidades retinianas: Raramente relatadas: anormalidades pigmentares, hemorragia pré-macular, afinamento da camada de fibras nervosas da retina, oclusão da veia central da retina, etc.
Opacidade do cristalino: Raramente ocorre opacidade subcapsular posterior, opacidade cortical anterior, vacúolos corticais do cristalino.
Hipertensão intracraniana idiopática: Acompanhada de papiledema. O risco aumenta com o uso concomitante de tetraciclina.
Em um estudo prospectivo de Egger et al., 34,5% dos 55 pacientes em uso de isotretinoína desenvolveram conjuntivite seca e 40% blefarite. A flora bacteriana conjuntival também pode sofrer alterações.
Foram relatadas alterações refrativas como miopia reversível de até 4 dioptrias. A diminuição da visão de cores também está associada à isotretinoína, mas a maioria se recupera após a suspensão do medicamento.
QOs efeitos colaterais oculares da isotretinoína desaparecem com a interrupção do tratamento?
A
A maioria dos efeitos colaterais oculares é reversível e melhora em 1 a 3 meses após a suspensão do medicamento. No entanto, alterações mediadas por apoptose das células epiteliais das glândulas meibomianas podem ser permanentes, resultando em olho seco crônico. Raramente, foram relatados casos persistentes de cegueira noturna. Se surgirem sintomas oculares durante o tratamento, consulte um oftalmologista precocemente e considere ajuste de dose ou suspensão do medicamento conforme necessário.
O mecanismo central das complicações oculares da isotretinoína é a toxicidade direta às células epiteliais das glândulas meibomianas. O ácido 13-cis-retinóico tem os seguintes efeitos 1)3).
Inibe a proliferação das células epiteliais das glândulas meibomianas
Promove apoptose (morte celular)
Alterar a expressão gênica
Modificar as vias de transdução de sinal
Promover a expressão de mediadores inflamatórios e proteases
Esses efeitos causam atrofia e queratinização das glândulas meibomianas, prejudicando a secreção lipídica. A redução da camada lipídica do filme lacrimal aumenta a evaporação das lágrimas, resultando em olho seco evaporativo 1)2).
A isotretinoína é listada como fator de risco para doenças da superfície ocular na classificação internacional da TFOS (Tear Film & Ocular Surface Society) 4). Medicamentos para acne e rosácea podem causar olho seco, disfunção das glândulas de Meibômio, conjuntivite e neuropatia corneana 4).
O uso concomitante com tetraciclinas aumenta o risco de hipertensão intracraniana idiopática. Além disso, em pacientes com predisposição trombótica, deve-se atentar ao aumento do risco de oclusão da veia central da retina.
Os efeitos oftalmológicos da isotretinoína são frequentemente detectados pela primeira vez durante as consultas regulares de dermatologia. O paciente deve ser encaminhado ao oftalmologista se apresentar os seguintes sintomas:
Nova dor ocular ou sensação persistente de corpo estranho
Exame com lâmpada de fenda: Avaliação de conjuntivite palpebral, disfunção das glândulas de Meibomius, opacidade corneana e ceratite.
Testes de função lacrimal: Teste de Schirmer (secreção basal), TBUT (estabilidade do filme lacrimal).
Exame de fundo de olho: Detecção de edema de papila, anormalidades pigmentares da retina e hemorragia pré-macular.
Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Avaliação do afinamento da camada de fibras nervosas da retina e do complexo de células ganglionares.
Eletrorretinografia: Alterações na latência da onda b (triagem de toxicidade retiniana).
Exame de campo visual: Avaliação do campo visual periférico por método de confrontação ou perímetro automatizado.
Uma característica do olho seco induzido por isotretinoína é que o teste de Schirmer é normal, mas o TBUT é encurtado em muitos casos. Isso reflete o mecanismo evaporativo devido à disfunção das glândulas de Meibomius 2).
Se surgirem efeitos colaterais oculares, primeiro considere a mudança para uma dose mais baixa. A redução para 0,15–0,40 mg/kg por dia alivia muitos sintomas. Em casos graves ou se os sintomas persistirem ou progredirem, considere a descontinuação da isotretinoína.
Compressas mornas e limpeza palpebral: Para disfunção das glândulas de Meibômio, faça compressas mornas diariamente para derreter os lipídios das glândulas de Meibômio e limpe a margem palpebral com um cotonete.
Pomada ocular noturna: Eficaz para prevenir o ressecamento da córnea durante a noite.
Lentes de contato: Se houver desconforto, trocar para óculos
Hipertensão intracraniana idiopática: Descontinuar isotretinoína e administrar corticosteroides sistêmicos
Distúrbio vascular retiniano: Triagem de trombofilia e manejo adequado
QExiste alguma forma de prevenir o olho seco durante o tratamento com isotretinoína?
A
Recomenda-se o uso profilático de lágrimas artificiais sem conservantes desde o início do tratamento. Também é importante manter a função das glândulas meibomianas com compressas mornas diárias e limpeza das pálpebras. Alguns estudos sugerem que a ingestão de ácidos graxos ômega-3 pode melhorar a qualidade da secreção meibomiana. Doses baixas (0,15–0,40 mg/kg por dia) são eficazes na redução de complicações oculares. Evite ambientes secos e use óculos de proteção contra umidade, se necessário.
A fisiopatologia central dos efeitos colaterais oftalmológicos da isotretinoína é o distúrbio das glândulas meibomianas. O ácido 13-cis-retinoico atua diretamente nas células epiteliais das glândulas meibomianas, causando inibição da proliferação, promoção da apoptose e alterações na expressão gênica 1)3).
O Workshop Internacional de Disfunção das Glândulas Meibomianas relatou que o ácido 13-cis-retinoico e retinoides em geral podem causar danos significativos às glândulas meibomianas, como queratinização, atrofia glandular e secreção anormal 2).
A atrofia das glândulas meibomianas reduz a camada lipídica do filme lacrimal e aumenta a evaporação das lágrimas. Esta é a fisiopatologia do olho seco evaporativo. Estudos de Mathers mostraram que a isotretinoína causa redução do tamanho das glândulas meibomianas, aumento da osmolaridade lacrimal e aumento da evaporação das lágrimas.
O ácido retinoico reduz a expressão de receptores de andrógeno nas células da glândula lacrimal e inibe sua proliferação 2). Isso pode causar atrofia da glândula lacrimal e diminuição da secreção lacrimal. No entanto, como muitos pacientes apresentam teste de Schirmer normal, acredita-se que a principal fisiopatologia do olho seco induzido por isotretinoína seja a evaporação excessiva devido à disfunção das glândulas meibomianas.
A isotretinoína induz espessamento do epitélio corneano e afinamento do estroma. Também foi relatado aumento da curvatura corneana, que pode causar alterações refrativas (miopia). Essas alterações se recuperam em 3 meses após a interrupção do medicamento.
A isotretinoína pode competir com os sítios de ligação normais do retinol na superfície celular ou moléculas de transporte, causando danos aos fotorreceptores bastonetes e cones. As alterações na latência da onda b no eletrorretinograma refletem essa toxicidade retiniana. Em pacientes com predisposição trombótica, a isotretinoína pode aumentar o risco de oclusão da veia central da retina.
Em um estudo com pacientes que usaram terapia sistêmica com isotretinoína por 4 meses ou mais, o grupo que recebeu ácidos graxos ômega-3 além do plugue do ponto lacrimal inferior não apresentou diferenças significativas nos escores OSDI, TBUT, osmolaridade lacrimal e Schirmer, mas a qualidade do meibum melhorou significativamente 2). Isso sugere que os ácidos graxos ômega-3 podem contribuir para a prevenção da disfunção das glândulas meibomianas.
No TFOS DEWS III de 2025, foi reafirmado que a isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) é prejudicial à saúde das glândulas meibomianas 3). A inibição da proliferação e a promoção da morte celular das células epiteliais das glândulas meibomianas são explicitadas como mecanismos indutores da disfunção das glândulas meibomianas.
Há necessidade de estabelecer um protocolo de dosagem ideal para minimizar os efeitos colaterais oftalmológicos da isotretinoína, desenvolver marcadores de detecção precoce de danos às glândulas meibomianas e realizar ensaios clínicos randomizados em larga escala sobre a eficácia de intervenções preventivas (como ácidos graxos ômega-3 e plugues lacrimais).
Tavares RSN, Maria-Engler SS, Colepicolo P, et al. Skin Irritation Testing beyond Tissue Viability: Fucose-Rich Polysaccharide Restores Epidermal Homeostasis. In: TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2024. [nihms-2004149]
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS Lifestyle: Impact of elective medications and procedures on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;30:240-253.
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