Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) ist ein Retinoid (Vitamin-A-Derivat) zur Behandlung von nodulozystischer Akne. Es wirkt durch Verkleinerung der Talgdrüsen und Hemmung der Talgproduktion. Die übliche Dosis beträgt 0,5–1 mg/kg täglich bis zu einer kumulativen Dosis von 120–140 mg/kg. 60–95 % der nodulozystischen Läsionen verschwinden, und eine langfristige Remission wird erreicht.
Isotretinoin hat jedoch zahlreiche Nebenwirkungen. 98 % der Patienten berichten über mindestens eine Nebenwirkung, von denen bis zu 8,96 % die Augen betreffen. Neben Akne wird es manchmal auch zur Behandlung von Rosazea, Ichthyose, Pityriasis rubra pilaris und Plattenepithelkarzinom eingesetzt.
Die häufigsten okulären Nebenwirkungen sind trockenes Auge, Blepharitis, Meibom-Drüsen-Dysfunktion und Konjunktivitis, aber es wurden auch verschiedene Komplikationen wie Hornhautanomalien, Sehveränderungen, Netzhautstörungen und Linsentrübung berichtet. Es wurde gezeigt, dass der Metabolit von Isotretinoin, 13-cis-Retinsäure, schädlich für die Gesundheit der Meibom-Drüsen ist1)2)3).
QTreten bei der Einnahme von Isotretinoin immer Augen-Nebenwirkungen auf?
A
Die Häufigkeit von Augen-Nebenwirkungen unter Isotretinoin wird mit etwa 9 % angegeben und tritt nicht bei allen Patienten auf. Zudem besteht eine dosisabhängige Tendenz: Bei niedrigen Dosen unter 0,25 mg/kg pro Tag sind Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen deutlich reduziert. Trockenheitsgefühl und Unbehagen der Augen sind die häufigsten Symptome, die sich jedoch meist nach Behandlungsende bessern. Bei besorgniserregenden Symptomen sollte frühzeitig ein Augenarzt aufgesucht werden.
Meibom-Drüsen-Dysfunktion: Verkleinerung und Funktionsminderung der Meibom-Drüsen. Führt zu erhöhter Tränenosmolarität und verstärkter Verdunstung.
Blepharitis : chronische Entzündung des Lidrandes. Tritt bei 34,5–40 % der Patienten auf. Verschwindet in der Regel einen Monat nach Absetzen des Medikaments.
Lidbindehautentzündung : dosisabhängig. Gekennzeichnet durch Entzündung und Krustenbildung am Lidrand sowie papilläre Konjunktivitis.
Anomalien der Hornhaut, Netzhaut und Linse
Keratitis und Hornhauttrübung : Verdickung des Hornhautepithels und Ausdünnung des Stromas, die sich 3 Monate nach Absetzen des Medikaments wieder normalisieren.
Netzhautanomalien : Pigmentanomalien, prämakuläre Blutung, Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht, Zentralvenenverschluss der Netzhaut usw. wurden selten berichtet.
In einer prospektiven Studie von Egger et al. entwickelten 34,5 % von 55 Patienten unter Isotretinoin eine trockene Konjunktivitis und 40 % eine Blepharitis. Es wurde auch gezeigt, dass sich die bakterielle Konjunktivalflora verändern kann.
Als Refraktionsänderungen wurde eine reversible Myopie von bis zu 4 Dioptrien berichtet. Auch eine verminderte Farbwahrnehmung wird mit Isotretinoin in Verbindung gebracht, erholt sich jedoch meist nach Absetzen des Medikaments.
QVerschwinden die Augen-Nebenwirkungen von Isotretinoin nach Absetzen der Behandlung?
A
Viele ophthalmologische Nebenwirkungen sind reversibel und bessern sich innerhalb von 1–3 Monaten nach Absetzen. Veränderungen durch Apoptose (Zelltod) der Meibom-Drüsenepithelzellen können jedoch dauerhaft sein und zu einer chronischen trockenen Augen führen. Obwohl selten, wurden auch persistierende Fälle von Nachtblindheit berichtet. Treten während der Behandlung Augensymptome auf, sollte frühzeitig ein Augenarzt aufgesucht und gegebenenfalls eine Dosisanpassung oder ein Absetzen des Medikaments erwogen werden.
Der zentrale Mechanismus der Augenkomplikationen von Isotretinoin ist die direkte Toxizität auf die Epithelzellen der Meibom-Drüsen. 13-cis-Retinsäure hat folgende Wirkungen 1)3).
Hemmt die Proliferation der Meibom-Drüsenepithelzellen
Fördert den Zelltod (Apoptose)
Veränderung der Genexpression
Veränderung von Signaltransduktionswegen
Förderung der Expression von Entzündungsmediatoren und Proteasen
Diese Wirkungen führen zu einer Atrophie und Keratinisierung der Meibom-Drüsen, wodurch die Lipidsekretion beeinträchtigt wird. Eine Verringerung der Lipidschicht des Tränenfilms führt zu einer erhöhten Tränenverdunstung, was zu einem verdunstungsbedingten trockenen Auge führt1)2).
Isotretinoin wird auch in der internationalen Klassifikation der TFOS (Tear Film & Ocular Surface Society) als Risikofaktor für Erkrankungen der Augenoberfläche aufgeführt 4). Akne- und Rosazea-Medikamente können trockene Augen, Meibom-Drüsen-Dysfunktion, Bindehautentzündung und Hornhautnervenstörungen verursachen 4).
Die gleichzeitige Anwendung von Tetracyclin-Antibiotika erhöht das Risiko einer idiopathischen intrakraniellen Hypertension. Bei Patienten mit Thromboseneigung ist zudem auf ein erhöhtes Risiko für einen Zentralvenenverschluss der Netzhaut zu achten.
Die ophthalmologischen Auswirkungen von Isotretinoin werden oft erstmals bei routinemäßigen dermatologischen Besuchen festgestellt. Bei folgenden Symptomen sollte eine Überweisung zum Augenarzt erfolgen:
Neu auftretende Augenschmerzen oder anhaltendes Fremdkörpergefühl
Trockene Augen, die auf die Behandlung nicht ansprechen
Verminderte Sehschärfe und Nachtsehschwäche
Gesichtsfeldveränderungen und Farbsehstörungen
Schwellung oder Anomalien der Augenlider
Bindehautsekretion
Das Screening mittels OSDI-Fragebogen ist nützlich.
Fundusuntersuchung : Erkennung von Papillenödem, Netzhautpigmentanomalien und prämakulären Blutungen
Optische Kohärenztomographie (OCT) : Beurteilung der Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht und des Ganglienzellkomplexes
Elektroretinographie : Veränderungen der b-Wellen-Latenz (Screening auf Netzhauttoxizität)
Gesichtsfeldtest : Beurteilung des peripheren Gesichtsfeldes mittels Konfrontationsmethode oder automatischer Perimetrie
Ein charakteristisches Merkmal des durch Isotretinoin verursachten trockenen Auges ist, dass der Schirmer-Test normal ist, der TBUT jedoch in vielen Fällen verkürzt ist. Dies spiegelt einen verdunstungsbedingten Mechanismus aufgrund einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion wider2).
Bei Auftreten okulärer Nebenwirkungen sollte zunächst eine Dosisreduktion erwogen werden. Eine Reduktion auf 0,15–0,40 mg/kg pro Tag lindert viele Symptome. In schweren Fällen oder bei anhaltenden/progredienten Symptomen ist ein Absetzen von Isotretinoin in Betracht zu ziehen.
Warme Kompressen und Lidreinigung: Bei Meibom-Drüsen-Dysfunktion täglich warme Kompressen anwenden, um die Meibom-Lipide zu verflüssigen, und den Lidrand mit einem Wattestäbchen reinigen.
Augensalbe zur Nacht: Wirksam zur Vorbeugung nächtlicher Hornhauttrockenheit.
Idiopathische intrakranielle Hypertension: Isotretinoin absetzen und systemische Steroide verabreichen
Netzhautgefäßerkrankungen: Screening auf Thrombophilie und angemessenes Management
QGibt es Möglichkeiten, einem Trockenen Auge während einer Isotretinoin-Therapie vorzubeugen?
A
Es wird empfohlen, bereits zu Beginn der Behandlung prophylaktisch konservierungsmittelfreie künstliche Tränen zu verwenden. Tägliche warme Kompressen und Lidhygiene sind wichtig, um die Funktion der Meibom-Drüsen zu erhalten. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren die Qualität des Meibums (Sekret der Meibom-Drüsen) verbessern kann. Darüber hinaus ist eine niedrige Dosierung (0,15–0,40 mg/kg pro Tag) wirksam zur Reduzierung von Augenkomplikationen. Vermeiden Sie trockene Umgebungen und verwenden Sie bei Bedarf Feuchtigkeitsbrillen.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Die zentrale Pathologie der okulären Nebenwirkungen von Isotretinoin ist die Meibom-Drüsenstörung. 13-cis-Retinsäure wirkt direkt auf die Epithelzellen der Meibom-Drüsen und verursacht Proliferationshemmung, Förderung der Apoptose und Veränderungen der Genexpression 1)3).
Der International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction berichtete, dass 13-cis-Retinsäure und Retinoide im Allgemeinen schwere Schäden an den Meibom-Drüsen verursachen können, wie Keratinisierung, Drüsenatrophie und Sekretionsanomalien 2).
Die Atrophie der Meibom-Drüsen reduziert die Lipidschicht des Tränenfilms, was die Tränenverdunstung erhöht. Dies ist die Pathologie des verdunstungsbedingten Trockenen Auges. Studien von Mathers et al. zeigten, dass Isotretinoin eine Verkleinerung der Meibom-Drüsen, einen Anstieg der Tränenosmolarität und eine Zunahme der Tränenverdunstung verursacht.
Retinsäure verringert die Expression von Androgenrezeptoren in Tränendrüsenzellen und hemmt deren Proliferation 2). Dies kann zu einer Atrophie der Tränendrüse und einer verminderten Tränensekretion führen. Da jedoch viele Patienten einen normalen Schirmer-Test aufweisen, wird angenommen, dass die Hauptpathologie des durch Isotretinoin verursachten Trockenen Auges die erhöhte Verdunstung aufgrund einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion ist.
Isotretinoin induziert eine Verdickung des Hornhautepithels und eine Ausdünnung des Stromas. Auch eine Abflachung der Hornhaut wurde berichtet, was zu Refraktionsänderungen (Myopisierung) führen kann. Diese Veränderungen bilden sich 3 Monate nach Absetzen des Medikaments zurück.
Isotretinoin kann mit normalen Retinol-Bindungsstellen auf Zelloberflächen und Transportmolekülen konkurrieren und möglicherweise Stäbchen- und Zapfenphotorezeptoren schädigen. Veränderungen der b-Wellen-Latenz im Elektroretinogramm spiegeln diese Netzhauttoxizität wider. Bei Patienten mit Thrombophilie kann Isotretinoin das Risiko eines Zentralvenenverschlusses der Netzhaut erhöhen.
In einer Studie mit Patienten, die mindestens 4 Monate lang eine systemische Isotretinoin-Therapie erhielten, zeigte die Gruppe, die zusätzlich zu Punctum-Plugs Omega-3-Fettsäuren erhielt, keine signifikanten Unterschiede in OSDI, TBUT, Tränenosmolarität und Schirmer-Test, aber die Meibum-Qualität verbesserte sich signifikant 2). Dies deutet darauf hin, dass Omega-3-Fettsäuren zur Prävention der Meibom-Drüsen-Dysfunktion beitragen könnten.
Im TFOS DEWS III von 2025 wurde erneut bestätigt, dass Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) schädlich für die Gesundheit der Meibom-Drüsen ist 3). Die Hemmung der Proliferation und Förderung des Zelltods in den Epithelzellen der Meibom-Drüsen werden als Mechanismen für die Induktion der Meibom-Drüsen-Dysfunktion aufgeführt.
Es besteht Bedarf an der Etablierung eines optimalen Dosierungsprotokolls zur Minimierung der ophthalmologischen Nebenwirkungen von Isotretinoin, der Entwicklung von Markern zur Früherkennung von Meibom-Drüsen-Schäden und groß angelegten RCTs zur Wirksamkeit präventiver Interventionen (Omega-3-Fettsäuren, Punctum-Plugs usw.).
Tavares RSN, Maria-Engler SS, Colepicolo P, et al. Skin Irritation Testing beyond Tissue Viability: Fucose-Rich Polysaccharide Restores Epidermal Homeostasis. In: TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2024. [nihms-2004149]
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS Lifestyle: Impact of elective medications and procedures on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;30:240-253.
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