Medikamenteninduzierte Hornhautkomplikationen (drug-induced corneal complications) sind ein Sammelbegriff für Störungen der Hornhaut, die durch lokale (Augentropfen) oder systemische Verabreichung von Medikamenten verursacht werden. Die Störungen können in jeder Schicht der Hornhaut auftreten: Epithel, Stroma oder Endothel1).
Die Pathologien werden in die folgenden drei Kategorien unterteilt.
Medikamentenablagerung
Epithelablagerung: Hoch fettlösliche Medikamente sammeln sich im Epithel an und bilden wirbel- oder linienförmige Trübungen.
Stromale Ablagerungen: Aus dem limbischen Gefäßnetz austretende Bestandteile lagern sich im Stroma ab.
Endotheliale Ablagerungen: Im Kammerwasser angesammelte Medikamente haften an der Endotheloberfläche.
Zytotoxizität
Wirkstoff der Augentropfen: Direkte Toxizität von Antibiotika, Antimykotika, NSAR, Betablockern, Lokalanästhetika usw.
Konservierungsmittel: Benzalkoniumchlorid (BAK) wird in etwa 70 % der ophthalmologischen Präparate verwendet und verursacht Zytotoxizität (Zelltod, Zerstörung der Tight Junctions, Apoptose, Immunentzündungsreaktion) an den Epithelzellen der Bindehaut und Hornhaut2).
Systemische Medikamente: Krebsmedikamente gelangen in die Tränenflüssigkeit und schädigen das Hornhautepithel.
Allergie
Soforttyp: Innerhalb weniger Stunden nach der Einträufelung treten konjunktivale Hyperämie und Ödeme auf, die sich innerhalb von 2–3 Tagen spontan zurückbilden.
Verzögerter Typ: Entwickelt sich chronisch als Kontaktdermatitis oder medikamenteninduzierte Pseudopemphigoid des Auges.
Topische Medikamente wirken direkt auf die Hornhaut. Systemische Medikamente erreichen die Hornhaut über den Tränenfilm, das Kammerwasser und das Gefäßsystem des Kammerwinkels. Hornhautablagerungen von Medikamenten können ein Vorbote einer Netzhauterkrankung sein, daher ist eine systemische Beurteilung wichtig.
Leichte Medikamentenablagerungen sind oft asymptomatisch. Schäden durch Zytotoxizität oder Allergien verursachen die folgenden Symptome.
Durch Medikamententoxizität verursachte Hornhautepithelschäden schreiten je nach Schweregrad stufenweise fort.
Leicht bis mittelschwer
Punktförmige oberflächliche Keratopathie (SPK) : Anfangs zeigt sie sich im Zentrum der Hornhaut, etwas unterhalb, entlang der Lidspalte. Eine punktförmige oberflächliche Keratopathie der gesamten Hornhaut deutet auf hochtoxische Medikamente wie Aminoglykoside hin.
Wirbelkeratopathie (vortex keratopathy / cornea verticillata) : Kationische amphiphile Medikamente (Amiodaron, Hydroxychloroquin, Tamoxifen, Chlorpromazin usw.) sammeln sich in den Lysosomen der Basalschicht des Hornhautepithels an und bilden entlang des zentrifugalen Migrationsmusters des Epithels vom Limbus zur Hornhautmitte wirbelförmige Ablagerungen1). Bei Amiodaron (200-300 mg/Tag) tritt sie bei 98 % der Patienten auf; bei Hydroxychloroquin (800 mg/Tag) tritt sie nach 48 Monaten bei 100 % auf1).
Schwer
Epitheliale Risslinie (epithelial crack line) : Rissartige Trübungen, die durch das Versagen kompensatorischer Veränderungen entstehen. Dies ist das Stadium unmittelbar vor einem Epitheldefekt.
Persistierender Epitheldefekt : Zustand, in dem die Proliferationsfähigkeit der Basalzellen und limbalen Stammzellen ihre Grenze erreicht hat.
Limbusinsuffizienz : Langfristige Zytotoxizität schädigt die limbalen Stammzellen des gesamten Umfangs, und das Bindehautepithel bedeckt die Hornhaut – die schwerste Form.
Bei medikamentös-toxischer Hornhautepitheliopathie sind Hornhautepithelschäden im Vergleich zu Bindehautepithelschäden vorherrschend. Bei trockenem Auge hingegen treten Bindehautepithelschäden zuerst auf, was ein wichtiger Punkt für die Differentialdiagnose ist. Bei der Fluorescein-Färbung ist eine Spätanfärbung (Baskrin-Keratopathie) aufgrund einer verminderten Epithelbarriere charakteristisch.
Zunächst ist die Medikamentenanamnese am wichtigsten. Überprüfen Sie die systemische Anwendung von Medikamenten wie Amiodaron, Hydroxychloroquin, Indomethacin sowie die Verwendung mehrerer Augentropfen. Morbus Fabry kann ebenfalls ähnliche Hornhautbefunde zeigen, daher sollten Familienanamnese und Haut-/Nierensymptome zur Differenzialdiagnose bewertet werden.
Hoch fettlösliche Medikamente lagern sich im Epithel ab und bilden eine wirbelförmige Trübung (Cornea verticillata). Da die Befunde denen des Morbus Fabry ähneln, ist die Medikamentenanamnese für die Diagnose unerlässlich.
| Medikamentenklasse | Repräsentative Medikamente | Bemerkungen |
|---|---|---|
| Antiarrhythmika | Amiodaron | Bei hoher Dosis nahezu 100% |
| Antimalariamittel | HCQ, Chloroquin | Achtung auch auf Retinopathie |
| NSAR | Indomethacin | Wirbelförmig bis linear |
Auch Tamoxifen, Naproxen, Atovaquon, Suramin, Clofazimin und Goldpräparate können eine Wirbelkeratopathie verursachen.
Toxizität durch Augentropfen: Konservierungsmittel (BAC) sind die häufigste Ursache. Auch Betablocker, Prostaglandinpräparate, NSAID-Augentropfen und Aminoglykosid-Antibiotika haben eine epitheliale Toxizität. Je häufiger und vielfältiger die Tropfen angewendet werden und je länger die Anwendung dauert, desto wahrscheinlicher treten Schäden auf.
Toxizität durch Krebsmedikamente: In die Tränenflüssigkeit übergetretene Krebsmedikamente schädigen das Hornhautepithel. Da das Hornhautepithel EGFR und HER2 exprimiert, besteht bei Medikamenten, die auf diese Rezeptoren abzielen, ein hohes Risiko für Epithelschäden.
ROCK-Inhibitoren: Netarsudil kann Blasen im Hornhautepithel bilden und ein netzartiges Muster zeigen. Sie verschwinden 2–4 Wochen nach Absetzen des Medikaments.
Bestandteile, die aus dem limbalen Gefäßnetz austreten, lagern sich im Stroma ab. Entzündungszeichen treten in der Regel nicht auf.
Die Amiodaron-Keratopathie beeinträchtigt in der Regel nicht das Sehvermögen. Es zeigen sich braune wirbelförmige Ablagerungen in der tiefen Hornhautepithelschicht, die jedoch meist asymptomatisch sind. Selten klagen Patienten über Photophobie oder Halos. Nach Absetzen des Medikaments klärt sich die Hornhaut innerhalb von 3–20 Monaten. Da jedoch auch eine ischämische Optikusneuropathie unter Amiodaron berichtet wurde, sollte bei Sehverschlechterung eine Beurteilung des Sehnervs erfolgen.
Der wichtigste diagnostische Schritt ist die detaillierte Erhebung der Medikamentenanamnese. Überprüfen Sie sowohl Augentropfen (Art, Häufigkeit, Anwendungsdauer, Vorhandensein von Konservierungsmitteln) als auch systemische Medikamente.
Beurteilen Sie die Lokalisation und Beschaffenheit der Medikamentenablagerungen. Unterscheiden Sie, ob sie intraepithelial, subepithelial oder in welcher Stromatiefe sie sich befinden.
Essenziell zur Beurteilung von Hornhautepithelschäden. Bei Medikamententoxizität zeigen sich folgende Merkmale:
Die medikamenteninduzierte Wirbelkeratopathie muss vom Morbus Fabry unterschieden werden. Der Morbus Fabry geht mit systemischen Symptomen wie Familienanamnese, kutanen Angiokeratomen, Nierenbeteiligung und Gliederschmerzen einher.
Das Behandlungsprinzip ist das Absetzen oder die Dosisreduktion des vermuteten Medikaments. Wenn ein Absetzen aufgrund der Behandlung der Grunderkrankung (z. B. Krebstherapie oder Glaukommedikamente) schwierig ist, ist eine Zusammenarbeit mit dem behandelnden Arzt erforderlich.
Bei toxischer Entzündung mit ausgeprägter Hyperämie und follikulärer Konjunktivitis sind steroidhaltige Augentropfen in Betracht zu ziehen. Dabei sind die Auswirkungen von Konservierungsmitteln und die verzögerte Wundheilung durch Steroide zu beachten.
Topische Verabreichung : Augentropfen gelangen über den Tränenfilm in direkten Kontakt mit dem Hornhautepithel. Neben der Zytotoxizität des Wirkstoffs schädigen Konservierungsmittel (BAC usw.) die Epithelzellmembran.
Systemische Verabreichung : Medikamente erreichen die Hornhaut über drei Wege.
Hochlipophile Medikamente (Amiodaron, Chloroquin, Indomethacin usw.) reichern sich leicht im Hornhautepithel an. Sie bilden wirbelförmige Ablagerungen in den tiefen Epithelschichten, die klinisch der Cornea verticillata bei Morbus Fabry ähneln. Die Amiodaron-Keratopathie wird nach Orlando in die Grade I bis IV eingeteilt und korreliert mit Dosis und Behandlungsdauer.
Das Hornhautepithel exprimiert EGFR und HER2. Gegen diese Rezeptoren gerichtete Krebstherapeutika (Cetuximab, Erlotinib, Trastuzumab usw.) hemmen direkt die Proliferation und Differenzierung des Hornhautepithels und bergen ein hohes Risiko für Epithelschäden.
Wenn das Konservierungsmittel die Hauptursache ist, ist eine Besserung zu erwarten2). Es gibt mehrere Strategien, darunter alternative Konservierungsmittel (SofZia, Polyquad, Purite), konservierungsmittelfreie Formulierungen und Retardformulierungen2). Wenn jedoch die Toxizität des Wirkstoffs selbst die Ursache ist, bringt die Umstellung auf eine konservierungsmittelfreie Formulierung keine ausreichende Besserung. Die Besserung dauert oft mehrere Wochen bis Monate, und es ist wichtig, die Behandlung nicht überstürzt zu ergänzen oder zu ändern.
