عوارض قرنیه ناشی از دارو (drug-induced corneal complications) اصطلاحی کلی برای آسیبهای قرنیه ناشی از داروهای موضعی (قطرههای چشمی) یا سیستمیک است. آسیب میتواند در هر یک از لایههای اپیتلیوم، استروما و اندوتلیوم قرنیه رخ دهد1).
پاتوفیزیولوژی به سه دسته زیر تقسیم میشود:
رسوب دارو
رسوب اپیتلیال: داروهای با چربیدوستی بالا در اپیتلیوم تجمع یافته و کدورتهای مارپیچی یا خطی ایجاد میکنند.
رسوب در استروما: اجزای نشتیافته از عروق شبکه لیمبال در استروما رسوب میکنند
رسوب در اندوتلیوم: داروهای تجمعیافته در زلالیه به سطح اندوتلیوم میچسبند
سمیت سلولی
ماده اصلی قطره: سمیت مستقیم آنتیبیوتیکها، ضدقارچها، NSAIDs، بتا بلوکرها، بیحسکنندههای موضعی
مواد نگهدارنده: بنزالکونیوم کلراید (BAK) در حدود 70% از فرآوردههای چشمی استفاده میشود و باعث سمیت سلولی (مرگ سلولی، تخریب اتصالات محکم، آپوپتوز، واکنش التهابی ایمنی) در سلولهای ملتحمه و اپیتلیوم قرنیه میشود2)
داروهای سیستمیک: داروهای ضد سرطان وارد اشک شده و اپیتلیوم قرنیه را آسیب میرسانند
آلرژی
نوع فوری: در عرض چند ساعت پس از قطره، پرخونی و ادم ملتحمه ظاهر شده و طی 2-3 روز خودبهخود بهبود مییابد
نوع تأخیری: به صورت درماتیت تماسی یا پمفیگوئید کاذب چشمی ناشی از دارو به صورت مزمن پیشرفت میکند
داروهای موضعی مستقیماً روی قرنیه اثر میگذارند. داروهای سیستمیک از طریق لایه اشکی، زلالیه و عروق زاویه به قرنیه میرسند. رسوب دارویی در قرنیه ممکن است پیشدرآمد بیماریهای شبکیه باشد و ارزیابی سیستمیک اهمیت دارد.
در رسوبات خفیف دارویی اغلب بدون علامت است. در آسیب ناشی از سمیت سلولی یا آلرژی، علائم زیر ظاهر میشوند.
آسیب اپیتلیوم قرنیه ناشی از سمیت دارویی، با توجه به شدت، به صورت مرحلهای پیشرفت میکند.
خفیف تا متوسط
کراتوپاتی نقطهای سطحی (SPK): در مراحل اولیه، توزیع در مرکز قرنیه و کمی پایینتر، در امتداد شکاف پلک نشان داده میشود. کراتوپاتی نقطهای سطحی در تمام سطح قرنیه نشاندهنده داروهای با سمیت بالا مانند آمینوگلیکوزیدها است.
کراتوپاتی مارپیچی (vortex keratopathy / cornea verticillata): داروهای آمفیفیل کاتیونی (آمیودارون، هیدروکسی کلروکین، تاموکسیفن، کلرپرومازین و غیره) در لیزوزومهای لایه پایه اپیتلیوم قرنیه تجمع یافته و به دنبال الگوی مهاجرت گریز از مرکز اپیتلیوم از لیمبوس به مرکز قرنیه، رسوبات مارپیچی ایجاد میکنند1). با آمیودارون (200-300 میلیگرم در روز) در 98% بیماران ظاهر میشود و با هیدروکسی کلروکین (800 میلیگرم در روز) تا 48 ماه در 100% موارد گزارش شده است1).
شدید
خط ترک اپیتلیال (epithelial crack line): کدورتهای ترکمانند ناشی از شکست تغییرات جبرانی. مرحله بلافاصله قبل از نقص اپیتلیال است.
نقص اپیتلیال پایدار: وضعیتی که در آن توانایی تکثیر سلولهای پایه و سلولهای بنیادی لیمبوس به حد نهایی رسیده است.
نارسایی لیمبوس: در اثر سمیت سلولی طولانی مدت، سلولهای بنیادی لیمبوس در تمام محیط آسیب دیده و اپیتلیوم ملتحمه قرنیه را میپوشاند که شدیدترین نوع است.
در کراتوپاتی سمی دارویی، آسیب اپیتلیوم قرنیه نسبت به آسیب اپیتلیوم ملتحمه غالب است. از سوی دیگر، در خشکی چشم، آسیب اپیتلیوم ملتحمه پیشقدم است که نکته افتراقی است. در رنگآمیزی فلورسئین، لکهگیری دیررس (کراتوپاتی باسکرین) به دلیل کاهش سد اپیتلیال مشخص است.
اولین و مهمترین اقدام، گرفتن شرح حال دارویی است. مصرف داروهای سیستمیک مانند آمیودارون، هیدروکسی کلروکین، ایندومتاسین و همچنین استفاده از چند قطره چشمی را بررسی کنید. از آنجایی که بیماری فابری نیز یافتههای قرنیهای مشابهی ایجاد میکند، برای تشخیص افتراقی، سابقه خانوادگی و علائم پوستی و کلیوی نیز ارزیابی میشود.
داروهای با چربیدوستی بالا در داخل اپیتلیوم رسوب کرده و کدورتهای مارپیچی (cornea verticillata) ایجاد میکنند. از آنجایی که یافتهها مشابه بیماری فابری است، گرفتن شرح حال مصرف دارو برای تشخیص ضروری است.
| دسته دارویی | داروهای نماینده | نکات ویژه |
|---|---|---|
| ضد آریتمی | آمیودارون | در دوز بالا تقریباً ۱۰۰٪ |
| ضد مالاریا | هیدروکسی کلروکین، کلروکین | به رتینوپاتی نیز توجه کنید |
| NSAIDs | ایندومتاسین | مارپیچی تا خطی |
علاوه بر این، تاموکسیفن، ناپروکسن، آتوواکون، سورامین، کلوفازیمین و فرآوردههای طلا نیز میتوانند باعث کراتوپاتی مارپیچی شوند.
سمیت ناشی از قطرههای چشمی: بنزالکونیوم کلرید (BAC) شایعترین علت است. بتا بلوکرها، پروستاگلاندینها، NSAIDs چشمی و آمینوگلیکوزیدها نیز سمیت اپیتلیال دارند. هرچه تعداد و دفعات مصرف قطرهها بیشتر و مدت استفاده طولانیتر باشد، آسیب بیشتر رخ میدهد.
سمیت ناشی از داروهای ضد سرطان: داروهای ضد سرطانی که وارد اشک میشوند به اپیتلیوم قرنیه آسیب میرسانند. از آنجایی که EGFR و HER2 در اپیتلیوم قرنیه بیان میشوند، داروهای هدفمند علیه این گیرندهها خطر آسیب اپیتلیال بالایی دارند.
مهارکنندههای ROCK: نتارسودیل ممکن است باعث ایجاد تاول در اپیتلیوم قرنیه و ظاهر شبکهای شود. این تغییرات ۲ تا ۴ هفته پس از قطع دارو ناپدید میشوند.
مواد نشتیافته از شبکه عروقی لیمبال در استروما رسوب میکنند. معمولاً علائم التهابی همراه نیست.
کراتوپاتی آمیودارون معمولاً بر بینایی تأثیر نمیگذارد. رسوبات قهوهای مارپیچی در لایه عمقی اپیتلیوم قرنیه دیده میشود، اما اغلب بدون علامت است. به ندرت ممکن است بیماران از فوتوفوبی یا هاله بینی شکایت کنند. پس از قطع دارو، قرنیه طی ۳ تا ۲۰ ماه شفاف میشود. با این حال، از آنجایی که آمیودارون با نوروپاتی ایسکمیک بینایی نیز مرتبط است، در صورت کاهش بینایی باید عصب بینایی نیز ارزیابی شود.
مهمترین مرحله تشخیصی گرفتن شرح حال دقیق دارویی است. هم قطرههای چشمی (نوع، تعداد دفعات، مدت مصرف، وجود نگهدارنده) و هم داروهای سیستمیک باید بررسی شوند.
محل و ماهیت رسوبات دارویی ارزیابی میشود. باید تشخیص داد که رسوبات داخل اپیتلیوم، زیر اپیتلیوم یا در چه عمقی از استروما قرار دارند.
برای ارزیابی آسیب اپیتلیوم قرنیه ضروری است. سمیت دارویی ویژگیهای زیر را دارد:
کراتوپاتی مارپیچی دارویی باید از بیماری فابری افتراق داده شود. بیماری فابری با سابقه خانوادگی، آنژیوکراتوم پوستی، نفروپاتی و درد اندامها همراه است.
اصل درمان قطع یا کاهش دوز داروی مظنون است. با این حال، در صورت دشواری قطع دارو به دلیل درمان بیماری زمینهای مانند داروهای ضد سرطان یا ضد گلوکوم، همکاری با پزشک معالج ضروری است.
در صورت وجود التهاب ناشی از سمیت با پرخونی و ورم ملتحمه فولیکولی قابل توجه، استفاده از قطرههای استروئیدی در نظر گرفته میشود. با این حال، باید به تأثیر مواد نگهدارنده و تأخیر در ترمیم زخم ناشی از استروئیدها توجه کرد.
تجویز موضعی: قطرههای چشمی از طریق لایه اشکی مستقیماً با اپیتلیوم قرنیه تماس پیدا میکنند. علاوه بر سمیت سلولی ماده مؤثره، مواد نگهدارنده (مانند BAC) غشای سلولهای اپیتلیال را تخریب میکنند.
تجویز سیستمیک: دارو از سه مسیر به قرنیه میرسد.
داروهای با چربیدوستی بالا (مانند آمیودارون، کلروکین، ایندومتاسین) تمایل به تجمع در اپیتلیوم قرنیه دارند. رسوبات مارپیچی شکل در لایههای عمقی اپیتلیوم ایجاد میکنند که از نظر بالینی شبیه قرنیه ورتیسیلاتا در بیماری فابری است. کراتوپاتی آمیودارون توسط اورلاندو به درجات I تا IV طبقهبندی شده است که با دوز و مدت مصرف دارو همبستگی دارد.
اپیتلیوم قرنیه EGFR و HER2 را بیان میکند. داروهای ضد سرطان هدفگیرنده این گیرندهها (مانند ستوکسیماب، ارلوتینیب، تراستوزوماب) مستقیماً تکثیر و تمایز اپیتلیوم قرنیه را مهار کرده و خطر آسیب اپیتلیال را افزایش میدهند.
اگر ماده نگهدارنده عامل اصلی باشد، بهبود انتظار میرود2). استراتژیهای متعددی از جمله مواد نگهدارنده جایگزین (SofZia، Polyquad، Purite)، فرآوردههای بدون مواد نگهدارنده و فرآوردههای رهش پایدار وجود دارد2). با این حال، اگر سمیت خود داروی اصلی علت باشد، تغییر به فرآورده بدون مواد نگهدارنده بهبود کافی ایجاد نمیکند. بهبود اغلب چند هفته تا چند ماه طول میکشد و مهم است که با عجله درمان را اضافه یا تغییر ندهید.
