Лекарственно-индуцированные осложнения роговицы (drug-induced corneal complications) — это общий термин для нарушений роговицы, вызванных местным (глазные капли) или системным введением препаратов. Нарушения могут возникать в любом слое роговицы: эпителии, строме или эндотелии1).
Патологии делятся на следующие три категории.
Лекарственное отложение
Эпителиальное отложение: Высоколипофильные препараты накапливаются в эпителии, образуя завихренные или линейные помутнения.
Стромальные отложения: компоненты, просачивающиеся из лимбальной сосудистой сети, откладываются в строме.
Эндотелиальные отложения: лекарства, накопившиеся в водянистой влаге, прилипают к поверхности эндотелия.
Цитотоксичность
Активное вещество глазных капель: прямая токсичность антибиотиков, противогрибковых средств, НПВП, бета-блокаторов, местных анестетиков и т.д.
Консерванты: бензалкония хлорид (BAK) используется примерно в 70% офтальмологических препаратов и вызывает цитотоксичность (гибель клеток, разрушение плотных контактов, апоптоз, иммуновоспалительную реакцию) в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы2).
Системные препараты: противораковые лекарства проникают в слезную жидкость и повреждают эпителий роговицы.
Аллергия
Немедленный тип: гиперемия конъюнктивы и отек появляются в течение нескольких часов после закапывания и спонтанно проходят через 2–3 дня.
Замедленный тип: хронически прогрессирует как контактный дерматит или лекарственный псевдопемфигоид глаза.
Местные препараты действуют непосредственно на роговицу. Системные препараты достигают роговицы через слезную пленку, водянистую влагу и сосудистую систему угла. Отложения лекарств в роговице могут быть предвестником заболевания сетчатки, поэтому важна системная оценка.
Легкие отложения лекарств часто бессимптомны. Повреждения, вызванные цитотоксичностью или аллергией, проявляются следующими симптомами.
Повреждение эпителия роговицы, вызванное токсичностью лекарств, прогрессирует стадийно в зависимости от тяжести.
Легкая и средняя степень
Точечная поверхностная кератопатия (SPK) : Вначале локализуется в центре роговицы, несколько ниже, вдоль глазной щели. Точечная поверхностная кератопатия всей роговицы указывает на высокотоксичные препараты, такие как аминогликозиды.
Вихревая кератопатия (vortex keratopathy / cornea verticillata) : Катионные амфифильные препараты (амиодарон, гидроксихлорохин, тамоксифен, хлорпромазин и др.) накапливаются в лизосомах базального слоя эпителия роговицы и образуют вихревые отложения вдоль центробежного паттерна миграции эпителия от лимба к центру роговицы1). При приеме амиодарона (200-300 мг/сут) появляется у 98% пациентов; при приеме гидроксихлорохина (800 мг/сут) появляется у 100% к 48 месяцам1).
Тяжелая степень
Эпителиальная трещина (epithelial crack line) : Трещиноподобные помутнения, возникающие из-за нарушения компенсаторных изменений. Это стадия непосредственно перед дефектом эпителия.
Персистирующий дефект эпителия : Состояние, при котором пролиферативная способность базальных клеток и лимбальных стволовых клеток достигла предела.
Лимбальная недостаточность : Длительная цитотоксичность повреждает лимбальные стволовые клетки по всей окружности, и конъюнктивальный эпителий покрывает роговицу — самая тяжелая форма.
При лекарственной токсической кератопатии эпителия повреждение эпителия роговицы преобладает над повреждением эпителия конъюнктивы. С другой стороны, при синдроме сухого глаза сначала возникает повреждение эпителия конъюнктивы, что является ключевым моментом дифференциальной диагностики. При окрашивании флуоресцеином характерно позднее прокрашивание (баскриновая кератопатия) из-за снижения эпителиального барьера.
Прежде всего, сбор лекарственного анамнеза наиболее важен. Проверьте системное применение таких препаратов, как амиодарон, гидроксихлорохин, индометацин, а также использование нескольких глазных капель. Болезнь Фабри также может давать схожие роговичные находки, поэтому для дифференциальной диагностики оцените семейный анамнез и кожные/почечные симптомы.
Высоколипофильные препараты откладываются в эпителии, образуя завихрёнообразное помутнение (cornea verticillata). Поскольку находки схожи с болезнью Фабри, анамнез применения лекарств необходим для диагностики.
| Класс препаратов | Типичные препараты | Примечания |
|---|---|---|
| Антиаритмические | Амиодарон | Почти 100% при высоких дозах |
| Противомалярийные | ГХХ, хлорохин | Также обратите внимание на ретинопатию |
| НПВС | Индометацин | Завихрёнообразные до линейных |
Кроме того, тамоксифен, напроксен, атоваквон, сурамин, клофазимин и препараты золота также могут вызывать вихревую кератопатию.
Токсичность глазных капель: Консервант (BAC) является наиболее частой причиной. Бета-блокаторы, препараты простагландинов, НПВП в виде глазных капель и аминогликозидные антибиотики также обладают эпителиальной токсичностью. Чем больше количество и частота закапываний, чем дольше использование, тем выше вероятность повреждения.
Токсичность противораковых препаратов: Противораковые препараты, попадающие в слезную жидкость, повреждают эпителий роговицы. Поскольку эпителий роговицы экспрессирует EGFR и HER2, препараты, нацеленные на эти рецепторы, имеют высокий риск повреждения эпителия.
Ингибиторы ROCK: Нетарсудил может образовывать пузыри в эпителии роговицы и проявлять сетчатый рисунок. Исчезают через 2–4 недели после отмены препарата.
Компоненты, просачивающиеся из лимбальной сосудистой сети, откладываются в строме. Воспалительные признаки обычно отсутствуют.
Амиодароновая кератопатия обычно не влияет на зрение. Наблюдаются коричневые вихреобразные отложения в глубоких слоях эпителия роговицы, но они часто бессимптомны. Редко пациенты жалуются на светобоязнь или ореолы. После отмены препарата роговица становится прозрачной в течение 3–20 месяцев. Однако, поскольку при приеме амиодарона также сообщалось об ишемической нейропатии зрительного нерва, при снижении зрения необходимо провести оценку зрительного нерва.
Наиболее важным диагностическим этапом является детальный сбор лекарственного анамнеза. Проверьте как глазные капли (тип, частота, продолжительность использования, наличие консервантов), так и системные препараты.
Оцените локализацию и характер лекарственных отложений. Различайте, находятся ли они внутри эпителия, под эпителием или на какой глубине стромы.
Необходимо для оценки повреждения эпителия роговицы. При лекарственной токсичности наблюдаются следующие особенности:
Лекарственную вихревую кератопатию необходимо дифференцировать с болезнью Фабри. Болезнь Фабри сопровождается системными симптомами: семейный анамнез, кожные ангиокератомы, поражение почек, боли в конечностях.
Принцип лечения — отмена или снижение дозы подозреваемого препарата. Однако если отмена затруднительна из-за лечения основного заболевания (например, противоопухолевые или противоглаукомные препараты), необходимо взаимодействие с лечащим врачом.
При токсическом воспалении с выраженной гиперемией и фолликулярным конъюнктивитом следует рассмотреть стероидные глазные капли. Однако необходимо учитывать влияние консервантов и замедление заживления ран из-за стероидов.
Местное введение : глазные капли через слезную пленку напрямую контактируют с эпителием роговицы. Помимо цитотоксичности активного вещества, консерванты (BAC и др.) повреждают мембрану эпителиальных клеток.
Системное введение : лекарства достигают роговицы тремя путями.
Высоколипофильные препараты (амиодарон, хлорохин, индометацин и др.) легко накапливаются в эпителии роговицы. Они образуют завихренные отложения в глубоких слоях эпителия, клинически сходные с cornea verticillata при болезни Фабри. Амиодароновая кератопатия классифицируется по Орландо на степени I–IV и коррелирует с дозой и продолжительностью лечения.
Эпителий роговицы экспрессирует EGFR и HER2. Противораковые препараты, нацеленные на эти рецепторы (цетуксимаб, эрлотиниб, трастузумаб и др.), напрямую ингибируют пролиферацию и дифференцировку эпителия роговицы, что приводит к высокому риску повреждения эпителия.
Если консервант является основной причиной, можно ожидать улучшения2). Существует несколько стратегий, включая альтернативные консерванты (SofZia, Polyquad, Purite), составы без консервантов и составы с пролонгированным высвобождением2). Однако если причиной является токсичность самого действующего вещества, переход на состав без консервантов не приведет к достаточному улучшению. Улучшение часто занимает от нескольких недель до нескольких месяцев, и важно не добавлять и не менять лечение в спешке.
