药物沉积
上皮沉积：高亲脂性药物在上皮内蓄积，形成漩涡状或线状混浊。
实质沉积：从角膜缘血管网渗出的成分沉积在实质中。
内皮沉积：积聚在房水中的药物附着在内皮表面。
药物诱发性角膜并发症
1. 什么是药物诱发性角膜并发症？
Section titled “1. 什么是药物诱发性角膜并发症？”药物诱发性角膜并发症是局部使用（滴眼液）或全身用药引起的角膜损伤的总称。损伤可发生在角膜的上皮、基质或内皮任何一层1)。
病理生理学大致分为以下三类。
细胞毒性
滴眼液主药：抗生素、抗真菌药、非甾体抗炎药、β受体阻滞剂、表面麻醉剂等的直接毒性。
防腐剂：苯扎氯铵（BAK）用于约70%的眼科制剂，对结膜和角膜上皮细胞产生细胞毒性（细胞死亡、紧密连接破坏、凋亡、免疫炎症反应）2)。
全身用药：抗癌药物转移到泪液中，损伤角膜上皮。
过敏
速发型：滴眼后数小时内出现结膜充血和水肿，2-3天自然消退。
迟发型：作为接触性皮炎或药物性假性类天疱疮慢性进展。
局部用药直接作用于角膜。全身用药通过泪膜、房水和房角血管系统到达角膜。角膜药物沉积可能是视网膜疾病的前兆，因此全身评估很重要。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Yasuhito Ikegawa, Atsushi Shiraishi, Yasuhito Hayashi, Akiyoshi Ogimoto, et al. In Vivo Confocal Microscopic Observations of Vortex Keratopathy in Patients with Amiodarone-Induced Keratopathy and Fabry Disease 2018 Mar 21 J Ophthalmol. 2018 Mar 21; 2018:5315137 Figure 4. PMCID: PMC5884153. License: CC BY.
法布里病患者眼部所见的三张图像。分别显示(a) 32岁母亲、(b) 8岁女儿、(c) 4岁女儿的所见。
轻度药物沉积通常无症状。细胞毒性或过敏损伤时出现以下症状：
药物毒性引起的角膜上皮损伤根据严重程度逐步进展。
轻至中度
重度
药物毒性角膜上皮病变中，角膜上皮损伤比结膜上皮损伤更突出。而干眼症则先出现结膜上皮损伤，这是鉴别的关键点。荧光素染色显示由于上皮屏障功能下降而出现的特征性晚期染色（浴缸角膜病变）。
Q
如果发现漩涡状角膜病变，应首先检查什么？
A
首先，用药史的问询最为重要。请确认是否使用过胺碘酮、羟氯喹、吲哚美辛等全身用药，以及是否使用多种眼药水。由于法布里病也会出现类似的角膜表现，需通过家族史和皮肤、肾脏症状评估进行鉴别诊断。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”角膜上皮的药物沉积
Section titled “角膜上皮的药物沉积”脂溶性高的药物沉积在上皮内，形成漩涡状混浊（角膜涡状混浊）。由于与法布里病的表现相似，用药史的问询对诊断至关重要。
| 药物分类 | 代表药物 | 备注 |
|---|---|---|
| 抗心律失常药 | 胺碘酮 | 高剂量时几乎100% |
| 抗疟药 | 羟氯喹、氯喹 | 也需注意视网膜病变 |
| 非甾体抗炎药 | 吲哚美辛 | 漩涡状至线状 |
其他药物如他莫昔芬、萘普生、阿托伐醌、苏拉明、氯法齐明和金制剂也可引起漩涡状角膜病变。
角膜上皮的细胞毒性
Section titled “角膜上皮的细胞毒性”滴眼液毒性：防腐剂（BAC）是最常见的原因。β受体阻滞剂、前列腺素类药物、NSAID滴眼液和氨基糖苷类抗生素的主要成分也具有上皮毒性。滴眼次数越多、种类越多、使用时间越长，越容易发生损伤。
抗癌药物毒性：进入泪液的抗癌药物会损伤角膜上皮。由于角膜上皮表达EGFR和HER2，针对这些靶点的药物具有较高的上皮损伤风险。
- TS-1（替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾）：损伤易从角膜上方角巩膜缘开始，常伴有角膜缘干细胞损伤。也可能合并泪道阻塞。
- EGFR抑制剂：厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、阿法替尼
- 抗HER2抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗
- 阿糖胞苷：基底上皮细胞变性导致微囊形成
ROCK抑制剂：奈他舒地尔可能导致角膜上皮水疱和网状图案。停药后2-4周消失。
角膜实质层沉积
Section titled “角膜实质层沉积”从角膜缘血管网渗出的成分沉积在实质层。通常不伴有炎症表现。
- 氯丙嗪（吩噻嗪类）：长期使用导致Descemet膜正上方的实质层出现棕褐色沉积。
- 金制剂：实质深层中央部有细微沉积。停药后可能持续数年。
- 银（银沉着症）：硝酸银滴眼液或化妆品导致实质深层混浊。
- 异维A酸：中央至周边部浅层实质弥漫性灰色沉积。
对角膜内皮的影响
Section titled “对角膜内皮的影响”- 利福布丁：由于高脂溶性，在房水中蓄积，形成星状屈光性内皮沉积物
- 金刚烷胺：引起角膜上皮水肿和角膜内皮细胞减少
- 吩噻嗪类：通过前房内药物的光毒性或cAMP介导的机制导致内皮损伤。如果发生不可逆的内皮功能障碍，可能进展为大疱性角膜病变
Q
胺碘酮引起的角膜沉积会影响视力吗？
A
胺碘酮角膜病变通常不影响视力。角膜上皮深层可见褐色漩涡状沉积物，但多数无症状。少数患者可能主诉畏光或光晕。停药后3至20个月角膜恢复透明。然而，由于胺碘酮也有报道引起缺血性视神经病变，如果出现视力下降，还应进行视神经评估。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”问诊和用药史
Section titled “问诊和用药史”最重要的诊断步骤是详细询问用药史。同时检查滴眼液（种类、次数、使用时间、是否含防腐剂）和全身用药。
裂隙灯显微镜检查
Section titled “裂隙灯显微镜检查”评估药物沉积的部位和性质。鉴别是上皮内还是上皮下，以及基质的深度。
评估角膜上皮损伤所必需。药物毒性具有以下特征：
- 角膜全表面的点状表层角膜病变（非干眼症样的下方局限）
- 漩涡状染色模式
- 晚期染色（浴盐角膜病变）：由于上皮屏障功能下降，染色液渗入基质
- 裂纹线：类似疱疹的线状表现
药物性漩涡角膜病变需与法布里病鉴别。法布里病伴有家族史、皮肤血管角化瘤、肾损害、四肢疼痛等全身症状。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”基本原则：停用或减量致病药物
Section titled “基本原则：停用或减量致病药物”治疗原则是停用或减量疑似致病药物。但若因原发病治疗（如抗癌药或青光眼药物）难以停药时，需与主治医生协作。
眼表面的保护与修复
Section titled “眼表面的保护与修复”- 不含防腐剂的人工泪液：稀释角膜表面的药物浓度，保持润滑。用于抗癌药引起的上皮损伤，以冲洗泪液中的药物。
- 透明质酸滴眼液：促进上皮再生。
- 自体血清滴眼液：用于难治性上皮缺损。
- 治疗性隐形眼镜：保护持续性上皮缺损
如果毒性引起的炎症伴有明显的充血和滤泡性结膜炎，可考虑使用类固醇滴眼液。但需注意防腐剂的影响以及类固醇导致的伤口愈合延迟。
重症病例的处理
Section titled “重症病例的处理”- 角膜缘干细胞缺乏：可能进行角膜缘移植或羊膜移植
- 药物性假性类天疱疮：可能需要角膜缘移植、羊膜移植等手术治疗
- 角膜基质沉积导致严重视力下降：可能成为角膜移植的适应证
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”药物到达角膜的途径
Section titled “药物到达角膜的途径”局部给药：滴眼液通过泪膜直接接触角膜上皮。除了主药的细胞毒性外，防腐剂（如BAC）会损伤上皮细胞膜。
全身给药：药物通过三条途径到达角膜。
- 通过泪膜：从血液经泪腺分泌到泪液中。抗癌药（如TS-1）通过此途径引起上皮损伤
- 通过房水：穿过血-房水屏障的药物从内皮面渗透入角膜。利福布汀的内皮沉积即通过此机制
- 通过房角血管系统：从角膜缘血管网渗出的成分沉积在基质中
脂溶性与沉积部位
Section titled “脂溶性与沉积部位”脂溶性高的药物（如胺碘酮、氯喹、吲哚美辛等）容易在角膜上皮内蓄积。它们在上皮深层形成漩涡状沉积，临床上与法布里病的角膜涡状混浊相似。胺碘酮角膜病变由Orlando分为I~IV级，与剂量和用药时间相关。
EGFR/HER2通路
Section titled “EGFR/HER2通路”角膜上皮表达EGFR和HER2。靶向这些受体的抗癌药物（如西妥昔单抗、厄洛替尼、曲妥珠单抗等）直接抑制角膜上皮的增殖和分化，上皮损伤风险高。
上皮损伤的进展机制
Section titled “上皮损伤的进展机制”- 表层细胞脱落增加（SPK）
- 仅靠基底细胞增殖无法代偿，表层细胞迁移覆盖（漩涡状角膜病变）
- 达到代偿极限，出现上皮裂纹（裂纹线）
- 上皮缺损（基底细胞和角膜缘干细胞增殖能力耗竭导致迁延）
- 全周角膜缘干细胞损伤（角膜缘功能不全，结膜上皮侵入角膜）
Q
更换为不含防腐剂的滴眼液能改善角膜损伤吗？
A
如果防腐剂是主要原因，则有望改善2)。存在多种策略，包括替代防腐剂（SofZia、Polyquad、Purite）、不含防腐剂的制剂和缓释制剂2)。但是，如果毒性来自药物本身，更换为不含防腐剂的制剂可能无法获得充分改善。改善通常需要数周至数月，重要的是不要急于增加或更换治疗。
- Sahyoun JY, Sabeti S, Robert MC. Drug-induced corneal deposits: an up-to-date review. BMJ Open Ophthalmol. 2022;7(1):e000943.
- Goldstein MH, Silva FQ, Blender N, Tran T, Vantipalli S. Ocular benzalkonium chloride exposure: problems and solutions. Eye (Lond). 2022;36(2):361-368.