Le complicanze corneali indotte da farmaci (drug-induced corneal complications) sono un termine generico per i disturbi della cornea causati dalla somministrazione locale (colliri) o sistemica di farmaci. I disturbi possono verificarsi in qualsiasi strato della cornea: epitelio, stroma o endotelio1).
Le patologie sono suddivise nelle seguenti tre categorie.
Deposito farmacologico
Deposito epiteliale: I farmaci altamente liposolubili si accumulano nell’epitelio, formando opacità a vortice o lineari.
Depositi stromali: componenti che fuoriescono dalla rete vascolare limbare si depositano nello stroma.
Depositi endoteliali: farmaci accumulati nell’umore acqueo aderiscono alla superficie endoteliale.
Citotossicità
Principio attivo dei colliri: tossicità diretta di antibiotici, antimicotici, FANS, beta-bloccanti, anestetici topici, ecc.
Conservanti: il cloruro di benzalconio (BAK) è utilizzato in circa il 70% dei preparati oftalmici e provoca citotossicità (morte cellulare, rottura delle giunzioni strette, apoptosi, reazione immuno-infiammatoria) sulle cellule epiteliali congiuntivali e corneali2).
Farmaci sistemici: i farmaci antitumorali passano nel film lacrimale e danneggiano l’epitelio corneale.
Allergia
Tipo immediato: iperemia congiuntivale ed edema compaiono entro poche ore dall’instillazione e si risolvono spontaneamente in 2-3 giorni.
Tipo ritardato: progredisce cronicamente come dermatite da contatto o pseudopemfigoide oculare indotto da farmaci.
I farmaci topici agiscono direttamente sulla cornea. I farmaci sistemici raggiungono la cornea attraverso il film lacrimale, l’umore acqueo e il sistema vascolare dell’angolo. I depositi corneali di farmaci possono essere un segno premonitore di una malattia retinica, pertanto è importante una valutazione sistemica.
I depositi farmacologici lievi sono spesso asintomatici. I danni da citotossicità o allergia causano i seguenti sintomi.
Il danno epiteliale corneale da tossicità farmacologica progredisce in modo graduale in base alla gravità.
Lieve-moderato
Cheratopatia puntata superficiale (SPK) : Inizialmente si presenta al centro della cornea, leggermente in basso, lungo la rima palpebrale. Una cheratopatia puntata superficiale su tutta la cornea suggerisce farmaci altamente tossici come gli aminoglicosidi.
Cheratopatia a vortice (vortex keratopathy / cornea verticillata) : I farmaci anfifilici cationici (amiodarone, idrossiclorochina, tamoxifene, clorpromazina, ecc.) si accumulano nei lisosomi dello strato basale dell’epitelio corneale e formano depositi a vortice lungo il pattern di migrazione centrifuga dell’epitelio dal limbo al centro della cornea1). Con amiodarone (200-300 mg/die) compare nel 98% dei pazienti; con idrossiclorochina (800 mg/die) compare nel 100% entro 48 mesi1).
Grave
Linea di fessura epiteliale (epithelial crack line) : Opacità a forma di crepa derivanti dalla rottura dei cambiamenti compensatori. È lo stadio immediatamente precedente al difetto epiteliale.
Difetto epiteliale persistente : Stato in cui la capacità proliferativa delle cellule basali e delle cellule staminali limbari ha raggiunto il limite.
Insufficienza limbare : La citotossicità a lungo termine danneggia le cellule staminali limbari su tutta la circonferenza e l’epitelio congiuntivale ricopre la cornea, la forma più grave.
Nella cheratopatia epiteliale tossica da farmaci, il danno epiteliale corneale è predominante rispetto al danno epiteliale congiuntivale. D’altra parte, nell’occhio secco, il danno epiteliale congiuntivale precede, costituendo un punto chiave per la diagnosi differenziale. Alla colorazione con fluoresceina, è caratteristica una colorazione tardiva (cheratopatia di Baskrin) dovuta alla ridotta barriera epiteliale.
Innanzitutto, l’anamnesi farmacologica è la più importante. Verificare l’uso sistemico di farmaci come amiodarone, idrossiclorochina, indometacina e l’uso di più colliri. Anche la malattia di Fabry può presentare reperti corneali simili, quindi valutare la storia familiare e i sintomi cutanei/renali per la diagnosi differenziale.
I farmaci altamente liposolubili si depositano nell’epitelio, formando un’opacità a vortice (cornea verticillata). Poiché i reperti sono simili a quelli della malattia di Fabry, l’anamnesi farmacologica è essenziale per la diagnosi.
| Classe di farmaci | Farmaci rappresentativi | Note |
|---|---|---|
| Antiaritmici | Amiodarone | Quasi 100% a dosi elevate |
| Antimalarici | HCQ, clorochina | Attenzione anche alla retinopatia |
| FANS | Indometacina | A vortice o lineare |
Anche tamoxifene, naprossene, atovaquone, suramina, clofazimina e preparati a base di oro possono causare cheratopatia a vortice.
Tossicità da colliri: Il conservante (BAC) è la causa più comune. Anche beta-bloccanti, prostaglandine, FANS in collirio e aminoglicosidi hanno tossicità epiteliale. Maggiore è il numero e la frequenza delle instillazioni, più lungo è l’uso, più facilmente si verificano danni.
Tossicità da farmaci antitumorali: I farmaci antitumorali che passano nel film lacrimale danneggiano l’epitelio corneale. Poiché l’epitelio corneale esprime EGFR e HER2, i farmaci che li targettizzano hanno un alto rischio di danno epiteliale.
Inibitori di ROCK: Il netarsudil può formare bolle nell’epitelio corneale e presentare un aspetto reticolare. Scompaiono 2-4 settimane dopo la sospensione del farmaco.
I componenti che fuoriescono dalla rete vascolare limbare si depositano nello stroma. Di solito non ci sono segni infiammatori.
La cheratopatia da amiodarone di solito non influisce sulla vista. Si osservano depositi marroni a vortice nello strato profondo dell’epitelio corneale, ma spesso sono asintomatici. Raramente i pazienti lamentano fotofobia o aloni. Dopo la sospensione del farmaco, la cornea diventa trasparente entro 3-20 mesi. Tuttavia, poiché con l’amiodarone è stata riportata anche neuropatia ottica ischemica, in caso di calo visivo è necessaria una valutazione del nervo ottico.
La procedura diagnostica più importante è l’anamnesi farmacologica dettagliata. Verificare sia i colliri (tipo, frequenza, durata d’uso, presenza di conservanti) che i farmaci sistemici.
Valutare la sede e la natura dei depositi farmacologici. Distinguere se sono intraepiteliali, subepiteliali o a quale profondità dello stroma.
Essenziale per la valutazione del danno epiteliale corneale. La tossicità farmacologica presenta le seguenti caratteristiche:
La cheratopatia a vortice farmaco-indotta deve essere differenziata dalla malattia di Fabry. La malattia di Fabry si accompagna a sintomi sistemici come storia familiare, angiocheratomi cutanei, danno renale e dolore agli arti.
Il principio del trattamento è la sospensione o la riduzione del farmaco sospetto. Tuttavia, se la sospensione è difficile a causa del trattamento della malattia di base (ad esempio, farmaci antitumorali o antiglaucoma), è necessaria la collaborazione con il medico curante.
In caso di infiammazione tossica con iperemia e congiuntivite follicolare marcate, considerare colliri steroidei. Tuttavia, prestare attenzione all’effetto dei conservanti e al ritardo della guarigione delle ferite causato dagli steroidi.
Somministrazione topica : i colliri entrano in contatto diretto con l’epitelio corneale attraverso il film lacrimale. Oltre alla citotossicità del principio attivo, i conservanti (BAC, ecc.) danneggiano la membrana delle cellule epiteliali.
Somministrazione sistemica : i farmaci raggiungono la cornea attraverso tre vie.
I farmaci altamente liposolubili (amiodarone, clorochina, indometacina, ecc.) si accumulano facilmente nell’epitelio corneale. Formano depositi a vortice negli strati profondi dell’epitelio, clinicamente simili alla cornea verticillata della malattia di Fabry. La cheratopatia da amiodarone è classificata da Orlando in gradi da I a IV ed è correlata alla dose e alla durata del trattamento.
L’epitelio corneale esprime EGFR e HER2. I farmaci antitumorali che hanno come bersaglio questi recettori (cetuximab, erlotinib, trastuzumab, ecc.) inibiscono direttamente la proliferazione e la differenziazione dell’epitelio corneale, comportando un alto rischio di danno epiteliale.
Se il conservante è la causa principale, ci si può aspettare un miglioramento2). Esistono diverse strategie, tra cui conservanti alternativi (SofZia, Polyquad, Purite), formulazioni senza conservanti e formulazioni a rilascio prolungato2). Tuttavia, se la tossicità del principio attivo stesso è la causa, il passaggio a una formulazione senza conservanti non porterà a un miglioramento sufficiente. Il miglioramento richiede spesso da diverse settimane a diversi mesi, ed è importante non aggiungere o modificare il trattamento in modo affrettato.
