La cornea verticillata è un reperto in cui compaiono depositi a forma di vortice nello strato epiteliale basale della cornea. È anche chiamata cheratopatia a vortice, cheratopatia a spirale o vortice di Fleischer. «Verticillata» significa «vortice» in latino.
Di solito è asintomatica e viene spesso scoperta incidentalmente durante l’esame con lampada a fessura. È causata dall’accumulo di farmaci, substrati metabolici o sottoprodotti di malattie nei lisosomi dell’epitelio basale corneale. L’amiodarone e la malattia di Fabry sono le cause più comuni.
La cornea verticillata di solito non influisce sulla vista. Raramente si possono osservare un anello blu-verde o aloni, ma la maggior parte dei pazienti è asintomatica. Nei casi farmaco-indotti, di solito scompare dopo la sospensione del farmaco responsabile. La presenza di cornea verticillata non richiede un cambio di terapia, ma è importante indagare la causa sottostante (in particolare la malattia di Fabry).
I pazienti con cornea verticillata sono per lo più asintomatici. Raramente possono vedere aloni intorno alle luci o lamentare visione offuscata. Nei casi indotti da netarsudil sono stati riportati abbagliamento e visione offuscata2).
L’esame con lampada a fessura rivela fini opacità a vortice di colore bruno-dorato o grigio nell’epitelio basale corneale. Le opacità si estendono tipicamente con un pattern ramificato centrato sulla cornea inferiore. Non si colorano con la fluoresceina e sono quasi sempre bilaterali.
Possono esserci lievi differenze nel pattern di opacità tra i casi farmaco-indotti e la malattia di Fabry. Nei casi farmaco-indotti, spesso appaiono come linee orizzontali con estremità finemente ramificate. Nella malattia di Fabry, presentano un pattern curvo che forma vortici prima di linearizzarsi alla periferia corneale.
Nella cheratopatia da amiodarone, si osservano depositi a vortice bruni negli strati epiteliali profondi, leggermente al di sotto del centro corneale, classificati in gradi da I a IV secondo la classificazione di Orlando. A dosi elevate (400 mg/die), compaiono in quasi il 100% dei casi.
Farmaco-indotta (più comune)
Amiodarone : compare in quasi il 100% dei casi a dosi elevate. È il farmaco causale più rappresentativo.
Idrossiclorochina e clorochina : utilizzate come antimalarici e nel trattamento del LES.
Indometacina : depositi epiteliali corneali da FANS
Inibitori ROCK : netarsudil è stato associato a cornea verticillata e pigmentazione congiuntivale2)
Metotrexato intravitreale : dopo il trattamento per linfoma intraoculare può comparire una cornea a vortice4)
Malattia di Fabry (rappresentante non farmacologico)
Frequenza : circa il 90% dei pazienti presenta cornea a vortice
Età di insorgenza : relativamente precoce (circa 6 anni)
Modalità di trasmissione : recessiva legata all’X
Meccanismo : accumulo di glicosfingolipidi per deficit di α-galattosidasi A
Significato diagnostico : nelle donne portatrici, la cornea a vortice può essere l’unico reperto oculare1)
| Classe di farmaci | Farmaco rappresentativo |
|---|---|
| Antiaritmici | Amiodarone |
| Antimalarici / immunomodulatori | HCQ, clorochina |
| FANS | Indometacina |
| Inibitori di ROCK | Netarsudil |
| Antipsicotici | Clorpromazina |
Altre cause non farmacologiche includono mieloma multiplo, gangliosidosi generalizzata, deficit multiplo di solfatasi e distrofia corneale di Lisch.
I farmaci tipici che causano la cheratopatia verticillata sono l’amiodarone (antiaritmico), l’idrossiclorochina e la clorochina (antimalarici) e l’indometacina (FANS). Negli ultimi anni sono stati segnalati anche casi di cheratopatia verticillata dovuti a netarsudil (inibitore di ROCK), un farmaco per il glaucoma. Questi farmaci condividono proprietà cationiche e anfifiliche e si accumulano nei lisosomi dell’epitelio basale corneale. In tutti i casi, la sospensione del farmaco causale porta a miglioramento.
Il metodo di diffusione sclerale consente di osservare chiaramente le opacità a spirale sulla superficie epiteliale corneale. L’uso combinato di retroilluminazione e filtro blu cobalto è utile anche per visualizzare il pattern di opacità.
La microscopia confocale a scansione laser è utile per differenziare la forma farmaco-indotta dalla malattia di Fabry. Nella malattia di Fabry si osservano caratteristici depositi iperriflettenti nell’epitelio corneale, nello stroma e nella regione limbare, correlati con la gravità della malattia e gli effetti sistemici.
In caso di sospetto di malattia di Fabry da cornea verticillata, si esegue il seguente approfondimento. Negli uomini, l’attività enzimatica è un indicatore affidabile, ma nelle donne, a causa della lionizzazione (inattivazione del cromosoma X), l’attività enzimatica può essere normale, rendendo indispensabile il test genetico 1).
Sono stati riportati casi in cui, durante l’approfondimento per occlusione dell’arteria centrale della retina (CRAO) o infarto cerebrale in giovani adulti, è stata scoperta una cornea verticillata, portando alla diagnosi di malattia di Fabry 5). Negli eventi vascolari giovanili, è importante verificare la presenza di cornea verticillata mediante valutazione oftalmologica 5).
In assenza di anamnesi farmacologica, la presenza di cornea verticillata fa sospettare la malattia di Fabry. Il sospetto è forte soprattutto quando un evento vascolare (infarto cerebrale, CRAO) in un giovane adulto si accompagna a cornea verticillata. Negli uomini, la diagnosi può essere posta con una ridotta attività dell’α-galattosidasi A, ma nelle donne portatrici l’attività enzimatica può essere normale, per cui è necessario il test genetico del gene GLA. La diagnosi precoce e l’inizio del trattamento della malattia di Fabry influenzano la prognosi, quindi la scoperta di una cornea verticillata è un’importante opportunità.
La cornea verticillata di per sé non richiede solitamente trattamento. I depositi non influenzano significativamente la vista. In caso di solo reperto di cornea verticillata, non è necessaria alcuna modifica del regime farmacologico né ulteriori accertamenti.
La sospensione del farmaco causale porta alla scomparsa dei depositi. La cornea verticillata e la pigmentazione congiuntivale da netarsudil sono scomparse completamente 14 mesi dopo la sospensione 2).
In un caso di cornea verticillata da metotrexato intravitreale, l’uso frequente di lacrime artificiali, loteprednolo, acido folico topico (5 mg/mL) e acido folico orale ha portato alla completa risoluzione in 3 settimane 4). Un accurato lavaggio della superficie corneale dopo iniezione intravitreale è utile per la prevenzione 4).
L’uso di idrossiclorochina, clorochina, clorpromazina o tamoxifene comporta un rischio di tossicità retinica. La presenza di cheratopatia a vortice non è direttamente correlata alla tossicità retinica, ma si raccomanda un monitoraggio regolare con perimetria automatizzata e SD-OCT.
La cheratopatia a vortice nella malattia di Fabry non è un’indicazione diretta per la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), ma l’ERT viene somministrata come parte della gestione sistemica. Dopo l’inizio dell’ERT è stata osservata una riduzione del Lyso-Gb3 nel sangue1). In una famiglia, il Lyso-Gb3 della madre è passato da 21,76 a 12,72 nmol/L e quello del figlio da 156,50 a 27,48 nmol/L dopo 6 mesi di ERT1).
L’epitelio corneale migra centripetamente dalle cellule staminali del limbo verso il centro. Le cellule staminali limbari contenenti farmaci o lipidi migrano lungo questo percorso di migrazione centripeta, formando un pattern a vortice.
Meccanismo farmacologico
Proprietà comune: I farmaci cationici e anfifilici penetrano nei lisosomi dell’epitelio basale corneale.
Processo di accumulo: I complessi farmaco-lipide sono resistenti alla degradazione enzimatica e si accumulano come depositi.
Amiodarone: Inibisce la fosfolipasi A2 lisosomiale.
Netarsudil: Il meccanismo presunto è la fosfolipidosi nelle cellule epiteliali corneali2).
Meccanismo della malattia di Fabry
Deficit enzimatico: dovuto a deficit di alfa-galattosidasi A
Sostanza accumulata: i glicosfingolipidi (principalmente Gb3) si accumulano nei lisosomi
Sede di deposito: accumulo progressivo nei lisosomi dei tessuti di tutto il corpo, inclusa la cornea
Gene: mutazione del gene GLA. Sono state riportate oltre 1000 mutazioni1)
Nel metotrexato intravitreale, si ritiene che la tossicità diretta sulle cellule staminali limbari sia la causa4). La fuoriuscita del farmaco nello spazio sottocongiuntivale dopo l’iniezione danneggia le cellule staminali limbari, causando un’insufficienza limbare transitoria e una cheratopatia a vortice4). La reversibilità suggerisce un danno alle cellule staminali in proliferazione piuttosto che alla nicchia delle cellule staminali4).
La cheratopatia a vortice (vortex keratopathy) si presenta come una forma di copertura della superficie corneale mediante migrazione delle cellule superficiali quando la desquamazione dell’epitelio corneale persiste e la sola proliferazione delle cellule basali non è più in grado di compensare. Se progredisce, può evolvere in una linea di fessura epiteliale (epithelial crack line) e quindi in un difetto epiteliale persistente.
Nel gene GLA della malattia di Fabry sono state identificate oltre 1000 mutazioni e continuano a essere segnalate nuove mutazioni. Uno studio ha riportato per la prima volta una mutazione frameshift c.484delT (p.W162Gfs*3) come causa della malattia di Fabry classica1). Un altro rapporto ha confermato il primo caso di malattia di Fabry in Malesia, dove la cheratopatia a vortice ha portato alla diagnosi3).
È stata riportata una nuova associazione di pigmentazione congiuntivale con cheratopatia a vortice dovuta agli inibitori di ROCK2). La pigmentazione deve essere differenziata dalla melanosi primaria acquisita, ma la sua scomparsa dopo la sospensione del farmaco è un punto di differenziazione2).
Un caso di CRAO in un giovane paziente in cui la cheratopatia a vortice ha portato alla scoperta della malattia di Fabry5) sottolinea l’importanza della diagnosi precoce da parte dell’oculista.
