La proteina chinasi associata a Rho con dominio coiled-coil (ROCK) è una serina/treonina chinasi che agisce a valle della piccola GTPasi RhoA2). Sono state identificate due isoforme, ROCK1 e ROCK2, con il 92% di omologia nel dominio chinasi2). Sono espresse nell’epitelio, nello stroma e nell’endotelio corneale e sono coinvolte nel riarrangiamento del citoscheletro, nella proliferazione, migrazione, adesione e regolazione dell’apoptosi2).
Le cellule endoteliali corneali (CEC) esprimono ROCK e gli inibitori di ROCK (RKI) promuovono la guarigione delle ferite e la rigenerazione delle CEC3)4). Questa proprietà rende gli RKI un promettente approccio farmacologico per le malattie dell’endotelio corneale1).
Gli RKI usati clinicamente sono ripasudil e netarsudil. Entrambi sono stati sviluppati originariamente come farmaci per il glaucoma, ma il loro effetto di promozione della rigenerazione endoteliale corneale è stato confermato, ampliando la loro applicazione alle malattie corneali1)2).
Farmaco
Formulazione e dosaggio
Regione di approvazione
Ripasudil
Collirio allo 0,4%, due volte al giorno
Giappone, Cina
Netarsudil
Collirio allo 0,02%, una volta al giorno
Stati Uniti ed Europa
Y-27632
Reagente di ricerca
Non approvato
Y-27632 è l’RKI di ricerca più ampiamente utilizzato e svolge un ruolo importante nella coltura delle CEC e nella ricerca preclinica3).
QPerché un farmaco per il glaucoma è efficace anche per le malattie corneali?
A
Gli inibitori di ROCK sono stati sviluppati come trattamenti per il glaucoma migliorando la permeabilità del trabecolato e del canale di Schlemm, riducendo la pressione intraoculare. Tuttavia, ROCK è espresso anche nelle cellule endoteliali corneali e la sua inibizione promuove la proliferazione, la migrazione e l’adesione delle CEC e inibisce l’apoptosi3). Pertanto, vengono applicati anche alle malattie corneali attraverso un diverso meccanismo di rigenerazione endoteliale corneale.
Distrofia endoteliale di Fuchs (FECD) : l’indicazione più studiata. In combinazione con la descemetorressi (DSO), promuove la trasparenza corneale, riduce lo spessore corneale centrale e migliora l’acuità visiva1).
Cheratopatia bollosa (PBK) : L’iniezione intracamerale di CEC coltivate più inibitore di ROCK ha raggiunto una densità di CEC ≥ 1.000 cellule/mm² a 24 settimane postoperatorie in 10 su 11 pazienti4).
Sindrome irido-corneo-endoteliale (ICE) : È stata suggerita la potenziale utilità degli RKI nell’insufficienza endoteliale corneale2).
Applicazione perioperatoria
Protezione delle CEC dopo chirurgia della cataratta: Nei pazienti con FECD sottoposti a chirurgia della cataratta, l’uso perioperatorio di RKI mantiene la densità delle cellule endoteliali corneali (ECD) e riduce lo spessore corneale1)
Recupero accelerato dopo trapianto di cornea: Può promuovere la rigenerazione delle cellule endoteliali dopo trapianto di cornea2)
Guarigione delle ferite epiteliali corneali: Gli RKI promuovono la migrazione delle cellule epiteliali corneali e accelerano la chiusura delle ferite2)
Dopo la somministrazione di inibitori di ROCK si osservano i seguenti cambiamenti clinici.
Trasparenza corneale: Nel gruppo DSO + ripasudil, la trasparenza corneale è stata ottenuta in 22 su 23 pazienti. Rispetto al gruppo solo DSO, la trasparenza è stata raggiunta più rapidamente, con un miglioramento significativo della migliore acuità visiva corretta (BCVA) e una riduzione significativa dello spessore corneale centrale (CCT)1)
Modifiche morfologiche delle cellule endoteliali corneali: Dopo somministrazione di ripasudil si osservano un offuscamento transitorio dei confini cellulari e pseudo-guttae. Si ritiene che ciò sia dovuto alla formazione di protrusioni causata da una diminuzione della contrazione dell’actomiosina3)
Effetti collaterali: L’iperemia congiuntivale è la più comune. L’opacità corneale a vortice (cornea verticillata) è caratteristica del netarsudil2)
QIn quali pazienti ci si può aspettare l'effetto degli inibitori di ROCK?
A
Gli inibitori di ROCK sono considerati più efficaci nei pazienti in cui è ancora presente una riserva di cellule endoteliali sane nella cornea periferica1). Sono utili nella FECD precoce-moderata in combinazione con DSO o per proteggere l’endotelio corneale durante la chirurgia della cataratta. In caso di grave perdita di cellule endoteliali, il trapianto di cornea rimane il trattamento di base1).
Quando RhoA è nella forma legata a GTP (attiva), si lega al dominio di legame Rho di ROCK e attiva ROCK attraverso un cambiamento conformazionale2). ROCK attivato fosforila direttamente la catena leggera della miosina (MLC) e sopprime la miosina fosfatasi mediante fosforilazione della subunità bersaglio 1 della miosina fosfatasi (MYPT1)2). Ciò aumenta la contrattilità cellulare, la formazione di fibre da stress e le adesioni focali.
ROCK attiva anche la LIM chinasi, che fosforila e inattiva la cofilina, inibendo la depolimerizzazione dei filamenti di actina2).
Epitelio corneale: L’inibizione di ROCK riduce la tensione dell’actomiosina e favorisce la distensione e la migrazione cellulare. La chiusura della ferita viene accelerata2)
Stroma corneale: Sopprime la differenziazione dei cheratociti in miofibroblasti indotta da TGF-β. Y-27632 riduce le cellule positive per α-SMA dal 4% allo 0,3%2). Inibisce la formazione di cicatrici fibrotiche
Endotelio corneale: In condizioni fisiologiche contribuisce alla stabilizzazione del citoscheletro e al mantenimento della funzione di barriera. Sotto stress ossidativo o infiammazione, l’iperattivazione di ROCK provoca contrazione cellulare, rottura delle giunzioni e apoptosi2). Gli RKI promuovono la progressione della fase G1/S aumentando la ciclina D e sopprimendo la fosforilazione di p27Kip1, inducendo la proliferazione delle CEC3)
ROCK promuove la produzione di citochine tramite NF-κB e il reclutamento di cellule immunitarie. Gli RKI inibiscono questa via, riducendo infiammazione e fibrosi2). In modelli animali è stato riportato anche un effetto di soppressione della neovascolarizzazione corneale2). In un modello di trapianto di cornea, gli RKI hanno ridotto il rigetto aumentando le cellule T regolatorie e sopprimendo la risposta Th172).
Formulazione: Collirio allo 0,4%. Somministrazione due volte al giorno
Caratteristiche: Inibitore non selettivo di ROCK1/ROCK2. Approvato in Giappone nel 2014 per glaucoma e ipertensione oculare3). Rapido passaggio nella cornea ed effetto intracorneale di circa 6 ore2)
Applicazione corneale: Utilizzato per favorire la clearance corneale dopo DSO. I pazienti trattati con ripasudil hanno mostrato una ECD più elevata rispetto al gruppo di controllo a 3, 6 e 12 mesi dopo DSO1)
Netarsudil (Rhopressa®)
Formulazione: Collirio allo 0,02%. Somministrazione una volta al giorno
Caratteristiche: Oltre all’inibizione di ROCK1/ROCK2, possiede un’azione inibitoria sul trasportatore della noradrenalina (NET), rendendolo un farmaco a doppia azione2). Approvato negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento del glaucoma
Studio clinico: In uno studio controllato con placebo in doppio cieco su pazienti con FECD, è stata riportata una significativa riduzione dello spessore corneale centrale e un significativo miglioramento della BCVA1)
Iperemia congiuntivale: L’effetto collaterale più comune. Si osserva nel 50-55% dei pazienti con netarsudil e nel 60-65% con ripasudil2). Di solito lieve e transitoria, diminuisce con l’uso continuato.
Blefarite: Più frequente con ripasudil. Si sviluppa in circa il 25% dei pazienti a 12 mesi ed è la causa più comune di sospensione del trattamento2). La diatesi atopica è un fattore di rischio.
Cornea verticillata (opacità corneale a vortice): Si osserva in circa il 20% dei pazienti con netarsudil2). Si tratta di depositi epiteliali a vortice di colore marrone chiaro, che non causano riduzione dell’acuità visiva e scompaiono dopo la sospensione del trattamento. Non riportata con ripasudil.
Cheratopatia a nido d’ape (honeycomb keratopathy): Riportata per entrambi i farmaci1)5). Si verifica più facilmente in caso di scompenso corneale. Nella maggior parte dei casi è reversibile dopo la sospensione del farmaco.
QEsistono effetti collaterali degli inibitori di ROCK che influenzano la vista?
A
L’iperemia congiuntivale è transitoria e non influisce sulla vista. La cornea verticillata si osserva in circa il 20% dei pazienti con netarsudil ma non causa riduzione dell’acuità visiva2). La cheratopatia a nido d’ape può verificarsi in pazienti con precedenti di scompenso corneale, ma di solito è reversibile dopo la sospensione del farmaco1). I disturbi visivi gravi sono rari.
La descemetorressi senza trapianto endoteliale (DSO: Descemet Stripping Only) è una procedura in cui si rimuove la membrana di Descemet centrale, aspettandosi la rigenerazione endoteliale tramite migrazione di CEC sane dalla periferia3). L’uso concomitante di un inibitore di ROCK promuove la migrazione delle CEC e accelera il raggiungimento della trasparenza corneale1).
In uno studio sulla terapia combinata DSO + inibitore di ROCK, la trasparenza corneale è stata raggiunta in 22 dei 23 pazienti del gruppo DSO + ripasudil1). Rispetto al gruppo DSO da solo (9 pazienti), il gruppo RKI ha raggiunto la trasparenza significativamente più velocemente, e anche il miglioramento della BCVA e dello spessore corneale centrale è stato significativo1).
Terapia cellulare con CEC coltivate + inibitore di ROCK
Nello studio clinico rivoluzionario di Kinoshita et al., è stata eseguita una terapia cellulare iniettando CEC umane coltivate con Y-27632 nella camera anteriore4). Su 11 pazienti con cheratopatia bollosa, 10 hanno raggiunto una densità di CEC ≥ 1.000 cellule/mm² a 24 settimane dall’intervento 4). L’edema corneale è migliorato a ≤ 630 μm in 10 degli 11 pazienti 4). A 2 anni di follow-up, la trasparenza corneale è stata mantenuta senza reazione immunitaria 3).
Uso perioperatorio nei pazienti con FECD durante l’intervento di cataratta
L’intervento di cataratta nei pazienti con FECD è una procedura ad alto rischio di danno endoteliale corneale e il 70% necessita successivamente di un trapianto di cornea1). La somministrazione perioperatoria di RKI ha mostrato un miglioramento dell’ECD e una riduzione dello spessore corneale centrale 1). In uno studio randomizzato su 48 occhi, il gruppo RKI ha mostrato differenze significative in ECD e spessore corneale centrale rispetto al gruppo di controllo 1).
QGli inibitori di ROCK possono evitare un trapianto di cornea?
A
Nei pazienti con FECD da lieve a moderata, la combinazione DSO + inibitore di ROCK ha ottenuto la clearance corneale, ritardando o evitando il trapianto di cornea in alcuni casi riportati 1). Tuttavia, nei casi avanzati con grave riduzione delle CEC, il trapianto di cornea (EK) rimane il trattamento di base 1). Gli inibitori di ROCK sono anche un componente chiave della terapia cellulare per risolvere la carenza di cornee da donatore 4).
Nell’endotelio corneale FECD, la segnalazione di ROCK è iperattivata, portando a un aumento della contrattilità cellulare e a una ridotta capacità di proliferazione e migrazione 1). Lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale e l’elaborazione anomala di proteine/RNA sono coinvolti, portando all’apoptosi dipendente dalla caspasi-3 1)2).
L’aumento dell’attività di ROCK è anche implicato nelle anomalie della matrice extracellulare (ECM). Le cellule endoteliali FECD secernono in modo anomalo proteine della matrice come il collagene, che si depositano come guttae sulla membrana di Descemet1). L’inibizione di ROCK può sopprimere questa produzione patologica di ECM 1).
Meccanismo di rigenerazione endoteliale mediante inibizione di ROCK
Gli RKI rilassano la contrazione dell’actomiosina e promuovono la distensione cellulare. L’aumento della ciclina D attiva la progressione della fase G1/S, inducendo la proliferazione delle CEC 3). Il ripasudil stimola Rac1 e regola positivamente Snail e Vimentina, aumentando notevolmente la motilità delle CEC 2). Ha l’effetto di convertire l’endotelio corneale normalmente quiescente in un fenotipo riparabile 2).
Ruolo degli inibitori di ROCK nella coltura di CEC
Y-27632 ha contribuito all’istituzione di un sistema di coltura CEC privo di agenti patogeni animali 3). L’aggiunta di RKI aumenta la resa di CEC di 1,96-3,36 volte 3). Sono stati confermati il potenziamento dell’adesione cellula-substrato, la promozione della proliferazione, il miglioramento della sopravvivenza e il miglioramento dei risultati di crioconservazione 3).
L’applicazione degli inibitori di ROCK nelle malattie corneali si sta espandendo rapidamente. Oltre a ripasudil e netarsudil, sono in fase di sviluppo nuovi inibitori di ROCK con maggiore selettività (come ITRI-E-212, NRL-1049) 2). Gli inibitori selettivi di ROCK2 promettono una migliore specificità tissutale e una riduzione degli effetti off-target 2).
Procede anche lo sviluppo di formulazioni a rilascio prolungato (nanovettori, sistemi di gelificazione in situ), che consentono di ridurre la frequenza di somministrazione e l’applicazione a lungo termine nelle malattie corneali croniche 2).
La terapia cellulare con CEC coltivate + inibitore di ROCK è considerata un approccio innovativo per superare la carenza globale di cornee da donatore 3)4). Sono in corso diversi studi clinici e si attendono dati a lungo termine sulla sicurezza e l’efficacia 1).
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
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