Rho काइनेज अवरोधक

एक नजर में महत्वपूर्ण बिंदु

Rho काइनेज (ROCK) अवरोधक कॉर्नियल एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार, प्रवासन और आसंजन को बढ़ावा देते हैं और एपोप्टोसिस को रोकते हैं।
रिपासुडिल (जापान में स्वीकृत) और नेटार्सुडिल (अमेरिका में स्वीकृत) का नैदानिक उपयोग होता है। दोनों मूल रूप से ग्लूकोमा की दवाएँ थीं।
फुक्स एंडोथेलियल कॉर्नियल डिस्ट्रोफी (FECD) में डेसीमेट झिल्ली हटाने (DSO) के साथ संयोजन में उपयोग से कॉर्नियल स्पष्टता बढ़ती है।
संवर्धित कॉर्नियल एंडोथेलियल कोशिकाओं + ROCK अवरोधक का पूर्वकाल कक्ष में इंजेक्शन दाता कॉर्निया की कमी को दूर करने के लिए एक आशाजनक कोशिका चिकित्सा है।
मुख्य दुष्प्रभाव कंजंक्टिवल हाइपरमिया, ब्लेफेराइटिस और कॉर्निया वर्टिसिलाटा (कोर्निया वर्टिसिलाटा) हैं, जो सभी प्रतिवर्ती हैं।

1. Rho काइनेज अवरोधक क्या है?

Rho-संबंधित कॉइल्ड-कॉइल युक्त प्रोटीन काइनेज (ROCK) एक सेरीन/थ्रेओनिन काइनेज है जो छोटे आणविक भार GTPase RhoA के डाउनस्ट्रीम में कार्य करता है²⁾। ROCK1 और ROCK2 दो आइसोफॉर्म पहचाने गए हैं, जिनमें काइनेज डोमेन में 92% समरूपता है²⁾। ये कॉर्नियल एपिथेलियम, स्ट्रोमा और एंडोथेलियम में व्यक्त होते हैं और साइटोस्केलेटन पुनर्गठन, कोशिका प्रसार, प्रवासन, आसंजन और एपोप्टोसिस के नियमन में शामिल होते हैं²⁾।

कॉर्नियल एंडोथेलियल कोशिकाएं (CEC) ROCK व्यक्त करती हैं, और ROCK अवरोधक (RKI) CEC के घाव भरने और पुनर्जनन को बढ़ावा देते हैं³⁾⁴⁾। इस गुण के कारण, RKI कॉर्नियल एंडोथेलियल रोगों के लिए एक आशाजनक औषधीय दृष्टिकोण के रूप में ध्यान आकर्षित कर रहे हैं¹⁾।

नैदानिक रूप से उपयोग किए जाने वाले RKI रिपासुडिल और नेटार्सुडिल हैं। दोनों मूल रूप से ग्लूकोमा की दवाओं के रूप में विकसित किए गए थे, लेकिन कॉर्नियल एंडोथेलियल पुनर्जनन को बढ़ावा देने का उनका प्रभाव पुष्ट हुआ है, जिससे कॉर्नियल रोगों में उनका अनुप्रयोग बढ़ रहा है¹⁾²⁾।

दवा	फॉर्मूलेशन और खुराक	अनुमोदन क्षेत्र
रिपासुडिल	0.4% आई ड्रॉप, दिन में दो बार	जापान, चीन
नेटार्सुडिल	0.02% आई ड्रॉप, दिन में एक बार	अमेरिका और यूरोप
Y-27632	अनुसंधान अभिकर्मक	अनुमोदित नहीं

Y-27632 सबसे व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला अनुसंधान RKI है और CEC संवर्धन और प्रीक्लिनिकल अनुसंधान में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है³⁾।

Q ग्लूकोमा की दवा कॉर्नियल रोगों में भी प्रभावी क्यों है?

ROCK अवरोधकों को ट्रैबिकुलर मेशवर्क और श्लेम नहर की पारगम्यता बढ़ाकर अंतःनेत्र दबाव कम करने के लिए ग्लूकोमा उपचार के रूप में विकसित किया गया था। हालांकि, ROCK कॉर्नियल एंडोथेलियल कोशिकाओं में भी व्यक्त होता है, और इसका अवरोध CEC के प्रसार, प्रवासन और आसंजन को बढ़ावा देता है और एपोप्टोसिस को रोकता है³⁾। इस प्रकार, ये कॉर्नियल एंडोथेलियल पुनर्जनन के एक अलग तंत्र के माध्यम से कॉर्नियल रोगों में भी लागू होते हैं।

2. मुख्य संकेत और नैदानिक प्रभाव

लक्षित रोग

कॉर्नियल एंडोथेलियल रोग

फुक्स कॉर्नियल एंडोथेलियल डिस्ट्रोफी (FECD) : सबसे अधिक अध्ययनित संकेत। डेसिमेट स्ट्रिपिंग (DSO) के साथ संयोजन में, यह कॉर्नियल स्पष्टता को बढ़ावा देता है, केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई कम करता है, और दृश्य तीक्ष्णता में सुधार करता है¹⁾।

बुलस केराटोपैथी (PBK) : संवर्धित CEC + ROCK अवरोधक के इंट्राकैमरल इंजेक्शन से 11 में से 10 रोगियों में पोस्टऑपरेटिव 24 सप्ताह में CEC घनत्व ≥ 1,000 कोशिकाएं/मिमी² प्राप्त हुआ⁴⁾।

इरिडोकॉर्नियल एंडोथेलियल सिंड्रोम (ICE) : कॉर्नियल एंडोथेलियल अपर्याप्तता में RKI की संभावित उपयोगिता का सुझाव दिया गया है²⁾।

प्रीऑपरेटिव अनुप्रयोग

मोतियाबिंद सर्जरी के बाद CEC संरक्षण : FECD रोगियों में मोतियाबिंद सर्जरी के दौरान प्रीऑपरेटिव RKI उपयोग से कॉर्नियल एंडोथेलियल कोशिका घनत्व (ECD) का रखरखाव और कॉर्नियल मोटाई में कमी की सूचना दी गई है¹⁾

कॉर्नियल प्रत्यारोपण के बाद रिकवरी में तेजी : कॉर्नियल प्रत्यारोपण के बाद एंडोथेलियल कोशिका पुनर्जनन को बढ़ावा दे सकता है²⁾

कॉर्नियल एपिथेलियल घाव भरना : RKI कॉर्नियल एपिथेलियल कोशिकाओं के प्रवासन को बढ़ावा देता है और घाव बंद होने में तेजी लाता है²⁾

नैदानिक निष्कर्ष

ROCK अवरोधकों के प्रशासन के बाद निम्नलिखित नैदानिक परिवर्तन देखे जाते हैं।

कॉर्नियल स्पष्टता : DSO + रिपासुडिल संयोजन समूह में 23 में से 22 रोगियों में कॉर्नियल स्पष्टता प्राप्त हुई। DSO अकेले समूह की तुलना में स्पष्टता तेजी से प्राप्त हुई, सर्वोत्तम सुधारित दृश्य तीक्ष्णता (BCVA) में महत्वपूर्ण सुधार और केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई (CCT) में महत्वपूर्ण कमी देखी गई¹⁾
कॉर्नियल एंडोथेलियल कोशिकाओं में रूपात्मक परिवर्तन : रिपासुडिल प्रशासन के बाद क्षणिक कोशिका सीमा धुंधलापन और स्यूडो-गुट्टे देखे जाते हैं। यह एक्टोमायोसिन संकुचन में कमी के कारण प्रोट्रूशन गठन के कारण माना जाता है³⁾
दुष्प्रभाव : कंजंक्टिवल हाइपरमिया सबसे आम है। कॉर्निया वर्टिसिलाटा नेटार्सुडिल की विशेषता है²⁾

Q किन रोगियों में ROCK अवरोधकों के प्रभाव की उम्मीद की जा सकती है?

ROCK अवरोधकों को उन मामलों में सबसे प्रभावी माना जाता है जहां परिधीय कॉर्निया में स्वस्थ एंडोथेलियल कोशिकाओं का भंडार बचा हुआ है¹⁾। प्रारंभिक से मध्यम FECD में DSO के साथ संयोजन में या मोतियाबिंद सर्जरी के दौरान कॉर्नियल एंडोथेलियम की सुरक्षा के लिए उपयोगी है। गंभीर एंडोथेलियल कोशिका हानि के मामलों में कॉर्नियल प्रत्यारोपण अभी भी मूल उपचार है¹⁾।

3. क्रिया का तंत्र और औषध विज्ञान

RhoA/ROCK सिग्नलिंग मार्ग

जब RhoA GTP-बद्ध (सक्रिय) रूप में होता है, तो यह ROCK के Rho-बाइंडिंग डोमेन से जुड़ता है और संरचनात्मक परिवर्तन के माध्यम से ROCK को सक्रिय करता है²⁾। सक्रिय ROCK सीधे मायोसिन लाइट चेन (MLC) को फॉस्फोराइलेट करता है और मायोसिन फॉस्फेट टार्गेट सबयूनिट 1 (MYPT1) के फॉस्फोराइलेशन द्वारा मायोसिन फॉस्फेट को दबाता है²⁾। इससे कोशिका संकुचनशीलता, स्ट्रेस फाइबर निर्माण और फोकल आसंजन बढ़ता है।

ROCK LIM काइनेज को भी सक्रिय करता है, जो कोफिलिन को फॉस्फोराइलेट और निष्क्रिय करता है, जिससे एक्टिन फिलामेंट्स के डीपोलीमराइजेशन को रोका जाता है²⁾।

कॉर्निया की विभिन्न परतों पर प्रभाव

कॉर्नियल एपिथेलियम: ROCK अवरोध से एक्टोमायोसिन तनाव कम होता है और कोशिकाओं का फैलाव एवं गति बढ़ती है। घाव बंद होने की गति तेज होती है²⁾
कॉर्नियल स्ट्रोमा: TGF-β द्वारा प्रेरित केराटोसाइट से मायोफाइब्रोब्लास्ट में विभेदन को रोकता है। Y-27632 ने α-SMA धनात्मक कोशिकाओं को 4% से घटाकर 0.3% कर दिया²⁾। रेशेदार निशान के गठन को रोकता है
कॉर्नियल एंडोथेलियम: शारीरिक परिस्थितियों में कोशिका कंकाल स्थिरीकरण और बाधा कार्य के रखरखाव में योगदान देता है। ऑक्सीडेटिव तनाव या सूजन के तहत ROCK के अति-सक्रियण से कोशिका संकुचन, जंक्शन विनाश और एपोप्टोसिस होता है²⁾। RKI साइक्लिन D को बढ़ाकर और p27Kip1 के फॉस्फोरिलीकरण को रोककर G1/S चरण की प्रगति को बढ़ावा देते हैं और CEC प्रसार को प्रेरित करते हैं³⁾

सूजनरोधी और एंटी-एंजियोजेनिक प्रभाव

ROCK NF-κB के माध्यम से साइटोकाइन उत्पादन और प्रतिरक्षा कोशिका जुटान को बढ़ावा देता है। RKI इस मार्ग को रोकते हैं, जिससे सूजन और फाइब्रोसिस कम होता है²⁾। पशु मॉडलों में कॉर्नियल नववाहिकीकरण को दबाने का प्रभाव भी बताया गया है²⁾। कॉर्निया प्रत्यारोपण मॉडल में, RKI ने नियामक T कोशिकाओं को बढ़ाकर और Th17 प्रतिक्रिया को दबाकर अस्वीकृति को कम किया²⁾।

4. उपयोग की जाने वाली दवाएं और सुरक्षा

प्रमुख दवाएं

रिपासुडिल (Glanatec®)

फॉर्मूलेशन: 0.4% आई ड्रॉप। दिन में दो बार उपयोग

विशेषताएं: ROCK1/ROCK2 का गैर-चयनात्मक अवरोधक। जापान में 2014 में ग्लूकोमा और उच्च अंतःनेत्र दबाव के लिए अनुमोदित³⁾। कॉर्निया में तेजी से प्रवेश और लगभग 6 घंटे का अंतःकॉर्नियल प्रभाव²⁾

कॉर्नियल अनुप्रयोग: DSO के बाद कॉर्नियल सफाई को बढ़ावा देने के लिए उपयोग किया जाता है। रिपासुडिल से उपचारित रोगियों ने DSO के 3, 6 और 12 महीने बाद नियंत्रण समूह की तुलना में उच्च ECD दिखाया¹⁾

नेटार्सुडिल (Rhopressa®)

फॉर्मूलेशन: 0.02% आई ड्रॉप। दिन में एक बार उपयोग

विशेषताएं: ROCK1/ROCK2 अवरोध के अलावा, इसमें नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टर (NET) अवरोधक क्रिया भी है, जो इसे दोहरी क्रिया वाली दवा बनाती है²⁾। संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोप में ग्लूकोमा के उपचार के लिए अनुमोदित

नैदानिक परीक्षण : FECD रोगियों पर प्लेसबो-नियंत्रित डबल-ब्लाइंड परीक्षण में, केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई में महत्वपूर्ण कमी और BCVA में महत्वपूर्ण सुधार की सूचना दी गई¹⁾

दुष्प्रभाव

कंजंक्टिवल हाइपरिमिया : सबसे आम दुष्प्रभाव। नेटार्सुडिल के साथ 50-55% और रिपासुडिल के साथ 60-65% रोगियों में देखा गया²⁾। आमतौर पर हल्का और क्षणिक होता है, निरंतर उपयोग से कम हो जाता है।
ब्लेफेराइटिस : रिपासुडिल में अधिक सामान्य। 12 महीनों में लगभग 25% रोगियों में विकसित होता है और उपचार बंद करने का सबसे सामान्य कारण है²⁾। एटोपिक प्रवृत्ति एक जोखिम कारक है।
कॉर्निया वर्टिसिलाटा (cornea verticillata) : नेटार्सुडिल के साथ लगभग 20% रोगियों में देखा गया²⁾। यह हल्के भूरे रंग के भंवर जैसे उपकला जमाव हैं, जो दृष्टि हानि का कारण नहीं बनते और उपचार बंद करने पर गायब हो जाते हैं। रिपासुडिल के साथ रिपोर्ट नहीं किया गया।
हनीकॉम्ब केराटोपैथी (honeycomb keratopathy) : दोनों दवाओं के साथ रिपोर्ट की गई¹⁾⁵⁾। कॉर्नियल विघटन के मामलों में अधिक आसानी से होती है। अधिकांश मामलों में दवा बंद करने के बाद प्रतिवर्ती होती है।

Q क्या ROCK अवरोधकों के कोई दुष्प्रभाव हैं जो दृष्टि को प्रभावित करते हैं?

कंजंक्टिवल हाइपरिमिया क्षणिक है और दृष्टि को प्रभावित नहीं करता। कॉर्निया वर्टिसिलाटा (cornea verticillata) नेटार्सुडिल के साथ लगभग 20% रोगियों में देखा जाता है लेकिन दृष्टि हानि का कारण नहीं बनता²⁾। हनीकॉम्ब केराटोपैथी (honeycomb keratopathy) कॉर्नियल विघटन के इतिहास वाले रोगियों में हो सकती है, लेकिन दवा बंद करने के बाद आमतौर पर प्रतिवर्ती होती है¹⁾। गंभीर दृष्टि हानि दुर्लभ है।

5. मानक नैदानिक अनुप्रयोग

DSO + ROCK अवरोधक संयोजन चिकित्सा

डेसीमेट स्ट्रिपिंग ओनली (DSO) एक प्रक्रिया है जिसमें केंद्रीय डेसीमेट झिल्ली को हटाया जाता है, जिससे परिधि से स्वस्थ CEC के प्रवासन द्वारा एंडोथेलियल पुनर्जनन की उम्मीद की जाती है³⁾। ROCK अवरोधक का सह-उपयोग CEC प्रवासन को बढ़ावा देता है और कॉर्नियल क्लीयरेंस की प्राप्ति को तेज करता है¹⁾।

DSO + ROCK अवरोधक संयोजन चिकित्सा के अध्ययन में, DSO + रिपासुडिल समूह (23 रोगी) के 22 रोगियों में कॉर्नियल क्लीयरेंस प्राप्त हुआ¹⁾। DSO अकेले समूह (9 रोगी) की तुलना में, RKI समूह में क्लीयरेंस की प्राप्ति काफी तेज थी, और BCVA और केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई में सुधार भी महत्वपूर्ण था¹⁾।

संवर्धित CEC + ROCK अवरोधक कोशिका चिकित्सा

किनोशिता एवं अन्य के क्रांतिकारी नैदानिक परीक्षण में, संवर्धित मानव CEC में Y-27632 मिलाकर पूर्वकाल कक्ष में इंजेक्ट करने की कोशिका चिकित्सा की गई ⁴⁾। बुलस केराटोपैथी के 11 रोगियों में, 24 सप्ताह पश्चात 10 में CEC घनत्व ≥ 1,000 कोशिकाएं/मिमी² प्राप्त हुआ ⁴⁾। 11 में से 10 रोगियों में कॉर्नियल एडिमा ≤ 630 μm तक सुधरी ⁴⁾। दो वर्षों के अनुवर्तन में भी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के बिना अच्छी कॉर्नियल पारदर्शिता बनी रही ³⁾।

FECD रोगियों में मोतियाबिंद सर्जरी के दौरान प्री-ऑपरेटिव उपयोग

FECD रोगियों में मोतियाबिंद सर्जरी कॉर्नियल एंडोथेलियल क्षति के उच्च जोखिम वाली प्रक्रिया है, और 70% को बाद में कॉर्नियल प्रत्यारोपण की आवश्यकता होती है ¹⁾। पेरीऑपरेटिव RKI प्रशासन से ECD में सुधार और केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई में कमी की सूचना मिली है ¹⁾। 48 आंखों के यादृच्छिक परीक्षण में, RKI समूह में नियंत्रण समूह की तुलना में ECD और केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई में महत्वपूर्ण अंतर पाया गया ¹⁾।

Q क्या ROCK अवरोधक कॉर्नियल प्रत्यारोपण से बचा सकते हैं?

प्रारंभिक से मध्यम FECD रोगियों में, DSO + ROCK अवरोधक के संयोजन से कॉर्नियल क्लीयरेंस प्राप्त हुआ है, और कुछ रिपोर्टेड मामलों में कॉर्नियल प्रत्यारोपण में देरी या टाला जा सकता है ¹⁾। हालांकि, गंभीर CEC कमी वाले उन्नत मामलों में कॉर्नियल प्रत्यारोपण (EK) अभी भी मूल उपचार है ¹⁾। ROCK अवरोधक डोनर कॉर्निया की कमी को हल करने के लिए कोशिका चिकित्सा का एक महत्वपूर्ण घटक भी हैं ⁴⁾।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन तंत्र

FECD कॉर्नियल एंडोथेलियम में ROCK का अति-सक्रियण

FECD कॉर्नियल एंडोथेलियम में ROCK सिग्नलिंग अति-सक्रिय होती है, जिससे कोशिका संकुचनशीलता बढ़ती है और प्रसार एवं प्रवासन क्षमता घटती है ¹⁾। ऑक्सीडेटिव तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, और असामान्य प्रोटीन/आरएनए प्रसंस्करण इसमें शामिल हैं, जिससे कैस्पेज़-3-निर्भर एपोप्टोसिस होता है ¹⁾²⁾।

ROCK गतिविधि का बढ़ना बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (ECM) असामान्यताओं में भी शामिल है। FECD एंडोथेलियल कोशिकाएं कोलेजन जैसे मैट्रिक्स प्रोटीन को असामान्य रूप से स्रावित करती हैं, जो डेसीमेट झिल्ली पर गुट्टे के रूप में जमा होते हैं ¹⁾। ROCK अवरोध इस पैथोलॉजिकल ECM उत्पादन को दबा सकता है ¹⁾।

ROCK अवरोध द्वारा एंडोथेलियल पुनर्जनन तंत्र

RKI एक्टोमायोसिन संकुचन को शिथिल करते हैं और कोशिका प्रसार को बढ़ावा देते हैं। साइक्लिन D के बढ़ने से G1/S चरण प्रगति सक्रिय होती है और CEC प्रसार प्रेरित होता है ³⁾। रिपासुडिल Rac1 को उत्तेजित करता है और Snail तथा Vimentin को ऊपर-नियंत्रित करता है, जिससे CEC की गतिशीलता में उल्लेखनीय वृद्धि होती है ²⁾। इसका प्रभाव सामान्यतः स्थिर कॉर्नियल एंडोथेलियम को मरम्मत योग्य फेनोटाइप में परिवर्तित करना है ²⁾।

CEC संवर्धन में ROCK अवरोधकों की भूमिका

Y-27632 ने पशु-जनित रोगज़नक़-मुक्त CEC संवर्धन प्रणाली की स्थापना में योगदान दिया ³⁾। RKI के जुड़ने से CEC उपज 1.96 से 3.36 गुना तक बढ़ जाती है ³⁾। कोशिका-मैट्रिक्स आसंजन में वृद्धि, प्रसार को बढ़ावा, उत्तरजीविता में सुधार, और क्रायोप्रिज़र्वेशन परिणामों में सुधार की पुष्टि की गई है ³⁾।

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ

कॉर्नियल रोगों में ROCK अवरोधकों का अनुप्रयोग तेजी से बढ़ रहा है। रिपासुडिल और नेटार्सुडिल के अलावा, उच्च चयनात्मकता वाले नए ROCK अवरोधक (जैसे ITRI-E-212, NRL-1049) विकसित किए जा रहे हैं ²⁾। ROCK2-चयनात्मक अवरोधकों से ऊतक विशिष्टता में सुधार और ऑफ-टार्गेट प्रभावों में कमी की उम्मीद है ²⁾।

निरंतर रिलीज़ फॉर्मूलेशन (नैनोकैरियर, इन सीटू जेलिफिकेशन सिस्टम) का विकास भी आगे बढ़ रहा है, जिससे खुराक की आवृत्ति कम हो सकती है और पुरानी कॉर्नियल बीमारियों में दीर्घकालिक अनुप्रयोग संभव हो सकता है ²⁾।

संवर्धित CEC + ROCK अवरोधक के साथ कोशिका चिकित्सा को वैश्विक दाता कॉर्निया की कमी को दूर करने के लिए एक अभिनव दृष्टिकोण के रूप में देखा जाता है ³⁾⁴⁾। कई नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं, और दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावकारिता डेटा की प्रतीक्षा है ¹⁾।

8. संदर्भ

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