La protéine kinase associée à Rho (ROCK) est une sérine/thréonine kinase agissant en aval de la petite GTPase RhoA2). Deux isoformes, ROCK1 et ROCK2, ont été identifiées, avec 92 % d’homologie dans le domaine kinase2). Elles sont exprimées dans l’épithélium, le stroma et l’endothélium cornéens, et participent à la réorganisation du cytosquelette, à la prolifération, à la migration, à l’adhésion et à la régulation de l’apoptose2).
Les cellules endothéliales cornéennes (CEC) expriment ROCK, et les inhibiteurs de ROCK (RKI) favorisent la cicatrisation et la régénération des CEC3)4). Cette propriété fait des RKI une approche pharmacologique prometteuse pour les maladies de l’endothélium cornéen1).
Les RKI utilisés en clinique sont le ripasudil et le netarsudil. Tous deux ont été développés à l’origine comme médicaments contre le glaucome, mais leur effet de promotion de la régénération endothéliale cornéenne a été confirmé, élargissant leur application aux maladies cornéennes1)2).
Médicament
Formulation et posologie
Région d’approbation
Ripasudil
Collyre à 0,4 %, deux fois par jour
Japon, Chine
Nétarsudil
Collyre à 0,02 %, une fois par jour
États-Unis et Europe
Y-27632
Réactif de recherche
Non approuvé
Le Y-27632 est le RKI de recherche le plus largement utilisé et joue un rôle important dans la culture des CEC et la recherche préclinique3).
QPourquoi un médicament contre le glaucome est-il également efficace pour les maladies cornéennes ?
A
Les inhibiteurs de ROCK ont été développés comme traitements du glaucome en améliorant la perméabilité du trabéculum et du canal de Schlemm, réduisant ainsi la pression intraoculaire. Cependant, ROCK est également exprimé dans les cellules endothéliales cornéennes, et son inhibition favorise la prolifération, la migration et l’adhésion des CEC, tout en inhibant l’apoptose3). Ils sont donc également appliqués aux maladies cornéennes via un mécanisme différent de régénération endothéliale cornéenne.
Dystrophie endothéliale de Fuchs (FECD) : indication la plus étudiée. En association avec la descemétorhéxis (DSO), elle favorise la clarté cornéenne, réduit l’épaisseur cornéenne centrale et améliore l’acuité visuelle1).
Kératopathie bulleuse (PBK) : L’injection intracamérulaire de CEC cultivées avec un inhibiteur de ROCK a permis d’atteindre une densité de CEC ≥ 1 000 cellules/mm² à 24 semaines postopératoires chez 10 des 11 patients4).
Syndrome irido-cornéo-endothélial (ICE) : L’utilité potentielle des RKI dans l’insuffisance endothéliale cornéenne a été suggérée2).
Application périopératoire
Protection des CEC après chirurgie de la cataracte : Chez les patients atteints de FECD subissant une chirurgie de la cataracte, l’utilisation périopératoire de RKI permet de maintenir la densité des cellules endothéliales cornéennes (ECD) et de réduire l’épaisseur cornéenne1)
Récupération accélérée après greffe de cornée : Peut favoriser la régénération des cellules endothéliales après une greffe de cornée2)
Cicatrisation des plaies épithéliales cornéennes : Les RKI favorisent la migration des cellules épithéliales cornéennes et accélèrent la fermeture des plaies2)
Les changements cliniques suivants sont observés après l’administration d’inhibiteurs de ROCK :
Clarté cornéenne : Dans le groupe DSO + ripasudil, une clarté cornéenne a été obtenue chez 22 des 23 patients. Par rapport au groupe DSO seul, la clarté a été atteinte plus rapidement, avec une amélioration significative de la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) et une réduction significative de l’épaisseur cornéenne centrale (CCT)1)
Modifications morphologiques des cellules endothéliales : Après administration de ripasudil, on observe une opacification transitoire des limites cellulaires et des pseudo-guttae. Cela serait dû à la formation de protrusions causée par une diminution de la contraction de l’actomyosine3)
Effets secondaires : L’hyperhémie conjonctivale est la plus fréquente. L’opacité cornéenne vortex (cornea verticillata) est caractéristique du netarsudil2)
QChez quels patients les inhibiteurs de ROCK sont-ils susceptibles d'être efficaces ?
A
Les inhibiteurs de ROCK sont considérés comme les plus efficaces chez les patients présentant un réservoir de cellules endothéliales saines restant dans la cornée périphérique1). Ils sont utiles dans les cas de FECD précoce à modérée en association avec la DSO, ou pour protéger l’endothélium cornéen lors d’une chirurgie de la cataracte. En cas de perte sévère de cellules endothéliales, la greffe de cornée reste le traitement de fond1).
Lorsque RhoA se lie au GTP (forme active), il se lie au domaine de liaison Rho de ROCK et active ROCK par un changement de conformation2). ROCK activé phosphoryle directement la chaîne légère de myosine (MLC) et supprime la myosine phosphatase en phosphorylant la sous-unité cible 1 de la myosine phosphatase (MYPT1)2). Cela augmente la contractilité cellulaire, la formation de fibres de stress et les adhérences focales.
ROCK active également la LIM kinase, qui phosphoryle et inactive la cofiline, inhibant ainsi la dépolymérisation des filaments d’actine2).
Épithélium cornéen : L’inhibition de ROCK réduit la tension d’actomyosine et favorise l’étalement et la migration cellulaire. La fermeture de la plaie est accélérée2)
Stroma cornéen : Supprime la différenciation des kératocytes en myofibroblastes induite par TGF-β. Y-27632 réduit les cellules α-SMA positives de 4 % à 0,3 %2). Inhibe la formation de cicatrices fibreuses
Endothélium cornéen : Dans des conditions physiologiques, contribue à la stabilisation du cytosquelette et au maintien de la fonction de barrière. Sous stress oxydatif ou inflammation, la suractivation de ROCK entraîne une contraction cellulaire, une rupture des jonctions et une apoptose2). Les RKI favorisent la progression de la phase G1/S en augmentant la cycline D et en supprimant la phosphorylation de p27Kip1, induisant ainsi la prolifération des CEC3)
ROCK favorise la production de cytokines via NF-κB et le recrutement de cellules immunitaires. Les RKI inhibent cette voie, réduisant l’inflammation et la fibrose2). Des modèles animaux ont également rapporté un effet de suppression de la néovascularisation cornéenne2). Dans un modèle de greffe de cornée, les RKI ont réduit le rejet en augmentant les lymphocytes T régulateurs et en supprimant la réponse Th172).
Formulation : Collyre à 0,4 %. Administration deux fois par jour
Caractéristiques : Inhibiteur non sélectif de ROCK1/ROCK2. Approuvé au Japon en 2014 pour le glaucome et l’hypertension oculaire3). Passage rapide dans la cornée et effet intra-cornéen d’environ 6 heures2)
Application cornéenne : Utilisé pour favoriser la clairance cornéenne après DSO. Les patients traités par ripasudil ont montré une ECD plus élevée que le groupe témoin à 3, 6 et 12 mois après DSO1)
Nétarsudil (Rhopressa®)
Formulation : Collyre à 0,02 %. Administration une fois par jour
Caractéristiques : En plus de l’inhibition de ROCK1/ROCK2, il possède une action inhibitrice du transporteur de noradrénaline (NET), ce qui en fait un médicament à double action2). Approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement du glaucome
Essai clinique : Dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle chez des patients atteints de FECD, une réduction significative de l’épaisseur cornéenne centrale et une amélioration significative de la BCVA ont été rapportées1)
Hyperémie conjonctivale : L’effet secondaire le plus fréquent. Observée chez 50 à 55 % des patients sous netarsudil et 60 à 65 % sous ripasudil2). Généralement légère et transitoire, elle diminue avec l’utilisation continue.
Blépharite : Plus fréquente avec le ripasudil. Survient chez environ 25 % des patients à 12 mois et constitue la cause la plus fréquente d’arrêt du traitement2). La diathèse atopique est un facteur de risque.
Opacité cornéenne en tourbillon (cornea verticillata) : Observée chez environ 20 % des patients sous netarsudil2). Il s’agit de dépôts épithéliaux brun clair en forme de tourbillon, n’entraînant pas de baisse de l’acuité visuelle et disparaissant après l’arrêt du traitement. Non rapportée avec le ripasudil.
Kératopathie en nid d’abeille (honeycomb keratopathy) : Rapportée avec les deux médicaments1)5). Survient plus facilement en cas de décompensation cornéenne. Le plus souvent réversible après l’arrêt du traitement.
QExiste-t-il des effets secondaires des inhibiteurs de ROCK qui affectent la vision ?
A
L’hyperémie conjonctivale est transitoire et n’affecte pas la vision. L’opacité cornéenne en tourbillon (cornea verticillata) est observée chez environ 20 % des patients sous netarsudil mais n’entraîne pas de baisse de l’acuité visuelle2). La kératopathie en nid d’abeille (honeycomb keratopathy) peut survenir chez les patients ayant des antécédents de décompensation cornéenne, mais elle est généralement réversible après l’arrêt du traitement1). Dans tous les cas, les troubles visuels graves sont rares.
La descemetorhexis sans greffe endothéliale (DSO : Descemet Stripping Only) est une procédure qui consiste à retirer la membrane de Descemet centrale, permettant la régénération endothéliale par la migration de cellules endothéliales cornéennes (CEC) saines depuis la périphérie3). L’ajout d’un inhibiteur de ROCK accélère la migration des CEC et la clairance cornéenne1).
Dans une étude sur la thérapie combinée DSO + inhibiteur de ROCK, la clairance cornéenne a été obtenue chez 22 des 23 patients du groupe DSO + ripasudil1). Par rapport au groupe DSO seul (9 patients), le groupe RKI a obtenu une clairance significativement plus rapide, ainsi qu’une amélioration significative de la BCVA et de l’épaisseur cornéenne centrale1).
Thérapie cellulaire par CEC cultivées + inhibiteur de ROCK
Dans l’essai clinique révolutionnaire de Kinoshita et al., une thérapie cellulaire a été réalisée en injectant des CEC humaines cultivées avec Y-27632 dans la chambre antérieure4). Sur 11 patients atteints de kératopathie bulleuse, 10 ont atteint une densité de CEC ≥ 1 000 cellules/mm² à 24 semaines postopératoires 4). L’œdème cornéen s’est amélioré à ≤ 630 μm chez 10 des 11 patients 4). À 2 ans de suivi, la transparence cornéenne était maintenue sans réaction immunitaire 3).
Utilisation périopératoire chez les patients FECD lors de la chirurgie de la cataracte
La chirurgie de la cataracte chez les patients FECD est une procédure à haut risque de lésion endothéliale cornéenne, et 70 % nécessitent une greffe de cornée ultérieure 1). L’administration périopératoire de RKI a montré une amélioration de l’ECD et une réduction de l’épaisseur cornéenne centrale 1). Dans un essai randomisé portant sur 48 yeux, le groupe RKI a montré des différences significatives en termes d’ECD et d’épaisseur cornéenne centrale par rapport au groupe témoin 1).
QLes inhibiteurs de ROCK peuvent-ils éviter une greffe de cornée ?
A
Chez les patients atteints de FECD précoce à modérée, la combinaison DSO + inhibiteur de ROCK a permis d’obtenir une clairance cornéenne, retardant ou évitant une greffe de cornée dans certains cas rapportés 1). Cependant, dans les cas avancés avec une diminution sévère des CEC, la greffe de cornée (EK) reste le traitement de base 1). Les inhibiteurs de ROCK sont également un composant clé de la thérapie cellulaire pour résoudre la pénurie de cornées de donneurs 4).
Dans l’endothélium cornéen FECD, la signalisation ROCK est hyperactivée, entraînant une augmentation de la contractilité cellulaire et une diminution de la capacité de prolifération et de migration 1). Le stress oxydatif, le dysfonctionnement mitochondrial et le traitement anormal des protéines/ARN sont impliqués, conduisant à une apoptose dépendante de la caspase-3 1)2).
L’augmentation de l’activité ROCK est également impliquée dans les anomalies de la matrice extracellulaire (MEC). Les cellules endothéliales FECD sécrètent anormalement des protéines matricielles telles que le collagène, qui se déposent sous forme de gouttes sur la membrane de Descemet1). L’inhibition de ROCK peut supprimer cette production pathologique de MEC 1).
Mécanisme de régénération endothéliale par inhibition de ROCK
Les RKI relâchent la contraction de l’actomyosine et favorisent l’étalement cellulaire. L’augmentation de la cycline D active la progression de la phase G1/S, induisant la prolifération des CEC 3). Le ripasudil stimule Rac1 et régule à la hausse Snail et la vimentine, augmentant considérablement la motilité des CEC 2). Il a pour effet de convertir l’endothélium cornéen normalement quiescent en un phénotype réparable 2).
Rôle des inhibiteurs de ROCK dans la culture de CEC
Y-27632 a contribué à l’établissement de cultures de CEC exemptes d’agents pathogènes animaux 3). L’ajout de RKI augmente le rendement en CEC de 1,96 à 3,36 fois 3). L’amélioration de l’adhésion cellule-substrat, la promotion de la prolifération, l’augmentation de la survie et l’amélioration des résultats de cryoconservation ont été confirmées 3).
L’application des inhibiteurs de ROCK aux maladies cornéennes se développe rapidement. En plus du ripasudil et du netarsudil, de nouveaux inhibiteurs de ROCK plus sélectifs (tels que ITRI-E-212, NRL-1049) sont en cours de développement 2). Les inhibiteurs sélectifs de ROCK2 devraient améliorer la spécificité tissulaire et réduire les effets hors cible 2).
Le développement de formulations à libération prolongée (nanovecteurs, systèmes de gélification in situ) progresse également, permettant de réduire la fréquence d’administration et d’envisager une application à long terme pour les maladies cornéennes chroniques 2).
La thérapie cellulaire par CEC cultivées associée à un inhibiteur de ROCK est considérée comme une approche innovante pour surmonter la pénurie mondiale de cornées de donneurs 3)4). Plusieurs essais cliniques sont en cours, et les données de sécurité et d’efficacité à long terme sont attendues 1).
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
Copiez le texte de l'article et collez-le dans l'assistant IA de votre choix.
Article copié dans le presse-papiers
Ouvrez un assistant IA ci-dessous et collez le texte copié dans la conversation.
