پروتئین کیناز وابسته به Rho (ROCK) یک سرین/ترئونین کیناز است که در پاییندست GTPase کوچک RhoA عمل میکند 2). دو ایزوفرم ROCK1 و ROCK2 شناسایی شدهاند که در دامنه کیناز 92% همولوژی دارند 2). در اپیتلیوم، استروما و اندوتلیوم قرنیه بیان میشود و در بازسازی اسکلت سلولی، تکثیر سلولی، مهاجرت، چسبندگی و تنظیم آپوپتوز نقش دارد 2).
سلولهای اندوتلیال قرنیه (CEC) ROCK را بیان میکنند و مهارکنندههای ROCK (RKI) ترمیم زخم و بازسازی CEC را تسریع میکنند 3)4). به دلیل این ویژگی، RKI به عنوان یک رویکرد دارویی امیدوارکننده برای بیماریهای اندوتلیال قرنیه مورد توجه قرار گرفتهاند 1).
RKIهای مورد استفاده بالینی شامل ریپاسودیل و نتارسودیل هستند. هر دو در اصل برای درمان گلوکوم توسعه یافتهاند، اما اثر آنها در تسریع بازسازی اندوتلیال قرنیه تأیید شده و کاربرد آنها در بیماریهای قرنیه در حال گسترش است 1)2).
دارو
فرمولاسیون و دوز
منطقه تأیید
ریپاسودیل
قطره چشمی 0.4%، دو بار در روز
ژاپن و چین
نتارسودیل
قطره چشمی 0.02٪، یک بار در روز
ایالات متحده و اروپا
Y-27632
معرف تحقیقاتی
تأیید نشده
Y-27632 پرمصرفترین RKI تحقیقاتی است و نقش مهمی در فناوری CEC کشتشده و مطالعات پیشبالینی ایفا میکند3).
Qچرا داروی گلوکوم برای بیماریهای قرنیه نیز مؤثر است؟
A
مهارکنندههای ROCK به عنوان داروهای کاهشدهنده فشار داخل چشم با افزایش نفوذپذیری شبکه ترابکولار و کانال اشلم ساخته شدند. با این حال، ROCK در سلولهای اندوتلیال قرنیه نیز بیان میشود و مهار آن باعث افزایش تکثیر، مهاجرت و چسبندگی CEC و مهار آپوپتوز میشود3). بنابراین از طریق مکانیسم متفاوت بازسازی اندوتلیوم قرنیه در بیماریهای قرنیه نیز کاربرد دارد.
دیستروفی اندوتلیال فوکس (FECD): پرمطالعهترین مورد مصرف است. ترکیب با جراحی لایهبرداری دسمه (DSO) باعث تسریع شفافیت قرنیه، کاهش ضخامت مرکزی قرنیه و بهبود بینایی شده است1).
کراتوپاتی بولوز (PBK): تزریق داخل اتاق قدامی CEC کشتشده همراه با مهارکننده ROCK در 10 مورد از 11 بیمار، تراکم سلولهای اندوتلیال بیش از 1000 سلول در میلیمتر مربع را در هفته 24 پس از جراحی به دست آورد4).
محافظت از سلولهای اندوتلیال قرنیه پس از جراحی آب مروارید: در جراحی آب مروارید بیماران مبتلا به FECD، استفاده از RKI در دوره پریاپراتیو باعث حفظ تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه (ECD) و کاهش ضخامت قرنیه شده است1)
تسریع بهبودی پس از پیوند قرنیه: ممکن است بازسازی سلولهای اندوتلیال پس از پیوند قرنیه را تسریع کند2)
ترمیم زخم اپیتلیال قرنیه: RKI مهاجرت سلولهای اپیتلیال قرنیه را تسریع کرده و بسته شدن زخم را سرعت میبخشد2)
پس از تجویز مهارکننده ROCK، تغییرات بالینی زیر مشاهده میشود.
شفافیت قرنیه: در گروه DSO همراه با ریپاسودیل، 22 نفر از 23 بیمار به شفافیت قرنیه دست یافتند. در مقایسه با گروه DSO به تنهایی، دستیابی به شفافیت سریعتر بود و بهبود معنیدار در بهترین دید اصلاحشده (BCVA) و کاهش معنیدار در ضخامت مرکزی قرنیه (CCT) مشاهده شد1)
تغییرات مورفولوژیک سلولهای اندوتلیال قرنیه: پس از تجویز ریپاسودیل، تیرگی موقت مرزهای سلولی و pseudo-guttae مشاهده میشود. تصور میشود که این امر ناشی از تشکیل برآمدگیها به دلیل کاهش انقباض اکتومیوزین باشد3)
یافتههای عوارض جانبی: پرخونی ملتحمه شایعترین عارضه است. کدورت حلزونی شکل قرنیه (cornea verticillata) مشخصه نتارسودیل است2)
Qدر چه بیمارانی میتوان از مهارکننده ROCK انتظار اثر داشت؟
A
تصور میشود مهارکننده ROCK در مواردی که ذخیره سلولهای اندوتلیال سالم در قرنیه محیطی باقی مانده است، بیشترین اثربخشی را دارد1). در FECD خفیف تا متوسط در صورت استفاده همراه با DSO، یا برای محافظت از اندوتلیوم قرنیه در جراحی آب مروارید مفید است. در موارد کاهش شدید سلولهای اندوتلیال، پیوند قرنیه همچنان درمان اساسی است1).
هنگامی که RhoA به شکل متصل به GTP (فعال) در میآید، به دامنه اتصال Rho در ROCK متصل شده و از طریق تغییر ساختاری، ROCK را فعال میکند2). ROCK فعال شده مستقیماً زنجیره سبک میوزین (MLC) را فسفریله کرده و با فسفریلاسیون زیرواحد هدف میوزین فسفاتاز 1 (MYPT1)، میوزین فسفاتاز را مهار میکند2). این امر باعث افزایش انقباض سلولی، تشکیل استرس فیبر و چسبندگی کانونی میشود.
ROCK همچنین کیناز LIM را فعال کرده و کوفیلین را فسفریله و غیرفعال میکند و در نتیجه از پلیمریزاسیون زدایی رشتههای اکتین جلوگیری میکند2).
اپیتلیوم قرنیه: مهار ROCK باعث کاهش تنش اکتومیوزین و افزایش گسترش و مهاجرت سلولها میشود. ترمیم زخم تسریع مییابد2)
استرومای قرنیه: از تمایز سلولهای استرومایی به میوفیبروبلاستهای ناشی از TGF-β جلوگیری میکند. Y-27632 سلولهای α-SMA مثبت را از ۴٪ به ۰.۳٪ کاهش داد2). از تشکیل اسکار فیبروتیک جلوگیری میکند
اندوتلیوم قرنیه: در شرایط فیزیولوژیک به تثبیت اسکلت سلولی و حفظ عملکرد سد کمک میکند. تحت استرس اکسیداتیو یا التهاب، بیشفعالی ROCK باعث انقباض سلولی، تخریب اتصالات و آپوپتوز میشود2). RKI با افزایش سیکلین D و مهار فسفریلاسیون p27Kip1، پیشرفت فاز G1/S را تسریع کرده و تکثیر سلولهای اندوتلیال قرنیه را القا میکند3)
ROCK تولید سیتوکینها از طریق NF-κB و جذب سلولهای ایمنی را افزایش میدهد. RKI این مسیر را مهار کرده و التهاب و فیبروز را کاهش میدهد2). در مدلهای حیوانی، اثر مهار رگزایی قرنیه نیز گزارش شده است2). در مدل پیوند قرنیه، با افزایش سلولهای T تنظیمی و مهار پاسخ Th17، رد پیوند را کاهش داد2).
فرمولاسیون: قطره چشمی ۰.۴٪. دو بار در روز مصرف میشود
ویژگیها: مهارکننده غیرانتخابی ROCK1/ROCK2. در ژاپن در سال ۲۰۱۴ برای گلوکوم و فشار بالای چشم تأیید شد3). انتقال سریع به قرنیه و اثر داخل قرنیهای حدود ۶ ساعت دارد2)
کاربرد قرنیهای: برای تسریع شفافیت قرنیه پس از DSO استفاده میشود. بیماران تحت درمان با ریپاسودیل در ماههای ۳، ۶ و ۱۲ پس از DSO تراکم سلولهای اندوتلیال بالاتری نسبت به گروه کنترل نشان دادند1)
نتارسودیل (Rhopressa®)
فرمولاسیون: قطره چشمی ۰.۰۲٪. یک بار در روز مصرف میشود
ویژگیها: علاوه بر مهار ROCK1/ROCK2، دارای اثر مهار ناقل نوراپینفرین (NET) است و یک داروی دوگانه عمل میکند2). در ایالات متحده و اروپا برای درمان گلوکوم تأیید شده است
کارآزمایی بالینی: در یک کارآزمایی دوسوکور کنترلشده با دارونما بر روی بیماران FECD، کاهش معنیدار در ضخامت مرکزی قرنیه و بهبود معنیدار در BCVA گزارش شده است1)
قرمزی ملتحمه: شایعترین عارضه جانبی است. در ۵۰-۵۵٪ موارد با نتارسودیل و در ۶۰-۶۵٪ موارد با ریپاسودیل مشاهده میشود2). معمولاً خفیف و گذرا بوده و با مصرف مداوم کاهش مییابد
التهاب پلک (بلفاریت): در ریپاسودیل شایعتر است. در حدود ۲۵٪ موارد طی ۱۲ ماه رخ میدهد و شایعترین علت قطع دارو است2). زمینه آتوپی یک عامل خطر است
کدورت قرنیه مارپیچی (cornea verticillata): در حدود ۲۰٪ موارد با نتارسودیل مشاهده میشود2). رسوبات اپیتلیال مارپیچی به رنگ قهوهای روشن است که باعث کاهش بینایی نمیشود و پس از قطع دارو ناپدید میشود. در ریپاسودیل گزارش نشده است
ادم قرنیه لانهزنبوری (honeycomb keratopathy): با هر دو دارو گزارش شده است1)5). در موارد جبراننشدگی قرنیه بیشتر رخ میدهد. در بیشتر موارد پس از قطع دارو برگشتپذیر است
Qآیا عوارض جانبی مهارکنندههای ROCK وجود دارد که بر بینایی تأثیر بگذارد؟
A
قرمزی ملتحمه گذرا است و بر بینایی تأثیر نمیگذارد. کدورت قرنیه مارپیچی (cornea verticillata) نیز در حدود ۲۰٪ موارد با نتارسودیل دیده میشود اما باعث کاهش بینایی نمیشود2). کراتوپاتی لانهزنبوری (honeycomb keratopathy) ممکن است در بیماران با سابقه جبراننشدگی قرنیه رخ دهد، اما معمولاً پس از قطع دارو برگشتپذیر است1). هر یک از این موارد، اختلال بینایی شدید نادر است.
جراحی لایهبرداری دسمه (DSO: Descemet Stripping Only) روشی است که در آن غشای دسمه مرکزی برداشته شده و با مهاجرت سلولهای اندوتلیال قرنیه سالم از محیط، بازسازی اندوتلیال انتظار میرود3). استفاده همزمان از مهارکننده ROCK باعث تسریع مهاجرت سلولهای اندوتلیال قرنیه و تسریع در شفافیت قرنیه میشود1).
در بررسی درمان ترکیبی DSO + مهارکننده ROCK، در ۲۲ مورد از ۲۳ مورد در گروه DSO + ریپاسودیل، شفافیت قرنیه حاصل شد1). در مقایسه با گروه DSO به تنهایی (۹ مورد)، گروه RKI به طور معنیداری زودتر به شفافیت رسید و بهبود BCVA و ضخامت مرکزی قرنیه نیز معنیدار بود1).
در کارآزمایی بالینی پیشگامانه کینوشیتا و همکاران، سلولهای اندوتلیال قرنیه انسانی کشتشده با افزودن Y-27632 به اتاق قدامی تزریق شدند 4). در ۱۱ بیمار مبتلا به کراتوپاتی تاولی، تراکم سلولهای اندوتلیال در ۱۰ بیمار پس از ۲۴ هفته به بیش از ۱۰۰۰ سلول در میلیمتر مربع رسید 4). ادم قرنیه در ۱۰ نفر از ۱۱ بیمار به کمتر از ۶۳۰ میکرومتر بهبود یافت 4). در پیگیری دو ساله، شفافیت قرنیه بدون واکنش ایمنی حفظ شد 3).
استفاده پریاپراتیو در جراحی آب مروارید بیماران FECD
جراحی آب مروارید در بیماران FECD پرخطر برای آسیب اندوتلیال قرنیه است و ۷۰٪ موارد بعداً نیاز به پیوند قرنیه دارند 1). تجویز پریاپراتیو RKI بهبود تراکم سلولهای اندوتلیال و کاهش ضخامت مرکزی قرنیه را نشان داده است 1). در یک کارآزمایی تصادفیشده روی ۴۸ چشم، گروه RKI تفاوت معنیداری در تراکم سلولهای اندوتلیال و ضخامت مرکزی قرنیه نسبت به گروه کنترل داشت 1).
Qآیا میتوان با مهارکننده ROCK از پیوند قرنیه اجتناب کرد؟
A
در بیماران FECD خفیف تا متوسط، ترکیب DSO با مهارکننده ROCK میتواند شفافیت قرنیه را بازیابی کرده و پیوند قرنیه را به تأخیر بیندازد یا از آن جلوگیری کند 1). با این حال، در موارد پیشرفته با کاهش شدید سلولهای اندوتلیال، پیوند قرنیه (EK) همچنان درمان قطعی است 1). مهارکننده ROCK همچنین جزء مهمی از درمان سلولی برای رفع کمبود قرنیه اهدایی است 4).
در اندوتلیوم قرنیه FECD، سیگنالدهی ROCK بیش از حد فعال است که منجر به افزایش انقباض سلولی و کاهش توانایی تکثیر و مهاجرت میشود 1). استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری، و پردازش غیرطبیعی پروتئین/RNA در این فرآیند نقش دارند و آپوپتوز وابسته به کاسپاز-۳ پیشرفت میکند 1)2).
افزایش فعالیت ROCK همچنین در ناهنجاری ماتریکس خارج سلولی نقش دارد. سلولهای اندوتلیال FECD پروتئینهای ماتریکسی مانند کلاژن را به طور غیرطبیعی ترشح کرده و به صورت گوتا روی غشای دسمه رسوب میدهند 1). مهار ROCK میتواند این تولید پاتولوژیک ماتریکس خارج سلولی را مهار کند 1).
RKI انقباض اکتومیوزین را شل کرده و گسترش سلولی را تسهیل میکند. با افزایش سیکلین D، پیشرفت فاز G1/S فعال شده و تکثیر سلولهای اندوتلیال القا میشود 3). ریپاسودیل با تحریک Rac1 و افزایش تنظیم Snail و Vimentin، تحرک سلولهای اندوتلیال را به طور قابل توجهی افزایش میدهد 2). این دارو اندوتلیوم قرنیه را که معمولاً در حالت سکون است به فنوتیپ قابل ترمیم تبدیل میکند 2).
Y-27632 به ایجاد یک سیستم کشت CEC عاری از پاتوژنهای حیوانی کمک کرده است 3). افزودن RKI باعث افزایش 1.96 تا 3.36 برابری بازده CEC میشود 3). افزایش چسبندگی سلول-ماتریکس، ترویج تکثیر، بهبود بقا و بهبود نتایج انجماد تأیید شده است 3).
کاربرد مهارکنندههای ROCK در بیماریهای قرنیه به سرعت در حال گسترش است. علاوه بر ریپاسودیل و نتارسودیل، مهارکنندههای جدید ROCK با گزینشپذیری بالاتر (مانند ITRI-E-212، NRL-1049) در حال توسعه هستند 2). مهارکنندههای انتخابی ROCK2 انتظار میرود ویژگی بافتی را بهبود بخشیده و اثرات خارج از هدف را کاهش دهند 2).
توسعه فرمولاسیونهای رهش پایدار (نانوحاملها، سیستمهای ژلشونده درجا) نیز در حال پیشرفت است و کاهش دفعات تجویز و کاربرد طولانیمدت در بیماریهای مزمن قرنیه را ممکن میسازد 2).
سلولدرمانی با CEC کشتشده به همراه مهارکننده ROCK به عنوان یک رویکرد نوآورانه برای غلبه بر کمبود جهانی قرنیه اهدایی در نظر گرفته میشود 3)4). چندین کارآزمایی بالینی در حال انجام است و دادههای ایمنی و کارآیی طولانیمدت در آینده مورد انتظار است 1).
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
