La proteína quinasa asociada a Rho con hélice superenrollada (ROCK) es una serina/treonina quinasa que actúa corriente abajo de la pequeña GTPasa RhoA2). Se han identificado dos isoformas, ROCK1 y ROCK2, que comparten un 92% de homología en sus dominios quinasa2). Se expresan en el epitelio, estroma y endotelio corneal, y participan en la reorganización del citoesqueleto, proliferación celular, migración, adhesión y regulación de la apoptosis2).
Las células endoteliales corneales (CEC) expresan ROCK, y los inhibidores de ROCK (RKI) promueven la cicatrización y regeneración de las CEC3)4). Debido a esta propiedad, los RKI han llamado la atención como un enfoque farmacológico prometedor para las enfermedades endoteliales corneales1).
Los RKI utilizados clínicamente son ripasudil y netarsudil. Ambos fueron desarrollados originalmente como tratamientos para el glaucoma, pero se ha confirmado su efecto de promover la regeneración endotelial corneal, ampliando su aplicación a enfermedades corneales1)2).
Fármaco
Formulación/Posología
Regiones aprobadas
Ripasudil
Solución oftálmica al 0.4%, dos veces al día
Japón, China
Netarsudil
Solución oftálmica al 0.02%, una vez al día
Estados Unidos y Europa
Y-27632
Reactivo de investigación
No aprobado
Y-27632 es el RKI de investigación más utilizado y desempeña un papel importante en la tecnología de CEC cultivadas y estudios preclínicos3).
Q¿Por qué los medicamentos para el glaucoma también son efectivos para las enfermedades corneales?
A
Los inhibidores de ROCK se desarrollaron como tratamientos para el glaucoma que reducen la presión intraocular al mejorar la permeabilidad de la malla trabecular y el canal de Schlemm. Sin embargo, ROCK también se expresa en las células endoteliales corneales, y se ha descubierto que su inhibición promueve la proliferación, migración y adhesión de las CEC, y suprime la apoptosis3). A través del mecanismo diferente de regeneración endotelial corneal, también se aplican a enfermedades corneales.
Distrofia endotelial corneal de Fuchs (FECD): La indicación más estudiada. Combinada con la descamación de la membrana de Descemet (DSO), se ha informado que promueve la claridad corneal, reduce el grosor corneal central y mejora la agudeza visual1).
Queratopatía bullosa (PBK): La inyección intracameral de CEC cultivadas más inhibidor de ROCK logró una densidad de CEC ≥1,000 células/mm² a las 24 semanas postoperatorias en 10 de 11 casos4).
Protección del CEC después de cirugía de cataratas: En la cirugía de cataratas de pacientes con FECD, el uso perioperatorio de RKI ha mostrado mantener la densidad de células endoteliales corneales (ECD) y reducir el grosor corneal1)
Recuperación acelerada después del trasplante de córnea: Puede promover la regeneración de células endoteliales después del trasplante de córnea2)
Cicatrización de heridas epiteliales corneales: RKI promueve la migración de células epiteliales corneales y acelera el cierre de la herida2)
Después de la administración de inhibidores de ROCK se observan los siguientes cambios clínicos.
Aclaramiento corneal: En el grupo combinado de DSO + ripasudil, se logró aclaramiento corneal en 22 de 23 casos. En comparación con el grupo de DSO solo, el aclaramiento se logró más rápido, con una mejora significativa en la agudeza visual corregida (BCVA) y una reducción significativa en el grosor corneal central (CCT)1)
Cambios morfológicos en las células endoteliales corneales: Se observan borrosidad transitoria de los bordes celulares y pseudo-guttae después de la administración de ripasudil. Se cree que esto es causado por la formación de protuberancias debido a la disminución de la contracción de actomiosina3)
Hallazgos de efectos secundarios: La hiperemia conjuntival es la más común. La córnea verticillata es característica de netarsudil2)
Q¿En qué pacientes se puede esperar que los inhibidores de ROCK sean efectivos?
A
Se considera que los inhibidores de ROCK son más efectivos en casos donde queda un reservorio de células endoteliales sanas en la córnea periférica1). Son útiles cuando se combinan con DSO para FECD temprana a moderada, o para proteger el endotelio corneal durante la cirugía de cataratas. En casos de pérdida severa de células endoteliales, el trasplante de córnea sigue siendo el tratamiento definitivo1).
Cuando RhoA se une a GTP (forma activa), se une al dominio de unión a Rho de ROCK, activando ROCK a través de un cambio conformacional2). ROCK activado fosforila directamente la cadena ligera de miosina (MLC) e inhibe la miosina fosfatasa mediante la fosforilación de la subunidad 1 diana de la miosina fosfatasa (MYPT1)2). Esto mejora la contractilidad celular, la formación de fibras de estrés y la adhesión focal.
ROCK también activa la quinasa LIM, que fosforila e inactiva la cofilina, inhibiendo la despolimerización de los filamentos de actina2).
Epitelio corneal: La inhibición de ROCK reduce la tensión de actomiosina, promoviendo la extensión y migración celular. Se acelera el cierre de la herida2)
Estroma corneal: Suprime la diferenciación inducida por TGF-β de queratocitos a miofibroblastos. Y-27632 redujo las células positivas para α-SMA del 4% al 0.3%2). Inhibe la formación de cicatrices fibróticas
Endotelio corneal: En condiciones fisiológicas, contribuye a la estabilización del citoesqueleto y al mantenimiento de la función de barrera. Bajo estrés oxidativo o inflamación, la hiperactivación de ROCK causa contracción celular, ruptura de uniones y apoptosis2). RKI promueve la progresión de la fase G1/S al aumentar la ciclina D y suprimir la fosforilación de p27Kip1, induciendo la proliferación de CEC3)
ROCK promueve la producción de citocinas y el reclutamiento de células inmunitarias a través de NF-κB. RKI inhibe esta vía, reduciendo la inflamación y la fibrosis2). En modelos animales, también se ha informado que suprime la neovascularización corneal2). En modelos de trasplante de córnea, redujo el rechazo al aumentar las células T reguladoras y suprimir la respuesta Th172).
Formulación: Solución oftálmica al 0.4%. Administración dos veces al día
Características: Inhibidor no selectivo de ROCK1/ROCK2. Aprobado en Japón en 2014 para glaucoma e hipertensión ocular3). Penetración corneal rápida y efecto intracorneal de aproximadamente 6 horas2)
Aplicación corneal: Se utiliza para promover el aclaramiento corneal después de DSO. Los pacientes tratados con ripasudil mostraron una ECD más alta a los 3, 6 y 12 meses después de DSO en comparación con el grupo de control1)
Netarsudil (Rhopressa®)
Formulación: Solución oftálmica al 0.02%. Administración una vez al día
Características: Fármaco de doble acción con inhibición de ROCK1/ROCK2 e inhibición del transportador de norepinefrina (NET)2). Aprobado para el tratamiento del glaucoma en EE. UU. y Europa
Ensayos clínicos: En un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes con FECD, se informó una reducción significativa del grosor corneal central y una mejora significativa de la BCVA1).
Hiperemia conjuntival: El efecto secundario más frecuente. Ocurre en el 50–55% con netarsudil y en el 60–65% con ripasudil2). Generalmente leve y transitorio, disminuye con el uso continuado.
Blefaritis: Más frecuente con ripasudil. Aparece en aproximadamente el 25% de los pacientes a los 12 meses y es la causa más común de interrupción2). La predisposición atópica es un factor de riesgo.
Córnea verticillata: Ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes con netarsudil2). Son depósitos epiteliales de color marrón claro en forma de remolino que no causan pérdida de visión y desaparecen al suspender el tratamiento. No se ha informado con ripasudil.
Queratopatía en panal (honeycomb keratopathy): Informada con ambos fármacos1)5). Es más probable que ocurra en casos de descompensación corneal. Por lo general, es reversible tras la suspensión del fármaco.
Q¿Hay algún efecto secundario de los inhibidores de ROCK que afecte la visión?
A
La hiperemia conjuntival es transitoria y no afecta la visión. La córnea verticillata, que aparece en aproximadamente el 20% de los usuarios de netarsudil, no causa pérdida de visión2). La queratopatía en panal puede ocurrir en pacientes con antecedentes de descompensación corneal, pero generalmente es reversible tras la suspensión del fármaco1). La discapacidad visual grave es rara con cualquiera de estos.
La Descemet Stripping Only (DSO) es un procedimiento que elimina la membrana de Descemet central, esperando la regeneración endotelial mediante la migración de CEC sanas desde la periferia3). La combinación con inhibidores de ROCK promueve la migración de CEC y acelera el aclaramiento corneal1).
En un estudio de terapia combinada DSO + inhibidor de ROCK, se logró el aclaramiento corneal en 22 de 23 ojos del grupo DSO + ripasudil1). En comparación con el grupo solo DSO (9 ojos), el grupo RKI logró el aclaramiento significativamente más rápido, con mejoras significativas en BCVA y grosor corneal central1).
Terapia celular con CEC cultivadas + inhibidor de ROCK
En un ensayo clínico innovador de Kinoshita et al., se realizó una terapia celular inyectando CEC humanas cultivadas suplementadas con Y-27632 en la cámara anterior4). En 11 pacientes con queratopatía bullosa, la densidad de CEC alcanzó ≥1,000 células/mm² en 10 casos a las 24 semanas postoperatorias 4). El edema corneal mejoró a ≤630 μm en 10 de 11 casos 4). Se mantuvo una buena transparencia corneal sin reacciones inmunitarias durante un seguimiento de 2 años 3).
Uso perioperatorio en cirugía de cataratas para pacientes con FECD
La cirugía de cataratas en pacientes con FECD es un procedimiento de alto riesgo para el daño endotelial corneal, y el 70% requiere un trasplante de córnea posterior 1). Se ha informado que la administración perioperatoria de RKI mejora la ECD y reduce el grosor corneal central 1). En un ensayo aleatorizado de 48 ojos, el grupo RKI mostró diferencias significativas en ECD y grosor corneal central en comparación con el grupo control 1).
Q¿Pueden los inhibidores de ROCK evitar el trasplante de córnea?
A
En pacientes con FECD temprana a moderada, la combinación de DSO e inhibidores de ROCK puede lograr el aclaramiento corneal, retrasando o evitando el trasplante de córnea en algunos casos 1). Sin embargo, en casos avanzados con pérdida severa de CEC, el trasplante de córnea (EK) sigue siendo el tratamiento definitivo 1). Los inhibidores de ROCK también son un componente clave de la terapia celular para abordar la escasez de córneas donantes 4).
En el endotelio corneal con FECD, la señalización de ROCK está hiperactivada, lo que lleva a un aumento de la contractilidad celular y una reducción de la capacidad de proliferación y migración 1). El estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y el procesamiento anormal de proteínas/ARN están involucrados, progresando a apoptosis dependiente de caspasa-3 1)2).
El aumento de la actividad de ROCK también contribuye a las anomalías de la matriz extracelular (ECM). Las células endoteliales con FECD secretan anormalmente proteínas de la matriz como colágeno, que se depositan como guttae en la membrana de Descemet1). La inhibición de ROCK puede suprimir esta producción patológica de ECM 1).
Mecanismo de regeneración endotelial por inhibición de ROCK
Los RKI relajan la contracción de actomiosina y promueven la extensión celular. La elevación de ciclina D activa la progresión de la fase G1/S, induciendo la proliferación de CEC 3). Ripasudil estimula Rac1 y regula al alza Snail y Vimentina, mejorando notablemente la motilidad de las CEC 2). Esto convierte el endotelio corneal normalmente quiescente en un fenotipo reparador 2).
Papel de los inhibidores de ROCK en el cultivo de CEC
Y-27632 contribuyó al establecimiento de un sistema de cultivo de CEC libre de patógenos de origen animal 3). La adición de RKI aumenta el rendimiento de CEC en 1,96 a 3,36 veces 3). Se ha confirmado una mejora en la adhesión célula-sustrato, promoción de la proliferación, mejora de la supervivencia y mejores resultados de criopreservación 3).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
La aplicación de inhibidores de ROCK en enfermedades corneales se está expandiendo rápidamente. Además de ripasudil y netarsudil, se están desarrollando nuevos inhibidores de ROCK con mayor selectividad (como ITRI-E-212, NRL-1049) 2). Se espera que los inhibidores selectivos de ROCK2 mejoren la especificidad tisular y reduzcan los efectos fuera del objetivo 2).
También avanza el desarrollo de formulaciones de liberación sostenida (nanotransportadores, sistemas de gelificación in situ), lo que permite reducir la frecuencia de administración y la aplicación a largo plazo en enfermedades corneales crónicas 2).
La terapia celular con CEC cultivadas más inhibidores de ROCK se posiciona como un enfoque innovador para superar la escasez mundial de córneas de donantes 3)4). Se están realizando múltiples ensayos clínicos y se esperan datos de seguridad y eficacia a largo plazo 1).
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
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