A proteína quinase associada a Rho com espiral enrolada (ROCK) é uma serina/treonina quinase que atua a jusante da RhoA, uma pequena GTPase 2). Duas isoformas foram identificadas, ROCK1 e ROCK2, com 92% de homologia no domínio quinase 2). É expressa no epitélio, estroma e endotélio da córnea, e está envolvida na reorganização do citoesqueleto, proliferação celular, migração, adesão e regulação da apoptose2).
As células endoteliais da córnea (CEC) expressam ROCK, e os inibidores de ROCK (RKI) promovem a cicatrização e regeneração das CEC 3)4). Essa propriedade torna os RKI uma abordagem farmacológica promissora para doenças endoteliais da córnea1).
Os RKI usados clinicamente são ripasudil e netarsudil. Ambos foram originalmente desenvolvidos como medicamentos para glaucoma, mas seu efeito na promoção da regeneração endotelial da córnea foi confirmado, expandindo sua aplicação em doenças da córnea1)2).
Medicamento
Apresentação e Dose
Região de Aprovação
Ripasudil
Colírio 0,4%, 2 vezes ao dia
Japão e China
Netarsudil
Colírio 0,02%, uma vez ao dia
Estados Unidos e Europa
Y-27632
Reagente de pesquisa
Não aprovado
Y-27632 é o RKI de pesquisa mais amplamente utilizado e desempenha um papel importante nas técnicas de cultura de CEC e estudos pré-clínicos3).
QPor que um medicamento para glaucoma também é eficaz para doenças da córnea?
A
Os inibidores de ROCK foram desenvolvidos como medicamentos para glaucoma, melhorando a permeabilidade da malha trabecular e do canal de Schlemm para reduzir a pressão intraocular. No entanto, ROCK também é expresso nas células endoteliais da córnea, e sua inibição demonstrou promover proliferação, migração e adesão das CEC, além de suprimir a apoptose3). Assim, também é aplicado em doenças da córnea por meio de um mecanismo diferente, a regeneração do endotélio corneano.
Distrofia endotelial de Fuchs (FECD): É a indicação mais estudada. Foram relatados melhora na transparência da córnea, redução na espessura corneana central e melhora na visão quando combinada com a remoção da membrana de Descemet (DSO)1).
Ceratopatia bolhosa (PBK): Com a injeção de CEC cultivadas juntamente com inibidor de ROCK na câmara anterior, 10 de 11 casos alcançaram densidade de CEC ≥ 1000 células/mm² às 24 semanas de pós-operatório4).
Síndrome iridocorneana endotelial (ICE): A utilidade potencial dos RKIs para disfunção endotelial corneana foi sugerida2).
Aplicação Perioperatória
Proteção do CEC após cirurgia de catarata: Na cirurgia de catarata em pacientes com FECD, o uso perioperatório de RKI mantém a densidade de células endoteliais da córnea (ECD) e reduz a espessura da córnea1)
Aceleração da recuperação após transplante de córnea: Pode promover a regeneração de células endoteliais após transplante de córnea2)
Cicatrização de feridas epiteliais da córnea: O RKI promove a migração de células epiteliais da córnea e acelera o fechamento da ferida 2)
Após a administração de inibidores de ROCK, as seguintes alterações clínicas são observadas.
Clareza da córnea: No grupo DSO + ripasudil, a clareza da córnea foi alcançada em 22 de 23 casos. Em comparação com o grupo apenas DSO, a obtenção de clareza foi mais rápida, com melhora significativa na acuidade visual corrigida (BCVA) e redução significativa na espessura corneana central (CCT) 1)
Alterações morfológicas das células endoteliais da córnea: Após a administração de ripasudil, observa-se turvação temporária dos limites celulares ou pseudo-guttae. Acredita-se que seja causada pela formação de protrusões devido à diminuição da contração da actomiosina 3)
Achados de efeitos colaterais: Hiperemia conjuntival é o mais comum. Opacidade corneana em espiral (córnea verticillata) é característica do netarsudil 2)
QEm quais pacientes se espera o efeito dos inibidores de ROCK?
A
Os inibidores de ROCK são considerados mais eficazes em casos com reservatório remanescente de células endoteliais saudáveis na córnea periférica 1). Úteis em FECD precoce a moderada quando combinados com DSO, ou para proteção endotelial da córnea durante cirurgia de catarata. Em casos de deficiência grave de células endoteliais, o transplante de córnea continua sendo o tratamento definitivo 1).
Quando RhoA se torna ligado a GTP (forma ativa), ele se liga ao domínio de ligação a Rho da ROCK e ativa a ROCK por meio de uma mudança conformacional 2). A ROCK ativada fosforila diretamente a cadeia leve de miosina (MLC) e inibe a miosina fosfatase por meio da fosforilação da subunidade alvo 1 (MYPT1) 2). Isso aumenta a contratilidade celular, a formação de fibras de estresse e as adesões focais.
A ROCK também ativa a LIM quinase, fosforilando e inativando a cofilina, inibindo assim a despolimerização dos filamentos de actina 2).
Epitélio Corneano: A inibição de ROCK reduz a tensão da actomiosina, promovendo a disseminação e migração celular. O fechamento da ferida é acelerado 2)
Estroma Corneano: Inibe a diferenciação induzida por TGF-β de células estromais em miofibroblastos. Y-27632 reduziu células positivas para α-SMA de 4% para 0,3% 2). Inibe a formação de cicatriz fibrótica
Endotélio Corneano: Em condições fisiológicas, contribui para a estabilização do citoesqueleto e manutenção da função de barreira. Sob estresse oxidativo ou inflamação, a hiperativação de ROCK causa contração celular, ruptura de junções e apoptose2). O RKI promove a progressão do ciclo celular na fase G1/S ao aumentar a ciclina D e inibir a fosforilação de p27Kip1, induzindo a proliferação de células endoteliais da córnea3)
ROCK promove a produção de citocinas via NF-κB e a mobilização de células imunes. O RKI inibe essa via, reduzindo inflamação e fibrose 2). Em modelos animais, foi relatado efeito inibidor da neovascularização corneana2). Em modelo de transplante de córnea, reduziu a rejeição ao aumentar células T reguladoras e suprimir a resposta Th17 2).
Formulação: Colírio 0,4%. Administrado duas vezes ao dia
Características: Inibidor não seletivo de ROCK1/ROCK2. Aprovado no Japão em 2014 para glaucoma e hipertensão ocular3). Rápida penetração na córnea e efeito intracorneano de aproximadamente 6 horas 2)
Aplicação Corneana: Usado para promover a clareamento corneano após DSO. Pacientes tratados com ripasudila apresentaram maior densidade de células endoteliais aos 3, 6 e 12 meses após DSO em comparação ao grupo controle 1)
Netarsudila (Rhopressa®)
Formulação: Colírio 0,02%. Administrado uma vez ao dia
Características: Além de inibir ROCK1/ROCK2, também possui ação inibidora do transportador de noradrenalina (NET), sendo um fármaco de dupla ação 2). Aprovado nos EUA e Europa para tratamento de glaucoma
Ensaios clínicos: Em um ensaio duplo-cego controlado por placebo em pacientes com FECD, foi relatada uma redução significativa na espessura corneana central e uma melhora significativa na BCVA 1)
Hiperemia conjuntival: O efeito colateral mais comum. Ocorre em 50-55% com netarsudil e 60-65% com ripasudil 2). Geralmente leve e transitório, diminui com o uso contínuo
Blefarite: Mais comum com ripasudil. Ocorre em cerca de 25% em 12 meses, sendo a causa mais comum de descontinuação 2). Diátese atópica é um fator de risco
Opacidade corneana em espiral (cornea verticillata): Ocorre em cerca de 20% com netarsudil 2). São depósitos epiteliais espirais acastanhados, não causam redução da visão e desaparecem após a descontinuação. Não relatado com ripasudil
Ceratopatia em favo de mel (honeycomb keratopathy): Relatada com ambos os medicamentos 1)5). Ocorre mais facilmente em casos de descompensação corneana. Na maioria das vezes é reversível após a descontinuação do medicamento
QExistem efeitos colaterais dos inibidores de ROCK que afetam a visão?
A
A hiperemia conjuntival é transitória e não afeta a visão. A opacidade corneana em espiral (cornea verticillata) ocorre em cerca de 20% com netarsudil, mas não causa redução da visão 2). A ceratopatia em favo de mel (honeycomb keratopathy) pode ocorrer em pacientes com histórico de descompensação corneana, mas geralmente é reversível após a descontinuação do medicamento 1). Todas são raramente causa de deficiência visual grave.
A Descemet Stripping Only (DSO) é um procedimento que remove a membrana de Descemet central, contando com a migração de células endoteliais corneanas saudáveis da periferia para a regeneração endotelial 3). A adição de um inibidor de ROCK acelera a migração das células endoteliais corneanas e acelera a obtenção da clareza corneana 1).
Em um estudo da terapia combinada DSO + inibidor de ROCK, a clareza corneana foi alcançada em 22 de 23 casos no grupo DSO + ripasudil 1). Em comparação com o grupo apenas DSO (9 casos), o grupo inibidor de ROCK alcançou a clareza significativamente mais rápido, e a melhora na BCVA e na espessura corneana central também foi significativa 1).
Terapia celular com cultura de células endoteliais corneanas + inibidor de ROCK
No ensaio clínico inovador de Kinoshita et al., foi realizada terapia celular com adição de Y-27632 a células endoteliais da córnea humanas cultivadas e injeção na câmara anterior4). Onze pacientes com ceratopatia bolhosa foram incluídos; 24 semanas após a cirurgia, 10 dos 11 pacientes atingiram densidade de células endoteliais ≥1.000 células/mm² 4). O edema da córnea melhorou para ≤630 μm em 10 dos 11 pacientes 4). Durante dois anos de acompanhamento, a transparência corneana foi mantida sem reação imunológica 3).
Uso Perioperatório em Pacientes com FECD Submetidos à Cirurgia de Catarata
A cirurgia de catarata em pacientes com FECD é um caso de alto risco para dano endotelial da córnea, e 70% necessitam de transplante de córnea posteriormente 1). A administração perioperatória de inibidor de ROCK (RKI) melhora a densidade de células endoteliais e reduz a espessura corneana central 1). Em um ensaio randomizado com 48 olhos, o grupo RKI mostrou diferenças significativas na densidade de células endoteliais e espessura corneana central em comparação ao grupo controle 1).
QO transplante de córnea pode ser evitado com inibidores de ROCK?
A
Em pacientes com FECD leve a moderada, a combinação de DSO com inibidor de ROCK pode alcançar clareamento da córnea e adiar ou evitar o transplante de córnea1). No entanto, em casos avançados com redução severa da densidade de células endoteliais, o transplante de córnea (EK) ainda é o tratamento definitivo 1). Os inibidores de ROCK também são um componente importante da terapia celular para resolver a escassez de córneas doadoras 4).
No endotélio da córnea com FECD, a sinalização de ROCK está hiperativada, levando ao aumento da contratilidade celular e redução da capacidade de proliferação e migração 1). Estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e processamento anormal de proteínas/RNA estão envolvidos, e ocorre apoptose dependente de caspase-3 1)2).
O aumento da atividade de ROCK também contribui para anormalidades da matriz extracelular (MEC). As células endoteliais com FECD secretam proteínas da matriz como colágeno de forma anormal, depositando-se como guttae na membrana de Descemet1). A inibição de ROCK pode suprimir essa produção patológica de MEC 1).
Mecanismo de Regeneração Endotelial pela Inibição de ROCK
Os RKIs relaxam a contração da actomiosina e promovem a disseminação celular. O aumento da ciclina D ativa a progressão da fase G1/S e induz a proliferação de células endoteliais da córnea3). Ripasudil estimula Rac1 e regula positivamente Snail e Vimentina, aumentando significativamente a motilidade das células endoteliais da córnea2). Tem o efeito de converter o endotélio da córnea, normalmente quiescente, em um fenótipo reparável 2).
Papel dos Inibidores de ROCK na Cultura de Células Endoteliais da Córnea
O Y-27632 contribuiu para o estabelecimento de um sistema de cultura de CEC (células endoteliais da córnea) livre de patógenos de origem animal 3). A adição de RKI (inibidor de ROCK) aumenta o rendimento de CEC em 1,96 a 3,36 vezes 3). Foram confirmados o aumento da adesão célula-substrato, promoção da proliferação, melhora da sobrevivência e melhora dos resultados de criopreservação 3).
A aplicação de inibidores de ROCK em doenças da córnea está se expandindo rapidamente. Além de ripasudil e netarsudil, o desenvolvimento de novos inibidores de ROCK com maior seletividade (como ITRI-E-212, NRL-1049) está em andamento 2). Inibidores seletivos de ROCK2 são esperados para melhorar a especificidade tecidual e reduzir efeitos fora do alvo 2).
O desenvolvimento de formulações de liberação prolongada (nanocarreadores, sistemas de gelificação in situ) também está avançando, permitindo a redução da frequência de administração e aplicação a longo prazo em doenças crônicas da córnea2).
A terapia celular com CEC cultivado + inibidor de ROCK é posicionada como uma abordagem inovadora para superar a escassez global de córneas de doadores 3)4). Vários ensaios clínicos estão em andamento, e os dados de segurança e eficácia a longo prazo são aguardados 1).
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