Ceratopatia metabólica (metabolic keratopathy) é um termo abrangente para um grupo de doenças que causam alterações estruturais e funcionais na córnea devido a anormalidades metabólicas. A transparência é prejudicada pelo acúmulo anormal de produtos metabólicos como proteínas, carboidratos e lipídios no tecido corneano.
Inclui tanto doenças metabólicas hereditárias por deficiência enzimática congênita quanto distúrbios metabólicos adquiridos, como diabetes mellitus. A maioria das doenças metabólicas hereditárias é autossômica recessiva e causada por deficiência de uma única enzima.
Às vezes é confundida com distrofia corneana, mas difere nos seguintes pontos:
As lesões se estendem à periferia da córnea, não apenas à região central
Ocorrem alterações em múltiplas camadas da córnea
Tendem a progredir ao longo do tempo
A ceratopatia diabética (diabetic keratopathy) é a ceratopatia metabólica mais frequente clinicamente, relatada em 47-64% dos pacientes diabéticos 3).
QQual a diferença entre ceratopatia metabólica e distrofia corneana?
A
A distrofia corneana é uma anormalidade primária do tecido corneano, afetando principalmente a parte central da córnea. Por outro lado, a ceratopatia metabólica é uma alteração corneana decorrente de distúrbio metabólico sistêmico, apresentando lesões extensas que também envolvem a periferia da córnea e afetam múltiplas camadas. Frequentemente acompanhada de sintomas sistêmicos.
Os sintomas subjetivos da ceratopatia metabólica dependem da doença de base e do grau de dano corneano. Em depósitos leves, frequentemente é assintomática. Com a progressão, o paciente percebe diminuição da visão.
Na ceratopatia diabética, os sintomas podem passar despercebidos devido à diminuição da sensibilidade corneana. Podem ocorrer sintomas de olho seco (sensação de ressecamento, sensação de corpo estranho) 2). Se houver dano ao epitélio corneano, o paciente queixa-se de dor, lacrimejamento e fotofobia.
Na cistinose, fotofobia intensa e blefaroespasmo devido a depósitos de cristais de cistina na córnea são característicos.
Os achados da ceratopatia diabética são variados. Ceratite puntiforme superficial, defeito epitelial corneano persistente e edema corneano são representativos3). Observa-se diminuição da densidade de células endoteliais da córnea e aumento do polimorfismo1). A microscopia confocal revela diminuição da densidade das fibras nervosas corneanas, encurtamento do comprimento e redução da densidade de ramificação2).
Na mucopolissacaridose, os tipos I (síndrome de Hurler) e VI causam opacidade difusa em toda a córnea. A causa é a deposição de mucopolissacarídeos no estroma corneano, enquanto a membrana de Bowman e o endotélio são preservados. Nos tipos II e III, em princípio, não há opacidade corneana.
Na doença de Fabry, a partir dos 6 anos de idade, surge uma deposição acinzentada em espiral (córnea verticilada) no nível da camada basal do epitélio corneano. A frequência de opacidade corneana é de 50 a 80%, sendo frequentemente observada também em mulheres portadoras. Os achados são semelhantes aos depósitos corneanos induzidos pela amiodarona, um antiarrítmico.
Na doença de Wilson, observa-se deposição amarela de cobre (anel de Kayser-Fleischer) no nível da membrana de Descemet em toda a periferia da córnea. Está presente em 80 a 90% dos pacientes e tem alto valor diagnóstico.
Na cistinose, cristais de cistina na córnea podem ser observados ao biomicroscópio a partir dos 16 meses de idade. Iniciam-se no estroma anterior periférico e se estendem por todas as camadas.
As ceratopatias metabólicas são divididas em congênitas e adquiridas.
Distúrbios Metabólicos Congênitos
Doenças de Armazenamento Lisossômico: Incluem mucopolissacaridoses, doenças de armazenamento lipídico (Doença de Fabry, Doença de Gaucher, Doença de Niemann-Pick), mucolipidose e cistinose. O substrato se acumula nos tecidos de todo o corpo devido à deficiência enzimática.
Distúrbios do Metabolismo Lipídico: Deficiência de LCAT, Doença de Tangier, Distrofia Corneana de Schnyder, etc. Lipídios e colesterol depositam-se no estroma da córnea.
Distúrbios do Metabolismo de Aminoácidos: Na hipertirosinemia tipo 2, ocorrem lesões corneanas pseudodendríticas. Na alcaptonúria, observa-se coloração acastanhada em gotículas de óleo na córnea.
Distúrbios do Metabolismo do Cobre: Na doença de Wilson, o cobre se deposita em todo o corpo devido à síntese defeituosa de ceruloplasmina. Herança autossômica recessiva, manifestando-se na segunda ou terceira década de vida.
Distúrbios Metabólicos Adquiridos
Diabetes Mellitus: Mais frequente. A hiperglicemia crônica danifica o epitélio, nervos, estroma e endotélio da córnea3).
Insuficiência Renal Crônica: A calcificação metastática e a inflamação crônica causam deposição de sais de cálcio na córnea, resultando em degeneração em faixa da córnea4). O extravasamento do plexo vascular límbico é o mecanismo de deposição 4).
Hiperlipidemia: Se houver deposição lipídica no limbo corneano (arco juvenil) em pessoas com menos de 40 anos, suspeitar de hipercolesterolemia familiar.
QCom que frequência ocorrem distúrbios da córnea em pacientes diabéticos?
A
A ceratopatia diabética é relatada em 47-64% dos pacientes diabéticos 3). Manifesta-se de várias formas, como distúrbios epiteliais, neuropatia e disfunção endotelial. A ceratopatia pode preceder ou ocorrer simultaneamente com a retinopatia, e ambas não estão necessariamente sincronizadas 1).
Exame com lâmpada de fenda: Avaliar morfologia, cor, distribuição e profundidade dos depósitos. Essencial para confirmar achados específicos de doenças, como córnea verticilada na doença de Fabry e anel de Kayser-Fleischer na doença de Wilson.
Microscopia confocal: Útil para avaliar as fibras nervosas da córnea. Na ceratopatia diabética, a redução da densidade das fibras nervosas é relatada antes da retinopatia 2). Na doença de Fabry, inclusões intracelulares podem ser visualizadas.
A base do tratamento é o manejo da doença de base e o tratamento das alterações corneanas.
Tratamento da Doença de Base
Diabetes: O controle glicêmico rigoroso é o mais importante.
Doença de Fabry: É realizada terapia de reposição enzimática com preparações de alfa-galactosidase. Pode reduzir a aparência da córnea verticilada.
Mucopolissacaridose: A terapia de reposição enzimática é realizada de acordo com o tipo da doença.
Doença de Wilson: São realizados tratamento médico para redução do cobre sérico ou transplante hepático.
Cistinose: A administração oral de cisteamina previne a progressão da lesão renal e do distúrbio de crescimento. No entanto, não tem efeito sobre os depósitos de cistina na córnea.
Manejo das Alterações da Córnea
Lágrimas artificiais: Usar preparações sem conservantes. Eficaz para olho seco diabético.
Lentes de contato terapêuticas: Usadas para defeitos epiteliais corneanos persistentes.
Tratamento da córnea na cistinose: Colírio de cloridrato de cisteamina é eficaz para dissolver cristais de cistina e reduzir a fotofobia, mas não é aprovado no Japão.
Transplante de córnea: Indicado em casos de opacidade corneana grave. O transplante de córnea pode ser eficaz nos tipos MPS I e VI.
Como tratamento tópico para ceratopatia diabética, a combinação de substância P e IGF-1 é considerada eficaz para melhorar a função de barreira do epitélio corneano e promover a cicatrização de feridas 2). Cenegermina (cenegermin: NGF recombinante) é uma opção terapêutica para ceratopatia neurotrófica2).
Para lesões corneanas na hipertirosinemia tipo 2, a dieta restrita em tirosina e fenilalanina desde a infância é a mais eficaz.
QO colírio de insulina é eficaz para ceratopatia diabética?
A
Vários estudos relataram eficácia do colírio de insulina tópico para defeitos epiteliais corneanos diabéticos 2). Promove a cicatrização de feridas do epitélio corneano através da via RTK-PI3K/Akt/mTOR. No entanto, ainda não está estabelecido como tratamento padrão e está em fase de ensaios clínicos 2).
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Desenvolvimento
A ceratopatia diabética é uma condição na qual a hiperglicemia crônica causa danos a todas as camadas da córnea. Múltiplas vias estão envolvidas em sua patogênese 2)3).
Aumento da via do poliol: A hiperglicemia ativa a aldose redutase, levando ao acúmulo de sorbitol. Causa aumento da pressão osmótica e estresse oxidativo
Acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGE): A glicação não enzimática de proteínas promove a reticulação do colágeno da córnea2). A rigidez e espessura do estroma corneano aumentam 1)
Ativação da via da proteína quinase C (PKC): Altera a regulação da proliferação e diferenciação celular
Estresse oxidativo: A produção excessiva de superóxido mitocondrial causa danos ao DNA e redução da capacidade antioxidante celular 2)
No epitélio corneano, ocorre ruptura das junções oclusivas, espessamento da membrana basal e aumento da atividade de penfigoide mucoso, levando à diminuição da função de barreira epitelial 3). Nos nervos corneanos, as fibras de pequeno diâmetro do nervo trigêmeo (fibras Aδ e C) são danificadas, resultando em diminuição da sensibilidade corneana3). A perda de fatores neurotróficos dificulta a manutenção da homeostase epitelial.
O conteúdo de glicose nas lágrimas atinge quatro vezes o de não diabéticos 1). O conteúdo de glicose no estroma profundo da córnea é maior do que nas camadas superficiais, e acredita-se que isso seja a causa da opacidade branca no estroma profundo 1).
No endotélio corneano, ocorre diminuição da densidade celular, aumento do polimorfismo e disfunção da bomba de Na⁺/K⁺-ATPase, levando ao edema corneano 3). HbA1c elevado, longa duração do diabetes e gravidade da retinopatia diabética estão associados à diminuição da densidade de células endoteliais 3).
Patologia Corneana em Doenças Metabólicas Congênitas
Nas doenças de armazenamento lisossômico, a deficiência enzimática leva ao acúmulo de substratos não degradados dentro dos lisossomos e à deposição em ceratócitos do estroma corneano e células epiteliais. Nas mucopolissacaridoses, glicosaminoglicanos (dermatan sulfato, heparan sulfato, queratan sulfato) acumulam-se no estroma corneano causando opacidade. O glaucoma ocorre devido ao acúmulo anormal de matriz extracelular no trabeculado, aumentando a resistência ao fluxo do humor aquoso para o canal de Schlemm.
Na doença de Fabry, a deficiência de α-galactosidase leva ao acúmulo de globotriaosilceramida nas células basais do epitélio corneano, formando um padrão de depósito em espiral.
Na cistinose, uma mutação no gene da cistinosina prejudica o transporte de cistina dos lisossomos, levando ao acúmulo de cristais de cistina intracelular em todo o corpo. A deposição na córnea ocorre antes dos 2 anos de idade.
QPor que a sensibilidade da córnea diminui no diabetes?
A
No diabetes, a hiperglicemia crônica danifica as fibras de pequeno diâmetro do nervo trigêmeo (fibras Aδ e C) 3). O aumento da via do poliol, acúmulo de AGEs e disfunção mitocondrial reduzem a densidade, comprimento e ramificação das fibras nervosas da córnea2). A perda de fatores neurotróficos também contribui para a diminuição da sensibilidade corneana.
Várias proteínas nucleares envolvidas na patogênese da ceratopatia diabética foram identificadas e são considerados novos alvos terapêuticos promissores 3).
A expressão de PPARδ está significativamente reduzida na córnea de pacientes diabéticos, e a administração oral de fenofibrato (agonista de PPARδ) por 30 dias em 30 pacientes com diabetes tipo 2 demonstrou regeneração das fibras nervosas da córnea, redução do edema neural e melhora na densidade e largura 3).
A expressão de HMGB1 está significativamente aumentada na córnea de camundongos diabéticos. A inibição da sinalização de HMGB1 usando uma formulação micelar de dipotássio glicirrizinato foi relatada para promover a cicatrização de feridas epiteliais e neurais na córnea diabética 3).
A aplicação tópica do inibidor de PTEN bpV(pic) promoveu a regeneração epitelial da córnea diabética através da reativação da sinalização Akt 3). A recuperação da densidade das fibras nervosas da córnea e da sensibilidade corneana também foi confirmada 3).
A aplicação tópica de calcitriol (vitamina D₃ ativa) promoveu a cicatrização de feridas e a reinervação na córnea diabética através da ativação da sinalização antioxidante Nrf2 e inibição do inflamassoma NLRP3 2).
O ácido alfa-lipóico foi relatado por reduzir o estresse oxidativo, inflamação e apoptose em células epiteliais da córnea expostas a um ambiente de alta glicose 2).
A superexpressão de SIRT1 promoveu a regeneração dos nervos da córnea diabética através do aumento de miR-182. A superexpressão de SIRT3 melhorou a cicatrização de feridas da córnea em ambiente de alta glicose através da promoção da mitofagia 3).
Inibidores de EZH2 (EPZ6438 e 3-deazaneplanocina A) demonstraram suprimir a ativação de miofibroblastos da córnea e fibrose em modelos animais 3).
Futuramente, o desafio é elucidar ainda mais os mecanismos moleculares dessas proteínas nucleares e validar sua eficácia através de ensaios clínicos em humanos 3).
