اعتلال القرنية الأيضي (metabolic keratopathy) هو مصطلح شامل لمجموعة من الأمراض التي تسبب تغيرات هيكلية ووظيفية في القرنية نتيجة اضطراب أيضي. يحدث فقدان الشفافية بسبب تراكم غير طبيعي لنواتج الأيض مثل البروتينات والكربوهيدرات والدهون في أنسجة القرنية.
يشمل كلاً من الأمراض الأيضية الوراثية الناتجة عن نقص إنزيم خلقي واضطرابات التمثيل الغذائي المكتسبة مثل داء السكري. معظم الأمراض الأيضية الوراثية تكون متنحية جسدية وتسببها نقص إنزيم واحد.
قد يتم الخلط بينه وبين حثل القرنية، لكنه يختلف في النقاط التالية:
يمتد المرض إلى محيط القرنية وليس فقط إلى مركزها
تحدث تغيرات في طبقات متعددة من القرنية
تميل إلى التقدم بمرور الوقت
اعتلال القرنية السكري (diabetic keratopathy) هو أكثر اعتلالات القرنية الاستقلابية شيوعًا سريريًا، ويُذكر أنه يحدث لدى 47-64% من مرضى السكري 3).
Qما الفرق بين اعتلال القرنية الاستقلابي وضمور القرنية؟
A
ضمور القرنية هو اضطراب أولي في أنسجة القرنية، ويصيب بشكل رئيسي الجزء المركزي من القرنية. في المقابل، اعتلال القرنية الاستقلابي هو تغيرات قرنيةية ناتجة عن اضطراب استقلابي جهازي، ويظهر على شكل آفات واسعة تشمل أيضًا محيط القرنية، وتؤثر على طبقات متعددة. غالبًا ما يكون مصحوبًا بأعراض جهازية.
تعتمد الأعراض الذاتية لاعتلال القرنية الاستقلابي على المرض الأساسي ودرجة تلف القرنية. في الترسبات الخفيفة، غالبًا ما تكون بدون أعراض. مع التقدم، يلاحظ المريض انخفاضًا في الرؤية.
في اعتلال القرنية السكري، قد لا يلاحظ المريض الأعراض بسبب انخفاض حساسية القرنية. قد تظهر أعراض جفاف العين (جفاف، شعور بجسم غريب) 2). في حالة حدوث تلف في ظهارة القرنية، يشكو المريض من ألم، دموع، ورهاب الضوء.
في داء السيستين، يتميز بوجود رهاب ضوء شديد وتشنج جفني بسبب ترسب بلورات السيستين في القرنية.
اعتلال القرنية السكري له مظاهر متنوعة. تشمل النماذج النموذجية التهاب القرنية النقطي السطحي، وعيوب الظهارة القرنية المستمرة، ووذمة القرنية3). يُلاحظ انخفاض كثافة الخلايا البطانية للقرنية وزيادة تعدد الأشكال1). يكشف المجهر البؤري عن انخفاض كثافة الألياف العصبية القرنية، وتقصير طولها، وانخفاض كثافة التفرعات2).
في داء عديد السكاريد المخاطي، يحدث عتامة ضبابية في القرنية بأكملها في النوع الأول (متلازمة هيرلر) والنوع السادس. السبب هو ترسب عديد السكاريد المخاطي في سدى القرنية، بينما يُحفظ غشاء بومان والبطانة. في النوعين الثاني والثالث، لا يُلاحظ عتامة القرنية من حيث المبدأ.
في داء فابري، يظهر ترسب رمادي حلزوني الشكل (القرنية الحلزونية) في مستوى القاعدة الظهارية للقرنية منذ حوالي سن 6 سنوات. تواتر عتامة القرنية هو 50-80%، وغالبًا ما يُلاحظ أيضًا لدى النساء الحاملات. تشبه المظاهر تلك الناتجة عن ترسب الأميودارون المضاد لاضطراب النظم.
في داء ويلسون، يُلاحظ ترسب نحاسي أصفر (حلقة كايزر-فلايشر) على مستوى غشاء ديسيميه في محيط القرنية بالكامل. تظهر في 80-90% من المرضى ولها قيمة تشخيصية عالية.
في داء السيستين، يمكن ملاحظة بلورات السيستين القرنية باستخدام المصباح الشقي بعد 16 شهرًا من العمر. تبدأ من السدى الأمامي المحيطي وتمتد إلى جميع الطبقات.
تنقسم اعتلالات القرنية الاستقلابية إلى خلقية ومكتسبة.
اضطرابات استقلابية خلقية
أمراض تخزين الليزوزومية: تشمل عديدات السكاريد المخاطية، أمراض تخزين الدهون (داء فابري، داء غوشيه، داء نيمان-بيك)، داء المخاطية الدهنية، وداء السيستين. يتراكم الركاز في الأنسجة في جميع أنحاء الجسم بسبب نقص الإنزيم.
اضطرابات استقلاب الدهون: نقص LCAT، داء تانجير، حثل القرنية شنيدر، وغيرها. تترسب الدهون والكوليسترول في سدى القرنية.
اضطرابات استقلاب الأحماض الأمينية: في فرط تيروزين الدم من النوع 2، تحدث آفات قرنية تشبه الشجيري الكاذب. في البيلة الكابتونية، يظهر تلون زيتي بني على القرنية.
اضطرابات استقلاب النحاس: في داء ويلسون، يترسب النحاس في جميع أنحاء الجسم بسبب خلل في تخليق السيرولوبلازمين. يورث بصفة جسمية متنحية ويظهر في العقد الثاني أو الثالث من العمر.
اضطرابات استقلابية مكتسبة
داء السكري: الأكثر شيوعًا. يؤدي ارتفاع السكر المزمن في الدم إلى تلف ظهارة القرنية وأعصابها وسدىها وبطانتها 3).
الفشل الكلوي المزمن: يؤدي التكلس النقلي والالتهاب المزمن إلى ترسب أملاح الكالسيوم في القرنية، مما يسبب تنكسًا شريطيًا للقرنية 4). آلية الترسب هي التسرب من الشبكة الوعائية للحوف 4).
فرط شحميات الدم: إذا لوحظ ترسب دهني في حوف القرنية (حلقة الشباب) لدى أشخاص تقل أعمارهم عن 40 عامًا، يجب الاشتباه في فرط كوليسترول الدم العائلي.
Qما مدى شيوع اضطرابات القرنية لدى مرضى السكري؟
A
يُذكر أن اعتلال القرنية السكري يحدث لدى 47-64% من مرضى السكري 3). يظهر بأشكال متنوعة مثل اضطرابات الظهارة، الاعتلال العصبي، وخلل وظيفة البطانة. قد يسبق اعتلال القرنية اعتلال الشبكية أو يحدث معه، ولا يتزامنان بالضرورة 1).
فحص المصباح الشقي: تقييم شكل ولون وتوزيع وعمق الترسبات. وهو ضروري لتأكيد النتائج الخاصة بكل مرض مثل ترسبات القرنية الحلزونية في مرض فابري وحلقة كايزر-فلايشر في مرض ويلسون.
المجهر البؤري: مفيد لتقييم الألياف العصبية للقرنية. في اعتلال القرنية السكري، يُبلغ عن انخفاض كثافة الألياف العصبية قبل اعتلال الشبكية2). في مرض فابري، يمكن رؤية الادراج داخل الخلايا.
التصوير المقطعي للقطعة الأمامية (OCT): يُستخدم لتقييم سمك القرنية ومتابعة ترسبات البلورات في داء السيستين.
الفحوصات الكيميائية الحيوية للدم: مستوى السكر في الدم وHbA1c (السكري)، والنحاس والسيرولوبلازمين في الدم (مرض ويلسون)، وملف الدهون (اضطرابات استقلاب الدهون).
قياس نشاط الإنزيم: فحص إنزيمات الكريات البيضاء مثل ألفا-جلاكتوزيداز (مرض فابري) وألفا-إل-إيدورونيداز (داء عديد السكاريد المخاطي النوع الأول).
الفحص الجيني: مفيد للتشخيص النهائي لأمراض الاستقلاب المختلفة.
فحص البول: قياس الجليكوزامينوجليكان في البول (فحص داء عديد السكاريد المخاطي)، وكمية السيستين في الكريات البيضاء (داء السيستين).
أساس العلاج هو معالجة المرض الأساسي وإدارة اضطرابات القرنية.
علاج المرض الأساسي
مرض السكري: التحكم الصارم في مستوى السكر في الدم هو الأكثر أهمية.
داء فابري: يتم إجراء العلاج ببدائل الإنزيم باستخدام مستحضرات ألفا-جلاكتوزيداز. يمكن أن يقلل من مظهر القرنية الحلزونية.
داء عديد السكاريد المخاطي: يتم إجراء العلاج ببدائل الإنزيم وفقًا للنوع.
داء ويلسون: يتم إجراء علاج طبي لخفض النحاس في الدم أو زراعة الكبد.
داء السيستين: تناول السيستيامين عن طريق الفم يمنع تقدم تلف الكلى واضطرابات النمو. لكن ليس له تأثير على ترسبات السيستين في القرنية.
إدارة اضطرابات القرنية
الدموع الاصطناعية: استخدام مستحضرات خالية من المواد الحافظة. فعالة لجفاف العين السكري.
العدسات اللاصقة العلاجية: تستخدم لعيوب الظهارة القرنية المستمرة.
علاج القرنية لداء السيستين: قطرات العين من هيدروكلوريد السيستيامين فعالة في إذابة بلورات السيستين وتقليل رهاب الضوء، لكنها غير معتمدة في اليابان.
زراعة القرنية: تكون مناسبة في حالات عتامة القرنية الشديدة. قد تكون زراعة القرنية فعالة في النوعين MPS I و VI.
كعلاج موضعي لاعتلال القرنية السكري، يُعتقد أن الاستخدام المشترك لمادة P و IGF-1 يحسن وظيفة حاجز الظهارة القرنية ويعزز التئام الجروح 2). سينيجيرمين (cenegermin: NGF المؤتلف) هو خيار علاجي لاعتلال القرنية العصبي التغذوي2).
بالنسبة لآفات القرنية في فرط تيروزين الدم من النوع 2، فإن النظام الغذائي المقيد بالتيروزين والفينيل ألانين منذ الطفولة هو الأكثر فعالية.
Qهل قطرات الأنسولين فعالة لاعتلال القرنية السكري؟
A
أفادت عدة دراسات بفعالية قطرات الأنسولين الموضعية لعيوب الظهارة القرنية السكرية 2). تعزز التئام الجروح الظهارية القرنية عبر مسار RTK-PI3K/Akt/mTOR. ومع ذلك، لم يتم إثباتها بعد كعلاج قياسي ولا تزال في مرحلة التجارب السريرية 2).
يسبب اعتلال القرنية السكري ارتفاع السكر المزمن ضررًا لجميع طبقات القرنية. وتشارك مسارات متعددة في إمراضيته 2)3).
زيادة مسار البوليول: يؤدي ارتفاع السكر إلى تنشيط إنزيم الألدوز ريدوكتاز، مما يؤدي إلى تراكم السوربيتول. يسبب زيادة الضغط الأسموزي والإجهاد التأكسدي
تراكم المنتجات النهائية للجليكيشن المتقدمة (AGE): يؤدي الارتباط غير الإنزيمي للسكر بالبروتينات إلى تعزيز الترابط المتصالب لكولاجين القرنية2). تزداد صلابة وسمك حمة القرنية1)
تنشيط مسار بروتين كيناز C (PKC): يخل بتنظيم تكاثر الخلايا وتمايزها
الإجهاد التأكسدي: يؤدي الإفراط في إنتاج فوق أكسيد الميتوكوندريا إلى تلف الحمض النووي وانخفاض القدرة المضادة للأكسدة الخلوية 2)
في ظهارة القرنية، يحدث خلل في الوصلات المحكمة، وسماكة الغشاء القاعدي، وزيادة نشاط شبيه الفقاع المخاطي، مما يؤدي إلى انخفاض وظيفة الحاجز الظهاري 3). في أعصاب القرنية، تتضرر الألياف الصغيرة للعصب ثلاثي التوائم (ألياف Aδ و C)، مما يقلل من حساسية القرنية3). يؤدي فقدان العوامل التغذوية العصبية إلى صعوبة الحفاظ على توازن الظهارة.
يصل محتوى الجلوكوز في الدموع إلى أربعة أضعاف محتواه لدى غير المصابين بالسكري 1). يكون محتوى الجلوكوز في الطبقات العميقة من حمة القرنية أعلى منه في الطبقات السطحية، ويُعتقد أن هذا هو سبب العتامة البيضاء في الطبقات العميقة 1).
في بطانة القرنية، يحدث انخفاض في كثافة الخلايا، وزيادة في تعدد الأشكال، وخلل في وظيفة مضخة Na⁺/K⁺-ATPase، مما يؤدي إلى وذمة القرنية3). يرتبط ارتفاع HbA1c، وطول مدة الإصابة بالسكري، وشدة اعتلال الشبكية السكري بانخفاض كثافة الخلايا البطانية 3).
في أمراض تخزين الليزوزومية، يؤدي نقص الإنزيمات إلى تراكم الركائز غير المهضومة داخل الليزوزومات، وترسبها في الخلايا القرنية (الخلايا القرنية) والخلايا الظهارية. في عديدات السكاريد المخاطية، تتراكم الجليكوزامينوجليكان (كبريتات الديرماتان، كبريتات الهيباران، كبريتات الكيراتان) في حمة القرنية مسببة العتامة. يحدث الجلوكوما بسبب تراكم غير طبيعي للمصفوفة خارج الخلية في الشبكة التربيقية، مما يزيد من مقاومة تدفق الخلط المائي إلى قناة شليم.
في مرض فابري، يؤدي نقص إنزيم ألفا-جلاكتوزيداز إلى تراكم الغلوبوترياوسيلسيراميد في الخلايا القاعدية لظهارة القرنية، مكونًا نمط ترسب حلزوني.
في داء السيستين، يؤدي طفرة في جين السيستينوزين إلى ضعف نقل السيستين من الليزوزومات، وتراكم بلورات السيستين داخل الخلايا في جميع أنحاء الجسم. يحدث الترسيب في القرنية قبل سن الثانية.
Qلماذا تنخفض حساسية القرنية في مرض السكري؟
A
في مرض السكري، يؤدي ارتفاع السكر المزمن في الدم إلى تلف الألياف العصبية الصغيرة (ألياف Aδ وC) للعصب ثلاثي التوائم 3). يؤدي تنشيط مسار البوليول، وتراكم AGE، وخلل وظيفة الميتوكوندريا إلى انخفاض كثافة وطول وتفرع الألياف العصبية القرنية2). كما يساهم فقدان العوامل التغذوية العصبية في انخفاض حساسية القرنية.
تم تحديد العديد من البروتينات النووية المشاركة في التسبب في اعتلال القرنية السكري، وهي تُعتبر أهدافًا علاجية جديدة واعدة 3).
ينخفض تعبير PPARδ بشكل ملحوظ في قرنية مرضى السكري، وقد أظهرت دراسة على 30 مريضًا بداء السكري من النوع 2 أن تناول فينوفايبرات (ناهض PPARδ) عن طريق الفم لمدة 30 يومًا أدى إلى تجديد الألياف العصبية القرنية، وتقليل الوذمة العصبية، وتحسين الكثافة والعرض 3).
يزداد تعبير HMGB1 بشكل ملحوظ في قرنية الفئران المصابة بداء السكري. وقد تم الإبلاغ عن أن تثبيط إشارات HMGB1 باستخدام تركيبة ميسيلار من ثنائي بوتاسيوم جليسيرريزينات يعزز التئام الجروح الظهارية والعصبية في القرنية السكرية 3).
أدى التطبيق الموضعي لمثبط PTEN bpV(pic) إلى تعزيز تجديد الظهارة القرنية في مرض السكري من خلال إعادة تنشيط إشارات Akt 3). كما تم تأكيد استعادة كثافة الألياف العصبية القرنية وحساسية القرنية3).
عزز التطبيق الموضعي للكالسيتريول (فيتامين D₃ النشط) التئام الجروح وإعادة التعصيب في القرنية السكرية من خلال تنشيط إشارات مضادات الأكسدة Nrf2 وتثبيط الالتهاب NLRP3 2).
تم الإبلاغ عن أن حمض ألفا ليبويك يقلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا المبرمج في خلايا ظهارة القرنية المعرضة لبيئة عالية الجلوكوز 2).
عزز الإفراط في تعبير SIRT1 تجديد الأعصاب القرنية في مرض السكري من خلال زيادة miR-182. كما أدى الإفراط في تعبير SIRT3 إلى تحسين التئام الجروح القرنية في بيئة عالية الجلوكوز من خلال تعزيز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا 3).
أظهرت مثبطات EZH2 (EPZ6438 و3-ديازانيبلانوسين A) قدرتها على تثبيط تنشيط الخلايا الليفية العضلية القرنية والتليف في النماذج الحيوانية 3).
في المستقبل، يتمثل التحدي في مزيد من توضيح الآليات الجزيئية لهذه البروتينات النووية والتحقق من فعاليتها من خلال التجارب السريرية على البشر 3).
