Keratiopati metabolik (metabolic keratopathy) adalah istilah umum untuk sekelompok penyakit yang menyebabkan perubahan struktural dan fungsional pada kornea akibat kelainan metabolisme. Transparansi terganggu oleh akumulasi abnormal produk metabolisme seperti protein, karbohidrat, dan lipid di jaringan kornea.
Termasuk baik penyakit metabolik herediter akibat defisiensi enzim bawaan maupun disregulasi metabolik didapat seperti diabetes melitus. Sebagian besar penyakit metabolik herediter bersifat resesif autosomal dan disebabkan oleh defisiensi enzim tunggal.
Kadang-kadang disamakan dengan distrofi kornea, tetapi dibedakan dalam hal berikut:
Lesi meluas ke perifer kornea, tidak hanya bagian tengah
Terjadi perubahan pada beberapa lapisan kornea
Cenderung memburuk seiring waktu
Keratopati diabetik (diabetic keratopathy) adalah keratopati metabolik yang paling sering secara klinis, dilaporkan terjadi pada 47-64% pasien diabetes 3).
QApa perbedaan antara keratopati metabolik dan distrofi kornea?
A
Distrofi kornea adalah kelainan jaringan kornea primer, terutama menyerang bagian tengah kornea. Sebaliknya, keratopati metabolik adalah perubahan kornea akibat kelainan metabolik sistemik, menunjukkan lesi luas yang melibatkan juga perifer kornea, dan mempengaruhi beberapa lapisan. Sering disertai gejala sistemik.
Gejala subjektif keratopati metabolik tergantung pada penyakit dasar dan derajat kerusakan kornea. Pada deposit ringan, seringkali asimtomatik. Seiring perkembangan, pasien menyadari penurunan penglihatan.
Pada keratopati diabetik, gejala mungkin tidak disadari karena penurunan sensasi kornea. Dapat timbul gejala mata kering (sensasi kering, sensasi benda asing) 2). Jika terjadi gangguan epitel kornea, pasien mengeluh nyeri, lakrimasi, dan fotofobia.
Pada sistinosis, fotofobia berat dan blefarospasme akibat deposit kristal sistin di kornea merupakan ciri khas.
Temuan keratopati diabetik sangat beragam. Yang representatif adalah keratitis punctata superfisial, defek epitel kornea persisten, dan edema kornea3). Terlihat penurunan densitas sel endotel kornea dan peningkatan polimorfisme1). Mikroskop konfokal menunjukkan penurunan densitas serabut saraf kornea, pemendekan panjang, dan penurunan densitas percabangan2).
Pada mukopolisakaridosis, tipe I (sindrom Hurler) dan tipe VI menyebabkan kekeruhan seperti kabut di seluruh kornea. Penyebabnya adalah deposisi mukopolisakarida di stroma kornea, sedangkan membran Bowman dan endotel dipertahankan. Pada tipe II dan III, pada prinsipnya tidak ditemukan kekeruhan kornea.
Pada penyakit Fabry, sejak usia sekitar 6 tahun, muncul deposit pigmen abu-abu berbentuk spiral (kornea vorteks) di tingkat basal epitel kornea. Frekuensi kekeruhan kornea adalah 50-80%, dan sering juga diamati pada wanita pembawa. Temuan ini mirip dengan deposit kornea akibat amiodaron, obat antiaritmia.
Pada penyakit Wilson, ditemukan deposit tembaga kuning (cincin Kayser-Fleischer) di tingkat membran Descemet di seluruh perifer kornea. Terlihat pada 80-90% pasien dan memiliki nilai diagnostik yang tinggi.
Pada sistinosis, kristal sistin kornea dapat diamati dengan slit-lamp setelah usia 16 bulan. Dimulai dari stroma anterior perifer dan meluas ke semua lapisan.
Keratiopati metabolik dibagi menjadi kongenital dan didapat.
Gangguan Metabolik Kongenital
Penyakit Penyimpanan Lisosom: Termasuk mukopolisakaridosis, penyakit penyimpanan lipid (Penyakit Fabry, Penyakit Gaucher, Penyakit Niemann-Pick), mukolipidosis, dan sistinosis. Akumulasi substrat di jaringan seluruh tubuh akibat defisiensi enzim.
Gangguan Metabolisme Lipid: Defisiensi LCAT, Penyakit Tangier, Distrofi Kornea Schnyder, dll. Lipid dan kolesterol mengendap di stroma kornea.
Gangguan Metabolisme Asam Amino: Pada hipertirosinemia tipe 2, terjadi lesi kornea pseudodendritik. Pada alkaptonuria, ditemukan pewarnaan seperti tetesan minyak kecoklatan pada kornea.
Gangguan Metabolisme Tembaga: Pada penyakit Wilson, tembaga mengendap di seluruh tubuh akibat gangguan sintesis seruloplasmin. Diwariskan secara autosomal resesif dan muncul pada usia 10-20 tahun.
Gangguan Metabolik Didapat
Diabetes Melitus: Paling sering. Hiperglikemia kronis merusak epitel, saraf, stroma, dan endotel kornea3).
Gagal Ginjal Kronis: Kalsifikasi metastatik dan inflamasi kronis menyebabkan pengendapan garam kalsium di kornea, mengakibatkan degenerasi pita kornea4). Kebocoran dari pleksus vaskular limbus merupakan mekanisme pengendapan 4).
Hiperlipidemia: Jika ditemukan endapan lipid di limbus kornea (cincin juvenil) pada usia di bawah 40 tahun, curigai hiperkolesterolemia familial.
QSeberapa sering gangguan kornea terjadi pada pasien diabetes?
A
Keratiopati diabetik dilaporkan terjadi pada 47-64% pasien diabetes 3). Muncul dalam berbagai bentuk seperti gangguan epitel, neuropati, dan disfungsi endotel. Keratiopati dapat mendahului atau terjadi bersamaan dengan retinopati, dan keduanya tidak selalu sinkron 1).
Pemeriksaan slit-lamp: Mengevaluasi morfologi, warna, distribusi, dan kedalaman deposit. Penting untuk mengonfirmasi temuan spesifik penyakit seperti kornea vortikata pada penyakit Fabry dan cincin Kayser-Fleischer pada penyakit Wilson.
Mikroskop konfokal: Berguna untuk mengevaluasi serabut saraf kornea. Pada keratopati diabetik, penurunan densitas serabut saraf dilaporkan mendahului retinopati 2). Pada penyakit Fabry, inklusi intraseluler dapat terlihat.
Terapi kornea untuk sistinosis: Tetes mata sisteamin hidroklorida efektif melarutkan kristal sistin dan mengurangi fotofobia, namun belum disetujui di Jepang.
Transplantasi kornea: Diindikasikan pada kekeruhan kornea berat. Transplantasi kornea mungkin efektif pada MPS tipe I dan VI.
Sebagai terapi topikal untuk keratopati diabetik, kombinasi substansi P dan IGF-1 dianggap efektif meningkatkan fungsi barier epitel kornea dan mempercepat penyembuhan luka 2). Senegermin (cenegermin: NGF rekombinan) menjadi pilihan terapi untuk keratopati neurotropik 2).
Untuk lesi kornea pada hipertirosinemia tipe 2, diet rendah tirosin dan fenilalanin sejak bayi adalah yang paling efektif.
QApakah tetes mata insulin efektif untuk keratopati diabetik?
A
Beberapa studi melaporkan efektivitas tetes mata insulin topikal untuk defek epitel kornea diabetik 2). Mempercepat penyembuhan luka epitel kornea melalui jalur RTK-PI3K/Akt/mTOR. Namun, belum ditetapkan sebagai terapi standar dan masih dalam tahap uji klinis 2).
6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci Terjadinya Penyakit
Keratopati diabetik adalah kondisi di mana hiperglikemia kronis menyebabkan kerusakan pada semua lapisan kornea. Beberapa jalur terlibat dalam patogenesisnya 2)3).
Peningkatan jalur poliol: Hiperglikemia mengaktifkan aldosa reduktase, menyebabkan akumulasi sorbitol. Hal ini menyebabkan peningkatan tekanan osmotik dan stres oksidatif
Akumulasi produk akhir glikasi lanjut (AGE): Glikasi non-enzimatik protein mempercepat ikatan silang kolagen kornea2). Kekakuan dan ketebalan stroma kornea meningkat 1)
Aktivasi jalur protein kinase C (PKC): Mengganggu regulasi proliferasi dan diferensiasi sel
Stres oksidatif: Produksi berlebih superoksida mitokondria menyebabkan kerusakan DNA dan penurunan kapasitas antioksidan seluler 2)
Pada epitel kornea, terjadi gangguan sambungan ketat, penebalan membran basal, dan peningkatan aktivitas pemfigoid mukosa, yang menyebabkan penurunan fungsi sawar epitel 3). Pada saraf kornea, serat kecil saraf trigeminal (serat Aδ dan C) rusak, menyebabkan penurunan sensasi kornea3). Hilangnya faktor neurotropik membuat pemeliharaan homeostasis epitel menjadi sulit.
Kandungan glukosa dalam air mata mencapai empat kali lipat dari non-diabetes 1). Kandungan glukosa di stroma kornea dalam lebih tinggi daripada di lapisan superfisial, dan ini dianggap sebagai penyebab kekeruhan putih di stroma dalam 1).
Pada endotel kornea, terjadi penurunan kepadatan sel, peningkatan polimorfisme, dan gangguan fungsi pompa Na⁺/K⁺-ATPase, yang menyebabkan edema kornea3). HbA1c tinggi, durasi diabetes yang lama, dan tingkat keparahan retinopati diabetik berhubungan dengan penurunan kepadatan sel endotel 3).
Pada penyakit penyimpanan lisosom, defisiensi enzim menyebabkan akumulasi substrat yang tidak terdegradasi di dalam lisosom, dan pengendapan di keratosit stroma kornea dan sel epitel. Pada mukopolisakaridosis, glikosaminoglikan (dermatan sulfat, heparan sulfat, keratan sulfat) menumpuk di stroma kornea menyebabkan kekeruhan. Glaukoma terjadi karena akumulasi matriks ekstraseluler yang abnormal di trabekula, meningkatkan resistensi aliran aqueous humor ke kanalis Schlemm.
Pada penyakit Fabry, defisiensi α-galaktosidase menyebabkan akumulasi globotriaosylceramide di sel basal epitel kornea, membentuk pola endapan spiral.
Pada sistinosis, mutasi gen sistinosin menyebabkan gangguan transpor sistin dari lisosom, dan akumulasi kristal sistin intraseluler di seluruh tubuh. Endapan di kornea terjadi sebelum usia 2 tahun.
QMengapa sensasi kornea menurun pada diabetes?
A
Pada diabetes, hiperglikemia kronis merusak serat kecil saraf trigeminal (serat Aδ dan C) 3). Peningkatan jalur poliol, akumulasi AGE, dan disfungsi mitokondria menyebabkan penurunan kepadatan, panjang, dan percabangan serat saraf kornea2). Hilangnya faktor neurotropik juga berkontribusi pada penurunan sensasi kornea.
Beberapa protein nuklir yang terlibat dalam patogenesis keratopati diabetik telah diidentifikasi dan menjadi target terapi baru yang menjanjikan 3).
Ekspresi PPARδ menurun secara signifikan pada kornea pasien diabetes, dan pemberian oral fenofibrate (agonis PPARδ) selama 30 hari pada 30 pasien diabetes tipe 2 menunjukkan regenerasi serat saraf kornea, pengurangan edema saraf, serta perbaikan kepadatan dan lebar 3).
Ekspresi HMGB1 meningkat secara signifikan pada kornea tikus diabetes. Penghambatan sinyal HMGB1 menggunakan formulasi misel dari dipotassium glycyrrhizinate dilaporkan mempercepat penyembuhan luka epitel dan saraf pada kornea diabetes 3).
Pemberian topikal inhibitor PTEN bpV(pic) meningkatkan regenerasi epitel kornea diabetes melalui reaktivasi sinyal Akt 3). Pemulihan kepadatan serat saraf kornea dan sensasi kornea juga dikonfirmasi 3).
Pemberian topikal kalsitriol (vitamin D₃ aktif) meningkatkan penyembuhan luka dan re-inervasi pada kornea diabetes melalui aktivasi sinyal antioksidan Nrf2 dan inhibisi inflammasome NLRP3 2).
Asam alfa-lipoat dilaporkan mengurangi stres oksidatif, peradangan, dan apoptosis pada sel epitel kornea yang terpapar lingkungan glukosa tinggi 2).
Ekspresi berlebih SIRT1 meningkatkan regenerasi saraf kornea diabetes melalui peningkatan miR-182. Ekspresi berlebih SIRT3 memperbaiki penyembuhan luka kornea pada lingkungan glukosa tinggi melalui peningkatan mitofagi 3).
Inhibitor EZH2 (EPZ6438 dan 3-deazaneplanocin A) telah menunjukkan kemampuan untuk menghambat aktivasi miofibroblas kornea dan fibrosis pada model hewan 3).
Ke depannya, tantangannya adalah mengklarifikasi lebih lanjut mekanisme molekuler protein nuklir ini dan memvalidasi efektivitasnya melalui uji klinis pada manusia 3).
