Bệnh giác mạc chuyển hóa (metabolic keratopathy) là thuật ngữ chung cho một nhóm bệnh gây ra những thay đổi cấu trúc và chức năng của giác mạc do rối loạn chuyển hóa. Độ trong suốt bị suy giảm do sự tích tụ bất thường của các sản phẩm chuyển hóa như protein, carbohydrate và lipid trong mô giác mạc.
Bao gồm cả bệnh chuyển hóa di truyền do thiếu hụt enzyme bẩm sinh và rối loạn điều hòa chuyển hóa mắc phải như đái tháo đường. Hầu hết các bệnh chuyển hóa di truyền đều di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường và do thiếu hụt một enzyme duy nhất.
Đôi khi bị nhầm lẫn với loạn dưỡng giác mạc, nhưng được phân biệt ở các điểm sau:
Tổn thương lan rộng ra vùng ngoại vi giác mạc, không chỉ ở trung tâm
Xảy ra những thay đổi ở nhiều lớp của giác mạc
Có xu hướng tiến triển theo thời gian
Bệnh lý giác mạc do đái tháo đường (diabetic keratopathy) là bệnh lý giác mạc chuyển hóa thường gặp nhất trên lâm sàng, được báo cáo xảy ra ở 47-64% bệnh nhân đái tháo đường 3).
QBệnh lý giác mạc chuyển hóa khác với loạn dưỡng giác mạc như thế nào?
A
Loạn dưỡng giác mạc là bất thường mô giác mạc nguyên phát, chủ yếu ảnh hưởng đến phần trung tâm của giác mạc. Ngược lại, bệnh lý giác mạc chuyển hóa là những thay đổi giác mạc do rối loạn chuyển hóa toàn thân, biểu hiện tổn thương rộng bao gồm cả vùng ngoại vi giác mạc và ảnh hưởng đến nhiều lớp. Thường kèm theo các triệu chứng toàn thân.
Triệu chứng chủ quan của bệnh lý giác mạc chuyển hóa phụ thuộc vào bệnh nền và mức độ tổn thương giác mạc. Ở mức lắng đọng nhẹ, thường không có triệu chứng. Khi tiến triển, bệnh nhân nhận thấy giảm thị lực.
Trong bệnh lý giác mạc do đái tháo đường, triệu chứng có thể không được nhận biết do giảm cảm giác giác mạc. Có thể xuất hiện các triệu chứng khô mắt (cảm giác khô, cảm giác dị vật) 2). Nếu tổn thương biểu mô giác mạc xảy ra, bệnh nhân kêu đau, chảy nước mắt và sợ ánh sáng.
Trong bệnh cystinosis, sợ ánh sáng nặng và co thắt mi mắt do lắng đọng tinh thể cystine ở giác mạc là đặc trưng.
Các dấu hiệu của bệnh giác mạc do đái tháo đường rất đa dạng. Viêm giác mạc chấm nông, khuyết biểu mô giác mạc kéo dài và phù giác mạc là những biểu hiện điển hình3). Ghi nhận giảm mật độ tế bào nội mô giác mạc và tăng tính đa hình thái1). Kính hiển vi đồng tiêu cho thấy giảm mật độ sợi thần kinh giác mạc, ngắn chiều dài và giảm mật độ phân nhánh2).
Trong bệnh mucopolysaccharidosis, type I (hội chứng Hurler) và type VI gây đục giác mạc dạng mây khắp toàn bộ giác mạc. Nguyên nhân là do lắng đọng mucopolysaccharid ở nhu mô giác mạc, trong khi màng Bowman và nội mô được bảo tồn. Ở type II và III, về nguyên tắc không có đục giác mạc.
Trong bệnh Fabry, từ khoảng 6 tuổi, xuất hiện lắng đọng sắc tố xám hình xoắn ốc (giác mạc xoắn) ở mức lớp đáy biểu mô giác mạc. Tần suất đục giác mạc là 50-80%, và thường được quan sát thấy ở cả phụ nữ mang gen. Biểu hiện tương tự như lắng đọng giác mạc do amiodarone, một thuốc chống loạn nhịp.
Trong bệnh Wilson, quan sát thấy lắng đọng đồng màu vàng (vòng Kayser-Fleischer) ở mức màng Descemet trên toàn bộ chu vi giác mạc. Gặp ở 80-90% bệnh nhân và có giá trị chẩn đoán cao.
Trong bệnh cystinosis, có thể quan sát thấy tinh thể cystine ở giác mạc bằng đèn khe sau 16 tháng tuổi. Bắt đầu từ nhu mô trước ngoại vi và lan ra tất cả các lớp.
Bệnh lý giác mạc chuyển hóa được chia thành bẩm sinh và mắc phải.
Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
Bệnh tích trữ lysosome: Bao gồm bệnh mucopolysaccharidosis, bệnh tích trữ lipid (bệnh Fabry, bệnh Gaucher, bệnh Niemann-Pick), mucolipidosis và bệnh cystin. Chất nền tích tụ trong các mô khắp cơ thể do thiếu hụt enzyme.
Rối loạn chuyển hóa lipid: Thiếu hụt LCAT, bệnh Tangier, loạn dưỡng giác mạc Schnyder, v.v. Lipid và cholesterol lắng đọng ở nhu mô giác mạc.
Rối loạn chuyển hóa axit amin: Trong tăng tyrosin máu type 2, xuất hiện tổn thương giác mạc giả hình cành cây. Trong bệnh alkapton niệu, có màu nâu như giọt dầu trên giác mạc.
Rối loạn chuyển hóa đồng: Trong bệnh Wilson, đồng lắng đọng khắp cơ thể do rối loạn tổng hợp ceruloplasmin. Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, khởi phát ở độ tuổi 10-20.
Rối loạn chuyển hóa mắc phải
Đái tháo đường: Phổ biến nhất. Tăng đường huyết mạn tính làm tổn thương biểu mô, thần kinh, nhu mô và nội mô giác mạc3).
Suy thận mạn: Vôi hóa di căn và viêm mạn tính gây lắng đọng muối canxi ở giác mạc, dẫn đến thoái hóa dải giác mạc4). Cơ chế lắng đọng là do rò rỉ từ đám rối mạch máu vùng rìa 4).
Tăng lipid máu: Nếu thấy lắng đọng lipid ở vùng rìa giác mạc (vòng trẻ) ở người dưới 40 tuổi, nghi ngờ tăng cholesterol máu gia đình.
QRối loạn giác mạc ở bệnh nhân đái tháo đường xảy ra thường xuyên như thế nào?
A
Bệnh lý giác mạc do đái tháo đường được báo cáo xảy ra ở 47-64% bệnh nhân đái tháo đường 3). Biểu hiện dưới nhiều dạng như rối loạn biểu mô, bệnh thần kinh và rối loạn chức năng nội mô. Bệnh lý giác mạc có thể xảy ra trước hoặc đồng thời với bệnh võng mạc, và cả hai không nhất thiết đồng bộ 1).
Khám đèn khe: Đánh giá hình thái, màu sắc, phân bố và độ sâu của các lắng đọng. Cần thiết để xác nhận các dấu hiệu đặc hiệu bệnh như giác mạc xoắn ốc trong bệnh Fabry và vòng Kayser-Fleischer trong bệnh Wilson.
Kính hiển vi đồng tiêu: Hữu ích để đánh giá các sợi thần kinh giác mạc. Trong bệnh lý giác mạc do đái tháo đường, mật độ sợi thần kinh giảm được báo cáo xảy ra trước bệnh võng mạc2). Trong bệnh Fabry, có thể thấy các thể vùi nội bào.
Xét nghiệm sinh hóa máu: Đường huyết và HbA1c (đái tháo đường), đồng và ceruloplasmin huyết thanh (bệnh Wilson), hồ sơ lipid (rối loạn chuyển hóa lipid).
Đo hoạt độ enzym: Xét nghiệm enzym bạch cầu như alpha-galactosidase (bệnh Fabry) và alpha-L-iduronidase (MPS type I).
Xét nghiệm di truyền: Hữu ích để chẩn đoán xác định các bệnh chuyển hóa khác nhau.
Xét nghiệm nước tiểu: Đo glycosaminoglycan niệu (sàng lọc bệnh mucopolysaccharidosis), cystine bạch cầu (bệnh cystinosis).
Nguyên tắc điều trị là quản lý bệnh nguyên phát và xử trí các rối loạn giác mạc.
Điều trị bệnh nguyên phát
Đái tháo đường: Kiểm soát đường huyết chặt chẽ là quan trọng nhất.
Bệnh Fabry: Điều trị bằng liệu pháp thay thế enzyme với chế phẩm alpha-galactosidase. Có thể làm giảm hình dạng giác mạc xoáy.
Bệnh mucopolysaccharidosis: Liệu pháp thay thế enzyme được thực hiện tùy theo thể bệnh.
Bệnh Wilson: Điều trị nội khoa giảm đồng huyết thanh hoặc ghép gan được thực hiện.
Bệnh cystinosis: Uống cysteamine ngăn ngừa tiến triển tổn thương thận và rối loạn tăng trưởng. Tuy nhiên, không có tác dụng đối với lắng đọng cystine ở giác mạc.
Quản lý rối loạn giác mạc
Nước mắt nhân tạo: Sử dụng chế phẩm không có chất bảo quản. Hiệu quả cho khô mắt do tiểu đường.
Kính áp tròng điều trị: Được sử dụng cho khuyết tật biểu mô giác mạc kéo dài.
Điều trị giác mạc cho bệnh cystinosis: Thuốc nhỏ mắt cysteamine hydrochloride có hiệu quả làm tan tinh thể cystine và giảm sợ ánh sáng, nhưng chưa được phê duyệt tại Nhật Bản.
Ghép giác mạc: Chỉ định trong trường hợp đục giác mạc nặng. Ghép giác mạc có thể hiệu quả ở MPS type I và VI.
Là điều trị tại chỗ cho bệnh lý giác mạc do tiểu đường, sự kết hợp giữa chất P và IGF-1 được cho là cải thiện chức năng hàng rào biểu mô giác mạc và thúc đẩy lành vết thương 2). Senegermin (cenegermin: NGF tái tổ hợp) là một lựa chọn điều trị cho bệnh lý giác mạc thần kinh dinh dưỡng 2).
Đối với tổn thương giác mạc trong tăng tyrosin máu type 2, chế độ ăn hạn chế tyrosine và phenylalanine từ giai đoạn sơ sinh là hiệu quả nhất.
QNhỏ mắt insulin có hiệu quả cho bệnh lý giác mạc do tiểu đường không?
A
Một số nghiên cứu đã báo cáo hiệu quả của nhỏ mắt insulin tại chỗ cho khuyết tật biểu mô giác mạc do tiểu đường 2). Thúc đẩy lành vết thương biểu mô giác mạc qua con đường RTK-PI3K/Akt/mTOR. Tuy nhiên, chưa được thiết lập như điều trị tiêu chuẩn và vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng 2).
Bệnh lý giác mạc do đái tháo đường là tình trạng tăng đường huyết mạn tính gây tổn thương tất cả các lớp của giác mạc. Nhiều con đường liên quan đến cơ chế bệnh sinh của nó 2)3).
Tăng hoạt động con đường polyol: Tăng đường huyết kích hoạt aldose reductase, dẫn đến tích tụ sorbitol. Gây tăng áp lực thẩm thấu và stress oxy hóa
Tích tụ sản phẩm cuối của glycation nâng cao (AGE): Glycation không enzym của protein thúc đẩy liên kết chéo collagen giác mạc2). Độ cứng và độ dày của nhu mô giác mạc tăng lên 1)
Hoạt hóa con đường protein kinase C (PKC): Làm rối loạn điều hòa tăng sinh và biệt hóa tế bào
Stress oxy hóa: Sản xuất quá mức superoxide ty thể gây tổn thương DNA và giảm khả năng chống oxy hóa của tế bào 2)
Ở biểu mô giác mạc, xảy ra rối loạn các điểm nối chặt, dày màng đáy và tăng hoạt động pemphigoid niêm mạc, dẫn đến giảm chức năng hàng rào biểu mô 3). Ở thần kinh giác mạc, các sợi nhỏ của dây thần kinh sinh ba (sợi Aδ và C) bị tổn thương, làm giảm cảm giác giác mạc3). Mất các yếu tố dinh dưỡng thần kinh khiến việc duy trì cân bằng nội môi biểu mô trở nên khó khăn.
Hàm lượng glucose trong nước mắt đạt gấp bốn lần so với người không mắc bệnh tiểu đường 1). Hàm lượng glucose ở lớp nhu mô sâu của giác mạc cao hơn ở lớp nông, và điều này được cho là nguyên nhân gây đục trắng ở lớp nhu mô sâu 1).
Ở nội mô giác mạc, xảy ra giảm mật độ tế bào, tăng tính đa hình và rối loạn chức năng bơm Na⁺/K⁺-ATPase, dẫn đến phù giác mạc3). HbA1c cao, thời gian mắc bệnh tiểu đường kéo dài và mức độ nặng của bệnh võng mạc tiểu đường có liên quan đến giảm mật độ tế bào nội mô 3).
Bệnh lý giác mạc trong các bệnh chuyển hóa bẩm sinh
Trong các bệnh tích trữ lysosome, thiếu hụt enzyme dẫn đến tích tụ các chất nền không được phân hủy bên trong lysosome và lắng đọng trong các tế bào keratocyte của nhu mô giác mạc và tế bào biểu mô. Trong bệnh mucopolysaccharidosis, glycosaminoglycan (dermatan sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate) tích tụ trong nhu mô giác mạc gây đục. Bệnh tăng nhãn áp xảy ra do sự tích tụ bất thường của chất nền ngoại bào trong vùng bè, làm tăng sức cản dòng chảy của thủy dịch vào ống Schlemm.
Trong bệnh Fabry, thiếu hụt α-galactosidase dẫn đến tích tụ globotriaosylceramide trong các tế bào đáy của biểu mô giác mạc, tạo thành mô hình lắng đọng xoắn ốc.
Trong bệnh cystinosis, đột biến gen cystinosin làm suy giảm vận chuyển cystine ra khỏi lysosome, dẫn đến tích tụ tinh thể cystine nội bào trên toàn cơ thể. Sự lắng đọng ở giác mạc xảy ra trước 2 tuổi.
Trong bệnh tiểu đường, tăng đường huyết mãn tính làm tổn thương các sợi thần kinh nhỏ (sợi Aδ và C) của dây thần kinh sinh ba3). Sự gia tăng con đường polyol, tích tụ AGE, và rối loạn chức năng ty thể làm giảm mật độ, chiều dài và sự phân nhánh của các sợi thần kinh giác mạc2). Sự mất các yếu tố dinh dưỡng thần kinh cũng góp phần làm giảm cảm giác giác mạc.
Một số protein nhân liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh lý giác mạc do tiểu đường đã được xác định và được coi là mục tiêu điều trị mới đầy hứa hẹn 3).
Biểu hiện của PPARδ giảm đáng kể ở giác mạc của bệnh nhân tiểu đường, và việc uống fenofibrate (chất chủ vận PPARδ) trong 30 ngày ở 30 bệnh nhân tiểu đường loại 2 cho thấy sự tái tạo các sợi thần kinh giác mạc, giảm phù nề thần kinh, và cải thiện mật độ và chiều rộng 3).
Biểu hiện của HMGB1 tăng đáng kể ở giác mạc của chuột tiểu đường. Việc ức chế tín hiệu HMGB1 bằng công thức micellar của dipotassium glycyrrhizinate đã được báo cáo là thúc đẩy quá trình lành vết thương biểu mô và thần kinh ở giác mạc tiểu đường 3).
Ứng dụng tại chỗ của chất ức chế PTEN bpV(pic) đã thúc đẩy tái tạo biểu mô giác mạc tiểu đường thông qua tái hoạt hóa tín hiệu Akt 3). Sự phục hồi mật độ sợi thần kinh giác mạc và cảm giác giác mạc cũng được xác nhận 3).
Ứng dụng tại chỗ của calcitriol (vitamin D₃ hoạt tính) đã thúc đẩy quá trình lành vết thương và tái phân bố thần kinh ở giác mạc tiểu đường thông qua kích hoạt tín hiệu chống oxy hóa Nrf2 và ức chế thể viêm NLRP3 2).
Axit alpha-lipoic đã được báo cáo là làm giảm stress oxy hóa, viêm và apoptosis trong các tế bào biểu mô giác mạc tiếp xúc với môi trường glucose cao 2).
Sự biểu hiện quá mức của SIRT1 đã thúc đẩy tái tạo thần kinh giác mạc tiểu đường thông qua tăng miR-182. Sự biểu hiện quá mức của SIRT3 đã cải thiện quá trình lành vết thương giác mạc trong môi trường glucose cao thông qua thúc đẩy quá trình tự thực của ty thể 3).
Các chất ức chế EZH2 (EPZ6438 và 3-deazaneplanocin A) đã được chứng minh là ức chế sự hoạt hóa của nguyên bào sợi cơ giác mạc và xơ hóa trên mô hình động vật 3).
Trong tương lai, thách thức là làm sáng tỏ thêm các cơ chế phân tử của các protein nhân này và xác nhận hiệu quả của chúng thông qua các thử nghiệm lâm sàng trên người 3).
