Metabolik keratopati (metabolic keratopathy), metabolik bozukluklara bağlı olarak korneada yapısal ve işlevsel değişikliklerin meydana geldiği bir hastalık grubunun genel adıdır. Protein, karbonhidrat ve lipid gibi metabolik ürünlerin kornea dokusunda anormal birikimi saydamlığı bozar.
Konjenital enzim eksikliğine bağlı kalıtsal metabolik hastalıklar ve diyabet gibi edinsel metabolik düzensizliklerin her ikisi de bu gruba girer. Kalıtsal metabolik hastalıkların çoğu otozomal resesif kalıtım gösterir ve tek bir enzim eksikliğinden kaynaklanır.
Kornea distrofisi ile karıştırılabilir, ancak aşağıdaki noktalarda ayrılır:
Lezyonlar korneanın sadece merkezini değil, periferini de etkiler.
Korneanın birden çok tabakasında değişiklikler meydana gelir
Zamanla ilerleme eğilimi gösterir
Diyabetik keratopati (diabetic keratopathy) klinik olarak en sık görülen metabolik keratopatidir ve diyabet hastalarının %47-64’ünde görüldüğü bildirilmiştir3).
QMetabolik keratopati ile kornea distrofisi arasındaki fark nedir?
A
Kornea distrofisi, primer bir kornea doku anormalliğidir ve esas olarak korneanın merkezi kısmını etkiler. Buna karşılık, metabolik keratopati, sistemik metabolik bozukluklara bağlı kornea değişiklikleridir ve korneanın periferini de içeren yaygın tutulum ve birden çok tabakayı etkileyen değişikliklerle farklılık gösterir. Sıklıkla sistemik semptomlar eşlik eder.
Metabolik keratopatinin subjektif belirtileri altta yatan hastalığa ve kornea hasarının derecesine bağlıdır. Hafif birikimlerde genellikle asemptomatiktir. İlerledikçe görme azalması fark edilir.
Diyabetik keratopatide kornea duyusunun azalması nedeniyle semptomlar fark edilmeyebilir. Kuru göz semptomları (kuruluk hissi, yabancı cisim hissi) görülebilir2). Kornea epitel hasarı oluştuğunda ağrı, göz yaşarması ve fotofobi şikayetleri olur.
Sistinozda, kornea kristal birikimine bağlı şiddetli fotofobi ve blefarospazm karakteristiktir.
Diyabetik keratopati bulguları çeşitlidir. Yüzeysel punktat keratopati, kalıcı kornea epitel defekti ve kornea ödemi tipiktir3). Kornea endotel hücre yoğunluğunda azalma ve polimorfizm artışı görülür1). Konfokal mikroskopide kornea sinir lifi yoğunluğunda azalma, uzunlukta kısalma ve dallanma yoğunluğunda azalma saptanır2).
Mukopolisakkaridozda tip I (Hurler sendromu) ve tip VI’da korneanın tamamında puslu opasite oluşur. Nedeni, mukopolisakkaritlerin kornea stromasına birikmesidir; Bowman membranı ve endotel korunur. Tip II ve III’te prensip olarak kornea opasitesi görülmez.
Fabry hastalığında yaklaşık 6 yaşından itibaren kornea epitel bazal tabakası seviyesinde grimsi, sarmal şekilli pigment birikimi (vorteks keratopatisi) ortaya çıkar. Kornea opasitesi %50-80 sıklıktadır ve taşıyıcı kadınlarda da sıklıkla gözlenir. Anti-aritmik ilaç amiodaronun neden olduğu kornea birikimlerine benzer bulgular gösterir.
Wilson hastalığında kornea çevresinin tamamında Descemet membranı seviyesinde sarı bakır birikimi (Kayser-Fleischer halkası) görülür. Hastaların %80-90’ında bulunur ve tanısal değeri yüksektir.
Sistinozda doğumdan 16 ay sonra yarık lamba mikroskobu ile kornea sistin kristalleri gözlemlenebilir. Periferik ön stromadan başlayarak tüm katmanlara yayılır.
Metabolik keratopati, konjenital ve edinsel olmak üzere ikiye ayrılır.
Konjenital Metabolik Bozukluklar
Lizozomal depo hastalıkları: Mukopolisakkaridoz, lipid depo hastalıkları (Fabry hastalığı, Gaucher hastalığı, Niemann-Pick hastalığı), mukolipidoz ve sistinoz dahildir. Enzim eksikliği nedeniyle substrat tüm vücut dokularında birikir.
Lipid metabolizma bozuklukları: LCAT eksikliği, Tangier hastalığı, Schnyder kornea distrofisi vb. Kornea stromasında lipid ve kolesterol birikir.
Amino asit metabolizma bozuklukları: Tirozinemi tip 2’de psödodendritik kornea lezyonları oluşur. Alkaptonüride korneada kahverengi yağ damlası şeklinde renklenme görülür.
Bakır metabolizma bozukluğu: Wilson hastalığında seruloplazmin sentez bozukluğu nedeniyle tüm vücutta bakır birikir. Otozomal resesif geçişli olup 10-20’li yaşlarda ortaya çıkar.
Edinsel Metabolik Bozukluklar
Diyabet: En sık görülen nedendir. Kronik hiperglisemi, kornea epiteli, sinirleri, stroması ve endotelinin tümüne zarar verir3).
Kronik böbrek yetmezliği: Metastatik kalsifikasyon ve kronik inflamasyon nedeniyle korneada kalsiyum tuzları birikir ve bant keratopati oluşur4). Limbustaki vasküler ağdan sızıntı birikim mekanizmasıdır4).
Hiperlipidemi: 40 yaş altında kornea limbüsünde lipid birikimi (gençlik halkası) görülürse ailesel hiperkolesterolemi düşünülmelidir.
QDiyabet hastalarında kornea hasarı ne sıklıkta görülür?
A
Diyabetik keratopatinin diyabet hastalarının %47-64’ünde görüldüğü bildirilmiştir3). Kornea epitel hasarı, nöropati ve endotel disfonksiyonu gibi çeşitli şekillerde ortaya çıkar. Keratopati, retinopatiden önce veya onunla birlikte gelişebilir ve ikisi mutlaka eşzamanlı değildir1).
Yarık lamba biyomikroskopisi: Birikintilerin şeklini, rengini, dağılımını ve derinliğini değerlendirmek için gereklidir. Fabry hastalığındaki girdap şeklinde kornea ve Wilson hastalığındaki Kayser-Fleischer halkası gibi hastalığa özgü bulguları doğrulamak için zorunludur.
Konfokal mikroskopi: Kornea sinir liflerinin değerlendirilmesinde faydalıdır. Diyabetik keratopatide sinir lifi yoğunluğundaki azalmanın retinopatiden önce ortaya çıktığı bildirilmiştir 2). Fabry hastalığında hücre içi inklüzyon cisimcikleri görülebilir.
Ön segment optik koherens tomografisi (OCT): Kornea kalınlığının değerlendirilmesi ve sistinozda kristal birikintilerinin takibi için kullanılır.
Kornea endotel hücre incelemesi: Diyabetik hastalarda endotel hücre yoğunluğunda azalma ve polimorfizmde artış görülür 1).
Kan biyokimya testleri: Kan şekeri ve HbA1c (diyabet), serum bakır ve seruloplazmin (Wilson hastalığı), lipid profili (lipid metabolizması bozuklukları).
Enzim aktivite ölçümü: Alfa-galaktosidaz (Fabry hastalığı), alfa-L-iduronidaz (MPS tip I) gibi lökosit enzim testleri.
Genetik test: Metabolik hastalıkların kesin tanısında faydalıdır.
Mukopolisakkaridoz: Hastalık tipine göre enzim replasman tedavisi uygulanır.
Wilson hastalığı: Dahili olarak serum bakırını düşürme tedavisi veya karaciğer nakli yapılır.
Sistinoz: Oral sisteamin ile böbrek hasarı ve büyüme geriliğinin ilerlemesi önlenir. Ancak korneadaki sistin birikintileri üzerinde oral tedavinin etkisi yoktur.
Kornea Bozukluklarının Yönetimi
Yapay gözyaşı: Koruyucu içermeyen preparatlar kullanılır. Diyabetik kuru gözde etkilidir.
Terapötik kontakt lensler: Kalıcı kornea epitel defektlerinde kullanılır.
Sistinozda kornea tedavisi: Sisteamin hidroklorür göz damlası, sistin kristallerinin çözülmesinde ve fotofobinin azaltılmasında etkilidir, ancak Japonya’da onaylanmamıştır.
Kornea nakli: İleri derecede kornea bulanıklığı durumunda endikedir. MPS tip I ve VI’da kornea nakli etkili olabilir.
Diyabetik keratopatide lokal tedavi olarak, madde P ve IGF-1 kombinasyonu kornea epitel bariyer fonksiyonunu iyileştirmede ve yara iyileşmesini hızlandırmada etkilidir 2). Senegermin (rekombinant NGF) nörotrofik keratopati için bir tedavi seçeneğidir 2).
Tirozinemi tip 2’ye bağlı kornea lezyonlarında, bebeklik döneminden itibaren tirozin ve fenilalanin kısıtlı diyet en etkilidir.
QDiyabetik keratopatide insülin göz damlası etkili midir?
A
Lokal insülin göz damlasının diyabetik kornea epitel defektlerinde etkinliği birden fazla çalışmada rapor edilmiştir 2). RTK-PI3K/Akt/mTOR yolu aracılığıyla kornea epitel yara iyileşmesini hızlandırır. Ancak henüz standart tedavi olarak yerleşmemiştir ve klinik çalışma aşamasındadır 2).
Diyabetik keratopati, kronik hipergliseminin korneanın tüm katmanlarında hasara yol açmasıdır. Patofizyolojisinde birden fazla yolak rol oynar2)3).
Poliol yolunun aktivasyonu: Hiperglisemi, aldoz redüktaz enzimini aktive ederek sorbitol birikimine neden olur. Bu, ozmotik basınç artışına ve oksidatif strese yol açar.
İleri glikasyon son ürünlerinin (AGE) birikimi: Proteinlerin enzimatik olmayan glikasyonu, kornea kollajeninde çapraz bağlanmayı artırır2). Kornea stromasının sertliği ve kalınlığı artar1).
Protein kinaz C (PKC) yolunun aktivasyonu: Hücre proliferasyonu ve farklılaşmasının düzenlenmesini bozar.
Oksidatif stres: Mitokondriyal süperoksitin aşırı üretimi, DNA hasarına ve hücresel antioksidan kapasitenin azalmasına neden olur2).
Kornea epitelinde sıkı bağlantıların bozulması, bazal membran kalınlaşması ve mukozal pemfigoid aktivitesinde artış meydana gelir, epitel bariyer fonksiyonu azalır3). Kornea sinirlerinde trigeminal sinirin küçük çaplı lifleri (Aδ ve C) hasar görür ve kornea duyusu azalır3). Nörotrofik faktörlerin kaybı epitel homeostazının korunmasını zorlaştırır.
Gözyaşı glukoz içeriği diyabetik olmayanlara göre dört kat daha fazladır1). Kornea stromasının derin katmanlarındaki glukoz içeriği yüzey katmanlarından daha yüksektir ve bunun derin stromadaki beyaz opasitenin nedeni olduğu düşünülmektedir1).
Kornea endotelinde hücre yoğunluğunda azalma, polimorfizmde artış ve Na⁺/K⁺-ATPaz pompa fonksiyonunda bozulma meydana gelir, bu da kornea ödemine yol açar3). Yüksek HbA1c, diyabet süresi ve diyabetik retinopatinin ilerlemesi endotel hücre yoğunluğundaki azalmayla ilişkilidir3).
Lizozomal depo hastalıklarında enzim eksikliği nedeniyle sindirilmemiş substratlar lizozomda birikir ve kornea stromasındaki keratositler ile epitel hücrelerinde birikir. Mukopolisakkaridozlarda glikozaminoglikanlar (dermatan sülfat, heparan sülfat, keratan sülfat) kornea stromasında birikerek opasiteye neden olur. Glokom, trabeküler ağda hücre dışı matriksin anormal birikimi ve Schlemm kanalına aköz hümör çıkış direncinin artması sonucu oluşur.
Fabry hastalığında α-galaktosidaz enzim eksikliği nedeniyle globotriaosilseramid kornea epitel bazal hücrelerinde birikir ve spiral şeklinde birikim paterni oluşturur.
Sistinozda, sistinozin genindeki mutasyon lizozomdan sistin taşınmasını bozarak tüm vücut hücrelerinde sistin kristallerinin birikmesine neden olur. Korneada birikim 2 yaşına kadar gerçekleşir.
QDiyabette kornea duyusu neden azalır?
A
Diyabette, kronik hiperglisemi trigeminal sinirin küçük çaplı liflerine (Aδ ve C lifleri) zarar verir 3). Poliol yolunun artması, AGE birikimi ve mitokondriyal disfonksiyon, korneal sinir liflerinin yoğunluğunu, uzunluğunu ve dallanmasını azaltır 2). Nörotrofik faktör kaybı da kornea duyusunun azalmasına katkıda bulunur.
Diyabetik keratopatinin patogenezinde rol oynayan birden fazla nükleer protein tanımlanmıştır ve yeni tedavi hedefleri olarak dikkat çekmektedir 3).
PPARδ, diyabetik hastaların korneasında anlamlı derecede azalmıştır. PPARδ agonisti olan fenofibratın 30 günlük oral uygulaması, tip 2 diyabetli 30 hastada korneal sinir liflerinin rejenerasyonu, nöral ödemin azalması ve yoğunluk ile genişlikte iyileşme sağlamıştır 3).
HMGB1, diyabetik farelerin korneasında anlamlı derecede artmıştır. Dik potasyum glisirizinatın misel formülasyonu ile HMGB1 sinyalinin inhibisyonu, diyabetik korneada epitelyal ve nöral yara iyileşmesini hızlandırmıştır 3).
PTEN inhibitörü bpV(pic)‘in topikal uygulaması, Akt sinyalinin yeniden aktivasyonu yoluyla diyabetik korneada epitelyal rejenerasyonu artırmıştır 3). Korneal sinir lifi yoğunluğu ve kornea duyusunda iyileşme de doğrulanmıştır 3).
Kalsitriol (aktif D3 vitamini) topikal uygulaması, Nrf2 antioksidan sinyalinin aktivasyonu ve NLRP3 inflamazomunun inhibisyonu yoluyla diyabetik korneada yara iyileşmesini ve yeniden innervasyonu hızlandırmıştır 2).
Alfa-lipoik asidin, yüksek glukoz ortamındaki korneal epitel hücrelerinde oksidatif stres, inflamasyon ve apoptozu azalttığı rapor edilmiştir 2).
SIRT1’in aşırı ekspresyonu, miR-182’nin yükselmesi yoluyla diyabetik korneal sinir rejenerasyonunu artırmıştır. SIRT3’ün aşırı ekspresyonu, mitofajinin teşviki yoluyla yüksek glukoz ortamında korneal yara iyileşmesini iyileştirmiştir 3).
EZH2 inhibitörleri (EPZ6438 ve 3-deazaneplanosin A), hayvan modellerinde korneal miyofibroblast aktivasyonunu ve fibrozisi baskıladığı gösterilmiştir 3).
Gelecekte, bu nükleer proteinlerin moleküler mekanizmalarının daha fazla aydınlatılması ve insanlarda klinik deneylerle etkinliğin doğrulanması zorluk teşkil etmektedir 3).
