La kératopathie métabolique (metabolic keratopathy) est un terme générique désignant un groupe de maladies dans lesquelles des modifications structurelles et fonctionnelles de la cornée surviennent en raison d’anomalies métaboliques. L’accumulation anormale de métabolites (protéines, glucides, lipides) dans le tissu cornéen altère la transparence.
Elle comprend à la fois les maladies métaboliques héréditaires dues à un déficit enzymatique congénital et les troubles métaboliques acquis, dont le diabète est le représentant typique. La plupart des maladies métaboliques héréditaires sont autosomiques récessives et causées par un déficit enzymatique unique.
Elle est parfois confondue avec les dystrophies cornéennes, mais s’en distingue par les points suivants :
Les lésions s’étendent non seulement à la partie centrale de la cornée mais aussi à sa périphérie.
Des changements se produisent dans plusieurs couches de la cornée
A tendance à progresser avec le temps
La kératopathie diabétique est la kératopathie métabolique la plus fréquente en clinique, rapportée chez 47 à 64 % des patients diabétiques 3).
QQuelle est la différence entre la kératopathie métabolique et la dystrophie cornéenne ?
A
La dystrophie cornéenne est une anomalie primitive du tissu cornéen, affectant principalement la partie centrale de la cornée. En revanche, la kératopathie métabolique est une modification cornéenne due à une anomalie métabolique systémique, présentant des lésions étendues incluant la périphérie cornéenne et affectant plusieurs couches. Elle s’accompagne souvent de symptômes systémiques.
Les symptômes subjectifs de la kératopathie métabolique dépendent de la maladie sous-jacente et du degré d’atteinte cornéenne. Les dépôts légers sont souvent asymptomatiques. En cas de progression, une baisse de l’acuité visuelle est ressentie.
Dans la kératopathie diabétique, la diminution de la sensibilité cornéenne rend les symptômes difficiles à remarquer. Des symptômes de sécheresse oculaire (sensation de sécheresse, corps étranger) peuvent apparaître 2). En cas de lésion épithéliale cornéenne, le patient se plaint de douleur, larmoiement et photophobie.
Dans la cystinose, une photophobie sévère et un blépharospasme dus aux dépôts cristallins cornéens sont caractéristiques.
Les signes de la kératopathie diabétique sont variés. La kératopathie ponctuée superficielle, les défauts épithéliaux cornéens persistants et l’œdème cornéen sont typiques3). On observe une diminution de la densité des cellules endothéliales cornéennes et une augmentation du polymorphisme1). La microscopie confocale révèle une diminution de la densité des fibres nerveuses cornéennes, un raccourcissement de leur longueur et une réduction de la densité des ramifications2).
Dans la mucopolysaccharidose, les types I (syndrome de Hurler) et VI provoquent une opacité cornéenne diffuse dans toute la cornée. Elle est due au dépôt de mucopolysaccharides dans le stroma cornéen, tandis que la membrane de Bowman et l’endothélium sont préservés. Dans les types II et III, il n’y a généralement pas d’opacité cornéenne.
Dans la maladie de Fabry, une pigmentation grisâtre en forme de tourbillon (cornée verticillée) apparaît au niveau de la couche basale épithéliale cornéenne vers l’âge de 6 ans. L’opacité cornéenne survient dans 50 à 80 % des cas et est souvent observée chez les femmes conductrices. Les dépôts cornéens ressemblent à ceux provoqués par l’amiodarone, un antiarythmique.
Dans la maladie de Wilson, on observe un dépôt jaune de cuivre (anneau de Kayser-Fleischer) au niveau de la membrane de Descemet sur toute la circonférence de la cornée périphérique. Présent chez 80 à 90 % des patients, il a une grande valeur diagnostique.
Dans la cystinose, les cristaux de cystine cornéenne peuvent être observés au microscope à lampe à fente à partir de l’âge de 16 mois. Ils commencent dans le stroma antérieur périphérique et s’étendent à toute l’épaisseur.
La kératopathie métabolique est divisée en types congénital et acquis.
Troubles métaboliques congénitaux
Maladies de surcharge lysosomale : comprennent les mucopolysaccharidoses, les lipidoses (maladie de Fabry, maladie de Gaucher, maladie de Niemann-Pick), les mucolipidoses et la cystinose. Le déficit enzymatique entraîne une accumulation de substrats dans les tissus de tout le corps.
Troubles du métabolisme lipidique : déficit en LCAT, maladie de Tangier, dystrophie cornéenne de Schnyder, etc. Les lipides et le cholestérol se déposent dans le stroma cornéen.
Troubles du métabolisme des acides aminés : la tyrosinémie de type 2 provoque des lésions cornéennes pseudo-dendritiques. Dans l’alcaptonurie, on observe une coloration brunâtre en gouttelettes d’huile sur la cornée.
Troubles du métabolisme du cuivre : dans la maladie de Wilson, un défaut de synthèse de la céruloplasmine entraîne une accumulation de cuivre dans tout le corps. Transmission autosomique récessive, se manifestant entre 10 et 20 ans.
Troubles métaboliques acquis
Diabète sucré : le plus fréquent. L’hyperglycémie chronique endommage l’épithélium, les nerfs, le stroma et l’endothélium de la cornée3).
Insuffisance rénale chronique : la calcification métastatique et l’inflammation chronique entraînent un dépôt de sels de calcium dans la cornée, provoquant une dégénérescence en bandelette4). La fuite du réseau vasculaire limbique est le mécanisme de dépôt4).
Hyperlipidémie : si un dépôt lipidique (arc juvénile) est observé au niveau du limbe cornéen chez une personne de moins de 40 ans, suspecter une hypercholestérolémie familiale.
QÀ quelle fréquence les troubles cornéens surviennent-ils chez les patients diabétiques ?
A
La kératopathie diabétique surviendrait chez 47 à 64 % des patients diabétiques3). Elle se manifeste sous diverses formes : troubles épithéliaux, neuropathie, dysfonction endothéliale, etc. La kératopathie peut précéder ou accompagner la rétinopathie, et les deux ne sont pas nécessairement synchrones1).
Le diagnostic de la kératopathie métabolique repose sur les antécédents médicaux, les signes systémiques et les résultats de l’examen à la lampe à fente de la cornée.
Examen à la lampe à fente : évaluer la morphologie, la couleur, la distribution et la profondeur des dépôts. Essentiel pour confirmer des signes spécifiques à la maladie, comme la kératopathie vortex dans la maladie de Fabry ou l’anneau de Kayser-Fleischer dans la maladie de Wilson.
Microscopie confocale : utile pour évaluer les fibres nerveuses cornéennes. Dans la kératopathie diabétique, une diminution de la densité des fibres nerveuses peut précéder la rétinopathie2). Dans la maladie de Fabry, des inclusions intracellulaires peuvent être observées.
Examen des cellules endothéliales cornéennes : chez les patients diabétiques, on observe une diminution de la densité des cellules endothéliales et une augmentation du polymorphisme1).
Le traitement repose sur la prise en charge de la maladie sous-jacente et la gestion des troubles cornéens.
Traitement de la maladie sous-jacente
Diabète : un contrôle glycémique strict est primordial.
Maladie de Fabry : un traitement enzymatique substitutif par alpha-galactosidase est administré. Il peut réduire l’apparence de la cornée verticillée.
Mucopolysaccharidose : un traitement enzymatique substitutif est administré selon le type de la maladie.
Maladie de Wilson : un traitement médical pour réduire le cuivre sérique ou une transplantation hépatique sont effectués.
Cystinose : la prise orale de cystéamine prévient la progression des lésions rénales et des troubles de croissance. Cependant, elle n’a aucun effet sur les dépôts de cystine dans la cornée.
Prise en charge des troubles cornéens
Larmes artificielles : utiliser des préparations sans conservateur. Efficaces pour la sécheresse oculaire diabétique.
Lentilles de contact thérapeutiques : utilisées pour les défauts épithéliaux cornéens persistants.
Traitement cornéen de la cystinose : les collyres de chlorhydrate de cystéamine sont efficaces pour dissoudre les cristaux de cystine et réduire la photophobie, mais ne sont pas approuvés au Japon.
Greffe de cornée : indiquée en cas d’opacité cornéenne sévère. La greffe de cornée peut être efficace dans les MPS de type I et VI.
En traitement local de la kératopathie diabétique, l’association de substance P et d’IGF-1 est efficace pour améliorer la fonction de barrière épithéliale cornéenne et favoriser la cicatrisation des plaies 2). Le cenegermin (NGF recombinant) est une option thérapeutique pour la kératopathie neurotrophique2).
Pour les lésions cornéennes de la tyrosinémie de type 2, un régime restreint en tyrosine et phénylalanine dès la petite enfance est le plus efficace.
QLes collyres d'insuline sont-ils efficaces pour la kératopathie diabétique ?
A
Plusieurs études ont rapporté l’efficacité des collyres d’insuline topiques pour les défauts épithéliaux cornéens diabétiques 2). Ils favorisent la cicatrisation de l’épithélium cornéen via la voie RTK-PI3K/Akt/mTOR. Cependant, ce traitement n’est pas encore établi comme standard et se trouve encore en phase d’essais cliniques 2).
La kératopathie diabétique est une affection dans laquelle l’hyperglycémie chronique endommage toutes les couches de la cornée. Plusieurs voies sont impliquées dans sa pathogenèse2)3).
Augmentation de la voie des polyols : L’hyperglycémie active l’aldose réductase, entraînant une accumulation de sorbitol. Cela provoque une augmentation de la pression osmotique et du stress oxydatif.
Accumulation de produits de glycation avancée (AGE) : La glycation non enzymatique des protéines favorise la réticulation du collagène cornéen2). La dureté et l’épaisseur du stroma cornéen augmentent1).
Activation de la voie de la protéine kinase C (PKC) : Elle perturbe la régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaires.
Stress oxydatif : La production excessive de superoxyde mitochondrial provoque des dommages à l’ADN et une diminution de la capacité antioxydante cellulaire2).
Dans l’épithélium cornéen, on observe une altération des jonctions serrées, un épaississement de la membrane basale et une augmentation de l’activité de la pemphigoïde muqueuse, ce qui réduit la fonction de barrière épithéliale3). Au niveau des nerfs cornéens, les fibres de petit diamètre du nerf trijumeau (Aδ et C) sont endommagées, entraînant une diminution de la sensibilité cornéenne3). La perte de facteurs neurotrophiques rend difficile le maintien de l’homéostasie épithéliale.
La teneur en glucose du liquide lacrymal atteint quatre fois celle des non-diabétiques1). La teneur en glucose dans les couches profondes du stroma cornéen est plus élevée que dans les couches superficielles, ce qui est considéré comme la cause de l’opacité blanche dans les couches profondes du stroma1).
Dans l’endothélium cornéen, on observe une diminution de la densité cellulaire, une augmentation du polymorphisme et une altération de la fonction de la pompe Na⁺/K⁺-ATPase, entraînant un œdème cornéen3). Un taux élevé d’HbA1c, une longue durée du diabète et la progression de la rétinopathie diabétique sont associés à une diminution de la densité des cellules endothéliales3).
Pathologies cornéennes dans les maladies métaboliques congénitales
Dans les maladies de surcharge lysosomale, un déficit enzymatique entraîne l’accumulation de substrats non dégradés dans les lysosomes, qui se déposent dans les kératocytes du stroma cornéen et les cellules épithéliales. Dans les mucopolysaccharidoses, les glycosaminoglycanes (dermatane sulfate, héparane sulfate, kératane sulfate) s’accumulent dans le stroma cornéen, provoquant une opacité. Le glaucome est dû à une résistance accrue à l’écoulement de l’humeur aqueuse dans le canal de Schlemm, causée par une accumulation anormale de matrice extracellulaire dans le trabéculum.
Dans la maladie de Fabry, un déficit en α-galactosidase entraîne l’accumulation de globotriaosylcéramide dans les cellules basales de l’épithélium cornéen, formant un motif de dépôt en spirale.
Dans la cystinose, une mutation du gène de la cystinosine perturbe le transport de la cystine hors des lysosomes, entraînant l’accumulation de cristaux de cystine dans les cellules de tout l’organisme. Le dépôt cornéen survient avant l’âge de 2 ans.
QPourquoi la sensibilité cornéenne diminue-t-elle dans le diabète ?
A
Dans le diabète, l’hyperglycémie chronique endommage les petites fibres (Aδ et C) du nerf trijumeau3). L’activation de la voie des polyols, l’accumulation d’AGE et la dysfonction mitochondriale réduisent la densité, la longueur et la ramification des fibres nerveuses cornéennes 2). La perte de facteurs neurotrophiques contribue également à l’hypoesthésie cornéenne.
Plusieurs protéines nucléaires impliquées dans la pathogénie de la kératopathie diabétique ont été identifiées et suscitent l’intérêt en tant que nouvelles cibles thérapeutiques 3).
L’expression de PPARδ est significativement réduite dans la cornée des patients diabétiques. L’administration orale de fénofibrate, un agoniste de PPARδ, pendant 30 jours a montré une régénération des fibres nerveuses cornéennes, une réduction de l’œdème nerveux et une amélioration de la densité et de l’épaisseur chez 30 patients atteints de diabète de type 2 3).
L’expression de HMGB1 est significativement augmentée dans la cornée de souris diabétiques. L’inhibition de la signalisation HMGB1 par une formulation micellaire de glycyrrhizinate dipotassique a favorisé la cicatrisation des plaies épithéliales et nerveuses de la cornée diabétique 3).
L’administration locale de l’inhibiteur de PTEN bpV(pic) a favorisé la régénération épithéliale de la cornée diabétique via la réactivation de la signalisation Akt 3). La restauration de la densité des fibres nerveuses cornéennes et de la sensibilité cornéenne a également été confirmée 3).
L’administration locale de calcitriol (vitamine D₃ active) a favorisé la cicatrisation des plaies et la réinnervation de la cornée diabétique via l’activation de la signalisation antioxydante Nrf2 et l’inhibition de l’inflammasome NLRP3 2).
L’acide alpha-lipoïque a été rapporté pour réduire le stress oxydatif, l’inflammation et l’apoptose dans les cellules épithéliales cornéennes en environnement hyperglycémique 2).
La surexpression de SIRT1 a favorisé la régénération des nerfs cornéens diabétiques via l’augmentation de miR-182. La surexpression de SIRT3 a amélioré la cicatrisation des plaies cornéennes en environnement hyperglycémique via la promotion de la mitophagie 3).
Les inhibiteurs d’EZH2 (EPZ6438, 3-déazanéplanocine A) ont montré une suppression de l’activation des myofibroblastes cornéens et de la fibrose dans des modèles animaux 3).
Les défis futurs consistent à élucider davantage les mécanismes moléculaires de ces protéines nucléaires et à valider leur efficacité par des essais cliniques chez l’homme 3).
