Die metabolische Keratopathie (metabolic keratopathy) ist ein Sammelbegriff für Erkrankungen, die aufgrund von Stoffwechselstörungen zu strukturellen und funktionellen Veränderungen der Hornhaut führen. Die abnorme Ansammlung von Stoffwechselprodukten wie Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden im Hornhautgewebe beeinträchtigt die Transparenz.
Sie umfasst sowohl angeborene Stoffwechselerkrankungen durch Enzymmangel als auch erworbene Stoffwechselentgleisungen, allen voran Diabetes. Die meisten angeborenen Stoffwechselerkrankungen werden autosomal-rezessiv vererbt und durch einen einzelnen Enzymmangel verursacht.
Sie wird manchmal mit Hornhautdystrophien verwechselt, unterscheidet sich jedoch in folgenden Punkten:
Die Läsionen betreffen nicht nur die zentrale Hornhaut, sondern auch die Peripherie.
Veränderungen treten in mehreren Schichten der Hornhaut auf
Neigt dazu, im Laufe der Zeit fortzuschreiten
Die diabetische Keratopathie ist die klinisch häufigste metabolische Hornhauterkrankung und tritt bei 47–64 % der Diabetiker auf 3).
QWas ist der Unterschied zwischen metabolischer Keratopathie und Hornhautdystrophie?
A
Die Hornhautdystrophie ist eine primäre Anomalie des Hornhautgewebes, die hauptsächlich das zentrale Hornhautareal betrifft. Die metabolische Keratopathie hingegen ist eine Hornhautveränderung infolge einer systemischen Stoffwechselstörung, die auch die periphere Hornhaut einbezieht und mehrere Schichten betrifft. Sie geht häufig mit systemischen Symptomen einher.
Die subjektiven Symptome der metabolischen Keratopathie hängen von der Grunderkrankung und dem Ausmaß der Hornhautschädigung ab. Leichte Ablagerungen sind oft asymptomatisch. Bei Fortschreiten wird eine Sehverschlechterung bemerkt.
Bei der diabetischen Keratopathie werden die Symptome aufgrund der verminderten Hornhautsensibilität leicht übersehen. Es können Trockenheitssymptome (Trockenheitsgefühl, Fremdkörpergefühl) auftreten 2). Bei Hornhautepithelschäden klagen die Patienten über Schmerzen, Tränenfluss und Photophobie.
Bei der Zystinose sind schwere Photophobie und Blepharospasmus aufgrund von kristallinen Hornhautablagerungen charakteristisch.
Die Befunde der diabetischen Keratopathie sind vielfältig. Typisch sind punktförmige oberflächliche Keratopathie, persistierende Hornhautepitheldefekte und Hornhautödem3). Es zeigt sich eine verminderte Dichte der Hornhautendothelzellen und eine Zunahme des Polymorphismus1). In der konfokalen Mikroskopie werden eine verminderte Dichte der Hornhautnervenfasern, eine Verkürzung der Länge und eine reduzierte Verzweigungsdichte festgestellt2).
Bei der Mukopolysaccharidose verursachen die Typen I (Hurler-Syndrom) und VI eine diffuse Trübung der gesamten Hornhaut. Ursache ist die Ablagerung von Mukopolysacchariden im Hornhautstroma, während Bowman-Membran und Endothel erhalten bleiben. Bei den Typen II und III tritt in der Regel keine Hornhauttrübung auf.
Beim Morbus Fabry tritt ab etwa dem 6. Lebensjahr eine gräuliche, wirbelförmige Pigmentierung (Cornea verticillata) auf Höhe der basalen Epithelschicht der Hornhaut auf. Die Hornhauttrübung tritt mit einer Häufigkeit von 50–80 % auf und wird auch häufig bei Konduktorinnen beobachtet. Die Ablagerungen ähneln denen, die durch das Antiarrhythmikum Amiodaron verursacht werden.
Beim Morbus Wilson findet sich eine gelbe Kupferablagerung (Kayser-Fleischer-Ring) auf Höhe der Descemet-Membran im gesamten Umfang der peripheren Hornhaut. Sie tritt bei 80–90 % der Patienten auf und hat einen hohen diagnostischen Wert.
Bei der Zystinose können ab einem Alter von 16 Monaten mit der SpaltlampenmikroskopieHornhaut-Zystinkristalle beobachtet werden. Sie beginnen im peripheren vorderen Stroma und erstrecken sich über die gesamte Dicke.
Die metabolische Keratopathie wird in angeborene und erworbene Formen unterteilt.
Angeborene Stoffwechselstörungen
Lysosomale Speicherkrankheiten: umfassen Mukopolysaccharidosen, Lipidosen (Morbus Fabry, Morbus Gaucher, Morbus Niemann-Pick), Mukolipidosen und Zystinose. Enzymdefekte führen zur Akkumulation von Substraten im gesamten Körpergewebe.
Fettstoffwechselstörungen: LCAT-Mangel, Tangier-Krankheit, Schnyder-Hornhautdystrophie usw. Lipide und Cholesterin lagern sich im Hornhautstroma ab.
Aminosäurestoffwechselstörungen: Tyrosinämie Typ 2 verursacht pseudodendritische Hornhautläsionen. Bei Alkaptonurie zeigt sich eine bräunliche, öltröpfchenartige Verfärbung der Hornhaut.
Kupferstoffwechselstörungen: Beim Morbus Wilson führt eine gestörte Coeruloplasminsynthese zur Kupferablagerung im gesamten Körper. Autosomal-rezessiver Erbgang, Manifestation im Alter von 10–20 Jahren.
Erworbene Stoffwechselstörungen
Diabetes mellitus: am häufigsten. Chronische Hyperglykämie schädigt Epithel, Nerven, Stroma und Endothel der Hornhaut3).
Chronisches Nierenversagen: Metastatische Verkalkung und chronische Entzündung führen zur Ablagerung von Kalziumsalzen in der Hornhaut, was eine bandförmige Keratopathie verursacht4). Das Austreten aus dem Gefäßnetz des Limbus ist der Mechanismus der Ablagerung4).
Hyperlipidämie: Wenn bei Personen unter 40 Jahren eine Lipidablagerung (juveniler Arcus) am Hornhautlimbus festgestellt wird, ist an eine familiäre Hypercholesterinämie zu denken.
QWie häufig treten Hornhautstörungen bei Diabetikern auf?
A
Die diabetische Keratopathie tritt Berichten zufolge bei 47–64 % der Diabetiker auf3). Sie äußert sich in verschiedenen Formen: Epithelstörungen, Neuropathie, endotheliale Dysfunktion usw. Die Keratopathie kann der Retinopathie vorausgehen oder gleichzeitig auftreten, und beide sind nicht unbedingt synchron1).
Die Diagnose einer metabolischen Keratopathie basiert auf der Krankengeschichte, systemischen Befunden und den Spaltlampenmikroskopie-Befunden der Hornhaut.
Spaltlampenmikroskopie : Beurteilung von Morphologie, Farbe, Verteilung und Tiefe der Ablagerungen. Essenziell zur Bestätigung krankheitsspezifischer Befunde wie der wirbelförmigen Hornhauttrübung bei Morbus Fabry oder des Kayser-Fleischer-Rings bei Morbus Wilson.
Konfokale Mikroskopie : Nützlich zur Beurteilung der Hornhautnervenfasern. Bei diabetischer Keratopathie kann eine verminderte Nervenfaserdichte der Retinopathie vorausgehen2). Bei Morbus Fabry können intrazelluläre Einschlüsse nachgewiesen werden.
Die Behandlung basiert auf der Behandlung der Grunderkrankung und dem Management der Hornhautstörungen.
Behandlung der Grunderkrankung
Diabetes : Eine strenge Blutzuckerkontrolle ist am wichtigsten.
Morbus Fabry: Eine Enzymersatztherapie mit α-Galactosidase wird durchgeführt. Sie kann das Erscheinungsbild der Cornea verticillata reduzieren.
Mukopolysaccharidose: Je nach Krankheitstyp wird eine Enzymersatztherapie durchgeführt.
Morbus Wilson: Eine medikamentöse Therapie zur Senkung des Serumkupfers oder eine Lebertransplantation wird durchgeführt.
Cystinose: Die orale Einnahme von Cysteamin verhindert das Fortschreiten von Nierenschäden und Wachstumsstörungen. Auf die Cystinablagerungen in der Hornhaut hat sie jedoch keine Wirkung.
Management von Hornhauterkrankungen
Künstliche Tränen: Verwenden Sie konservierungsmittelfreie Präparate. Wirksam bei diabetischem trockenem Auge.
Therapeutische Kontaktlinsen: Werden bei persistierenden Hornhautepitheldefekten eingesetzt.
Hornhautbehandlung der Cystinose: Cysteamin-Hydrochlorid-Augentropfen sind wirksam bei der Auflösung von Cystinkristallen und der Verringerung von Photophobie, sind aber in Japan nicht zugelassen.
Hornhauttransplantation: Indiziert bei schwerer Hornhauttrübung. Bei MPS Typ I und VI kann eine Hornhauttransplantation wirksam sein.
Als lokale Behandlung der diabetischen Keratopathie gilt die Kombination von Substanz P und IGF-1 als wirksam zur Verbesserung der Barrierefunktion des Hornhautepithels und zur Förderung der Wundheilung 2). Cenegermin (rekombinanter NGF) ist eine Behandlungsoption für die neurotrophe Keratopathie2).
Für Hornhautläsionen bei Tyrosinämie Typ 2 ist eine tyrosin- und phenylalaninarme Diät ab dem Säuglingsalter am wirksamsten.
QSind Insulin-Augentropfen bei diabetischer Keratopathie wirksam?
A
Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von topischen Insulin-Augentropfen bei diabetischen Hornhautepitheldefekten berichtet 2). Sie fördern die Wundheilung des Hornhautepithels über den RTK-PI3K/Akt/mTOR-Signalweg. Allerdings ist dies noch nicht als Standardbehandlung etabliert und befindet sich in der klinischen Erprobung 2).
Die diabetische Keratopathie ist eine Erkrankung, bei der chronische Hyperglykämie alle Schichten der Hornhaut schädigt. Mehrere Signalwege sind an ihrer Pathogenese beteiligt2)3).
Aktivierung des Polyol-Stoffwechselwegs: Hyperglykämie aktiviert die Aldose-Reduktase, was zur Akkumulation von Sorbitol führt. Dies verursacht einen osmotischen Druckanstieg und oxidativen Stress.
Akkumulation von fortgeschrittenen Glykierungsendprodukten (AGE): Die nicht-enzymatische Glykierung von Proteinen fördert die Quervernetzung von Kollagen in der Hornhaut2). Die Härte und Dicke des Hornhautstromas nehmen zu1).
Aktivierung des Proteinkinase-C (PKC)-Signalwegs: Er stört die Regulation von Zellproliferation und -differenzierung.
Oxidativer Stress: Die übermäßige Produktion von mitochondrialem Superoxid verursacht DNA-Schäden und eine verminderte antioxidative Kapazität der Zellen2).
Im Hornhautepithel kommt es zu einer Schädigung der Tight Junctions, einer Verdickung der Basalmembran und einer erhöhten Aktivität des Schleimhautpemphigoids, was die Barrierefunktion des Epithels beeinträchtigt3). An den Hornhautnerven werden die dünnen Fasern des Trigeminusnervs (Aδ- und C-Fasern) geschädigt, was zu einer verminderten Hornhautsensibilität führt3). Der Verlust neurotropher Faktoren erschwert die Aufrechterhaltung der epithelialen Homöostase.
Der Glukosegehalt der Tränenflüssigkeit erreicht das Vierfache von Nicht-Diabetikern1). Der Glukosegehalt in den tiefen Schichten des Hornhautstromas ist höher als in den oberflächlichen Schichten, was als Ursache für die weiße Trübung in den tiefen Stromaschichten angesehen wird1).
Im Hornhautendothel kommt es zu einer Abnahme der Zeldichte, einer Zunahme des Polymorphismus und einer Beeinträchtigung der Na⁺/K⁺-ATPase-Pumpfunktion, was zu einem Hornhautödem führt3). Ein hoher HbA1c-Wert, eine lange Diabetesdauer und das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie sind mit einer verminderten Endothelzeldichte verbunden3).
Hornhautpathologie bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen
Bei lysosomalen Speicherkrankheiten führt ein Enzymmangel zur Ansammlung von nicht abgebauten Substraten in den Lysosomen, die sich in den Keratozyten des Hornhautstromas und in Epithelzellen ablagern. Bei Mukopolysaccharidosen sammeln sich Glykosaminoglykane (Dermatansulfat, Heparansulfat, Keratansulfat) im Hornhautstroma an und verursachen Trübungen. Das Glaukom entsteht durch einen erhöhten Abflusswiderstand des Kammerwassers im Schlemm-Kanal aufgrund einer abnormalen Ansammlung extrazellulärer Matrix im Trabekelwerk.
Beim Morbus Fabry führt ein Mangel an α-Galaktosidase zur Ansammlung von Globotriaosylceramid in den Basalzellen des Hornhautepithels, wodurch ein spiralförmiges Ablagerungsmuster entsteht.
Bei der Zystinose führt eine Mutation im Zystinosin-Gen zu einem gestörten Transport von Zystin aus den Lysosomen, was zur Ansammlung von Zystinkristallen in den Zellen des gesamten Körpers führt. Die Hornhautablagerung tritt vor dem 2. Lebensjahr auf.
QWarum nimmt die Hornhautsensibilität bei Diabetes ab?
A
Bei Diabetes führt chronische Hyperglykämie zu einer Schädigung der kleinkalibrigen Fasern (Aδ- und C-Fasern) des Nervus trigeminus3). Durch die Aktivierung des Polyolwegs, die Akkumulation von AGEs und mitochondriale Dysfunktion nehmen Dichte, Länge und Verzweigung der Hornhautnervenfasern ab 2). Der Verlust neurotropher Faktoren trägt ebenfalls zur verminderten Hornhautsensibilität bei.
Mehrere Kernproteine, die an der Pathogenese der diabetischen Keratopathie beteiligt sind, wurden identifiziert und erregen Aufmerksamkeit als neue therapeutische Ziele 3).
Die Expression von PPARδ ist in der Hornhaut von Diabetikern signifikant reduziert. Die 30-tägige orale Gabe von Fenofibrat, einem PPARδ-Agonisten, zeigte bei 30 Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Regeneration der Hornhautnervenfasern, eine Verringerung des Nervenödems sowie eine Verbesserung von Dichte und Breite 3).
Die Expression von HMGB1 ist in der Hornhaut diabetischer Mäuse signifikant erhöht. Die Hemmung der HMGB1-Signalübertragung durch eine Mizellenformulierung von Dikaliumglycyrrhizinat förderte die Wundheilung des Epithels und der Nerven in der diabetischen Hornhaut3).
Die lokale Verabreichung des PTEN-Inhibitors bpV(pic) förderte die Epithelregeneration in der diabetischen Hornhaut über die Reaktivierung der Akt-Signalübertragung 3). Auch die Wiederherstellung der Hornhautnervenfaserdichte und der Hornhautsensibilität wurde bestätigt 3).
Die lokale Verabreichung von Calcitriol (aktivem Vitamin D₃) förderte die Wundheilung und Reinnervation der diabetischen Hornhaut über die Aktivierung des Nrf2-Antioxidans-Signalwegs und die Hemmung des NLRP3-Inflammasoms 2).
α-Liponsäure wurde berichtet, um oxidativen Stress, Entzündung und Apoptose in Hornhautepithelzellen unter hohen Glukosebedingungen zu reduzieren 2).
Die Überexpression von SIRT1 förderte die Regeneration diabetischer Hornhautnerven über die Erhöhung von miR-182. Die Überexpression von SIRT3 verbesserte die Hornhautwundheilung unter hohen Glukosebedingungen durch Förderung der Mitophagie 3).
EZH2-Inhibitoren (EPZ6438, 3-Desazaneplanocin A) haben in Tiermodellen gezeigt, dass sie die Aktivierung von Hornhaut-Myofibroblasten und Fibrose unterdrücken 3).
Zukünftige Herausforderungen sind die weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen dieser Kernproteine und die Validierung ihrer Wirksamkeit durch klinische Studien am Menschen 3).
