La cheratopatia metabolica (metabolic keratopathy) è un termine generico per un gruppo di malattie in cui alterazioni strutturali e funzionali della cornea si verificano a causa di anomalie metaboliche. L’accumulo anomalo di prodotti del metabolismo (proteine, carboidrati, lipidi) nel tessuto corneale compromette la trasparenza.
Comprende sia le malattie metaboliche ereditarie dovute a deficit enzimatico congenito, sia i disturbi metabolici acquisiti, di cui il diabete è il rappresentante tipico. La maggior parte delle malattie metaboliche ereditarie sono autosomiche recessive e causate da un singolo deficit enzimatico.
Talvolta viene confusa con le distrofie corneali, ma se ne distingue per i seguenti punti:
Le lesioni si estendono non solo alla parte centrale della cornea ma anche alla periferia.
Si verificano cambiamenti in più strati della cornea
Tende a progredire nel tempo
La cheratopatia diabetica è la cheratopatia metabolica più frequente nella pratica clinica, riportata nel 47-64% dei pazienti diabetici 3).
QQual è la differenza tra cheratopatia metabolica e distrofia corneale?
A
La distrofia corneale è un’anomalia primitiva del tessuto corneale, che colpisce principalmente la parte centrale della cornea. La cheratopatia metabolica, invece, è un’alterazione corneale secondaria a un disordine metabolico sistemico, con lesioni estese che coinvolgono anche la periferia corneale e interessano più strati. Spesso si accompagna a sintomi sistemici.
I sintomi soggettivi della cheratopatia metabolica dipendono dalla malattia di base e dal grado di danno corneale. Depositi lievi sono spesso asintomatici. Con la progressione, si avverte una riduzione dell’acuità visiva.
Nella cheratopatia diabetica, la ridotta sensibilità corneale rende i sintomi difficili da notare. Possono manifestarsi sintomi di occhio secco (sensazione di secchezza, corpo estraneo) 2). In caso di danno epiteliale corneale, il paziente lamenta dolore, lacrimazione e fotofobia.
Nella cistinosi, sono caratteristici fotofobia grave e blefarospasmo dovuti a depositi cristallini corneali.
I segni della cheratopatia diabetica sono vari. La cheratopatia puntata superficiale, i difetti epiteliali corneali persistenti e l’edema corneale sono tipici3). Si osserva una diminuzione della densità delle cellule endoteliali corneali e un aumento del polimorfismo1). La microscopia confocale rivela una riduzione della densità delle fibre nervose corneali, un accorciamento della loro lunghezza e una diminuzione della densità delle ramificazioni2).
Nella mucopolisaccaridosi, i tipi I (sindrome di Hurler) e VI causano un’opacità diffusa dell’intera cornea. È dovuta al deposito di mucopolisaccaridi nello stroma corneale, mentre la membrana di Bowman e l’endotelio sono risparmiati. Nei tipi II e III, di solito non si osserva opacità corneale.
Nella malattia di Fabry, a partire dall’età di circa 6 anni, compare una pigmentazione grigiastra a vortice (cornea verticillata) a livello dello strato basale epiteliale corneale. L’opacità corneale si verifica con una frequenza del 50-80% ed è spesso osservata anche nelle donne portatrici. I depositi corneali sono simili a quelli causati dall’amiodarone, un farmaco antiaritmico.
Nella malattia di Wilson, si osserva un deposito giallo di rame (anello di Kayser-Fleischer) a livello della membrana di Descemet su tutta la circonferenza della cornea periferica. Presente nell’80-90% dei pazienti, ha un alto valore diagnostico.
Nella cistinosi, i cristalli di cistina corneale possono essere osservati al microscopio a lampada a fessura a partire dall’età di 16 mesi. Iniziano nello stroma anteriore periferico e si estendono a tutto spessore.
La cheratopatia metabolica si divide in congenita e acquisita.
Disturbi metabolici congeniti
Malattie da accumulo lisosomiale: comprendono mucopolisaccaridosi, lipidosi (malattia di Fabry, malattia di Gaucher, malattia di Niemann-Pick), mucolipidosi e cistinosi. Il deficit enzimatico porta all’accumulo di substrati nei tessuti di tutto il corpo.
Disturbi del metabolismo lipidico: deficit di LCAT, malattia di Tangier, distrofia corneale di Schnyder, ecc. Lipidi e colesterolo si depositano nello stroma corneale.
Disturbi del metabolismo degli amminoacidi: la tirosinemia di tipo 2 causa lesioni corneali pseudo-dendritiche. Nell’alcaptonuria si osserva una colorazione brunastra a goccia d’olio sulla cornea.
Disturbi del metabolismo del rame: nella malattia di Wilson, un difetto nella sintesi della ceruloplasmina porta all’accumulo di rame in tutto il corpo. Ereditarietà autosomica recessiva, si manifesta tra i 10 e i 20 anni.
Disturbi metabolici acquisiti
Diabete mellito: il più frequente. L’iperglicemia cronica danneggia epitelio, nervi, stroma ed endotelio della cornea3).
Insufficienza renale cronica: la calcificazione metastatica e l’infiammazione cronica portano al deposito di sali di calcio nella cornea, causando degenerazione a bandelletta4). La fuoriuscita dalla rete vascolare del limbo è il meccanismo del deposito4).
Iperlipidemia: se in soggetti di età inferiore a 40 anni si osserva un deposito lipidico (arco giovanile) a livello del limbo corneale, sospettare ipercolesterolemia familiare.
QCon quale frequenza si verificano i disturbi corneali nei pazienti diabetici?
A
La cheratopatia diabetica si verifica nel 47-64% dei pazienti diabetici secondo quanto riportato3). Si manifesta in varie forme: disturbi epiteliali, neuropatia, disfunzione endoteliale, ecc. La cheratopatia può precedere o accompagnare la retinopatia, e le due non sono necessariamente sincrone1).
Esame con lampada a fessura : valutare morfologia, colore, distribuzione e profondità dei depositi. Essenziale per confermare reperti specifici della malattia, come la cheratopatia a vortice nella malattia di Fabry o l’anello di Kayser-Fleischer nella malattia di Wilson.
Microscopia confocale : utile per valutare le fibre nervose corneali. Nella cheratopatia diabetica, una riduzione della densità delle fibre nervose può precedere la retinopatia2). Nella malattia di Fabry si possono osservare inclusioni intracellulari.
Esame delle cellule endoteliali corneali : nei pazienti diabetici si osserva una diminuzione della densità delle cellule endoteliali e un aumento del polimorfismo1).
Il trattamento si basa sulla gestione della malattia di base e sul trattamento dei disturbi corneali.
Trattamento della malattia di base
Diabete : un controllo glicemico rigoroso è della massima importanza.
Malattia di Fabry: viene somministrata una terapia enzimatica sostitutiva con alfa-galattosidasi. Può ridurre l’aspetto della cornea verticillata.
Mucopolisaccaridosi: viene somministrata una terapia enzimatica sostitutiva in base al tipo di malattia.
Malattia di Wilson: viene effettuata una terapia medica per ridurre il rame sierico o un trapianto di fegato.
Cistinosi: la somministrazione orale di cisteamina previene la progressione del danno renale e dei disturbi della crescita. Tuttavia, non ha effetto sui depositi di cistina nella cornea.
Gestione dei disturbi corneali
Lacrime artificiali: utilizzare preparati senza conservanti. Efficaci per l’occhio secco diabetico.
Lenti a contatto terapeutiche: utilizzate per difetti epiteliali corneali persistenti.
Trattamento corneale della cistinosi: i colliri a base di cisteamina cloridrato sono efficaci per sciogliere i cristalli di cistina e ridurre la fotofobia, ma non sono approvati in Giappone.
Trapianto di cornea: indicato in caso di opacità corneale grave. Il trapianto di cornea può essere efficace nelle MPS di tipo I e VI.
Come trattamento locale della cheratopatia diabetica, la combinazione di sostanza P e IGF-1 è considerata efficace per migliorare la funzione di barriera dell’epitelio corneale e promuovere la guarigione delle ferite 2). Il cenegermin (NGF ricombinante) è un’opzione terapeutica per la cheratopatia neurotrofica2).
Per le lesioni corneali della tirosinemia di tipo 2, una dieta a restrizione di tirosina e fenilalanina iniziata nell’infanzia è la più efficace.
QI colliri di insulina sono efficaci per la cheratopatia diabetica?
A
Diversi studi hanno riportato l’efficacia dei colliri di insulina topici per i difetti epiteliali corneali diabetici 2). Essi promuovono la guarigione delle ferite dell’epitelio corneale attraverso la via RTK-PI3K/Akt/mTOR. Tuttavia, questo trattamento non è ancora stato stabilito come standard e si trova in fase di sperimentazione clinica 2).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La cheratopatia diabetica è una condizione in cui l’iperglicemia cronica danneggia tutti gli strati della cornea. Diversi percorsi sono coinvolti nella sua patogenesi2)3).
Aumento della via dei polioli: L’iperglicemia attiva l’aldoso reduttasi, portando all’accumulo di sorbitolo. Ciò causa un aumento della pressione osmotica e dello stress ossidativo.
Accumulo di prodotti finali di glicazione avanzata (AGE): La glicazione non enzimatica delle proteine favorisce la reticolazione del collagene corneale2). Aumentano la durezza e lo spessore dello stroma corneale1).
Attivazione della via della proteina chinasi C (PKC): Disturba la regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare.
Stress ossidativo: La produzione eccessiva di superossido mitocondriale causa danni al DNA e una ridotta capacità antiossidante cellulare2).
Nell’epitelio corneale si verificano danni alle giunzioni strette, ispessimento della membrana basale e aumento dell’attività del pemfigoide mucosale, con conseguente riduzione della funzione di barriera epiteliale3). Nei nervi corneali, le fibre di piccolo diametro del nervo trigemino (fibre Aδ e C) vengono danneggiate, portando a una ridotta sensibilità corneale3). La perdita di fattori neurotrofici rende difficile il mantenimento dell’omeostasi epiteliale.
Il contenuto di glucosio nel liquido lacrimale raggiunge quattro volte quello dei non diabetici1). Il contenuto di glucosio negli strati profondi dello stroma corneale è più alto che negli strati superficiali, e questo è considerato la causa dell’opacità bianca negli strati profondi dello stroma1).
Nell’endotelio corneale si verificano una diminuzione della densità cellulare, un aumento del polimorfismo e un’alterazione della funzione della pompa Na⁺/K⁺-ATPasi, portando a edema corneale3). Un alto livello di HbA1c, una lunga durata del diabete e la progressione della retinopatia diabetica sono associati a una diminuzione della densità delle cellule endoteliali3).
Patologia corneale nelle malattie metaboliche congenite
Nelle malattie da accumulo lisosomiale, un deficit enzimatico porta all’accumulo di substrati non degradati nei lisosomi, che si depositano nei cheratociti dello stroma corneale e nelle cellule epiteliali. Nelle mucopolisaccaridosi, i glicosaminoglicani (dermatansolfato, eparansolfato, cheratansolfato) si accumulano nello stroma corneale, causando opacità. Il glaucoma è dovuto a un aumento della resistenza al deflusso dell’umore acqueo nel canale di Schlemm, causato da un accumulo anomalo di matrice extracellulare nel trabecolato.
Nella malattia di Fabry, un deficit di α-galattosidasi porta all’accumulo di globotriaosilceramide nelle cellule basali dell’epitelio corneale, formando un pattern di deposito a spirale.
Nella cistinosi, una mutazione nel gene della cistinosina altera il trasporto della cistina fuori dai lisosomi, portando all’accumulo di cristalli di cistina nelle cellule di tutto il corpo. Il deposito corneale avviene entro i 2 anni di età.
QPerché la sensibilità corneale diminuisce nel diabete?
A
Nel diabete, l’iperglicemia cronica danneggia le fibre di piccolo diametro (Aδ e C) del nervo trigemino3). L’attivazione della via dei polioli, l’accumulo di AGE e la disfunzione mitocondriale riducono la densità, la lunghezza e la ramificazione delle fibre nervose corneali 2). Anche la perdita di fattori neurotrofici contribuisce all’ipoestesia corneale.
Diverse proteine nucleari coinvolte nella patogenesi della cheratopatia diabetica sono state identificate e stanno attirando l’attenzione come nuovi bersagli terapeutici 3).
L’espressione di PPARδ è significativamente ridotta nella cornea dei pazienti diabetici. La somministrazione orale di fenofibrato, un agonista di PPARδ, per 30 giorni ha mostrato rigenerazione delle fibre nervose corneali, riduzione dell’edema nervoso e miglioramento della densità e dello spessore in 30 pazienti con diabete di tipo 2 3).
L’espressione di HMGB1 è significativamente aumentata nella cornea di topi diabetici. L’inibizione della segnalazione di HMGB1 mediante una formulazione micellare di glicirrizinato dipotassico ha promosso la guarigione delle ferite epiteliali e nervose della cornea diabetica 3).
La somministrazione locale dell’inibitore di PTEN bpV(pic) ha promosso la rigenerazione epiteliale della cornea diabetica attraverso la riattivazione della segnalazione di Akt 3). È stato anche confermato il ripristino della densità delle fibre nervose corneali e della sensibilità corneale3).
La somministrazione locale di calcitriolo (vitamina D₃ attiva) ha promosso la guarigione delle ferite e la reinnervazione della cornea diabetica attraverso l’attivazione della segnalazione antiossidante Nrf2 e l’inibizione dell’inflammasoma NLRP3 2).
È stato riportato che l’acido α-lipoico riduce lo stress ossidativo, l’infiammazione e l’apoptosi nelle cellule epiteliali corneali in ambiente ad alto glucosio 2).
La sovraespressione di SIRT1 ha promosso la rigenerazione dei nervi corneali diabetici attraverso l’aumento di miR-182. La sovraespressione di SIRT3 ha migliorato la guarigione delle ferite corneali in ambiente ad alto glucosio attraverso la promozione della mitofagia 3).
Gli inibitori di EZH2 (EPZ6438, 3-deazaneplanocina A) hanno mostrato di sopprimere l’attivazione dei miofibroblasti corneali e la fibrosi in modelli animali 3).
Le sfide future includono un’ulteriore delucidazione dei meccanismi molecolari di queste proteine nucleari e la validazione della loro efficacia attraverso studi clinici sull’uomo 3).
