Il cross-linking del collagene corneale (CXL) è una procedura che utilizza la riboflavina (vitamina B₂) come fotosensibilizzatore e irradia lo stroma corneale con luce UVA a 365 nm per aumentare i legami crociati tra le fibre di collagene 2). Il primo rapporto clinico per il cheratocono progressivo è stato pubblicato nel 2003 1) e da allora si è ampiamente diffuso.
La FDA ha approvato il CXL per il cheratocono progressivo e l’ectasia corneale post-chirurgia refrattiva in pazienti di età compresa tra 14 e 65 anni 2). L’obiettivo principale del CXL è arrestare la progressione dell’ectasia corneale; il miglioramento delle proprietà ottiche della cornea è un effetto secondario 2).
Il CXL comprende due approcci principali: il metodo Epi-off (asportazione epiteliale) che rimuove l’epitelio corneale, e il metodo Epi-on (transepiteliale) che preserva l’epitelio.
Metodo Epi-off
Assorbimento di riboflavina: La rimozione dell’epitelio consente un buon assorbimento di riboflavina e UVA.
Effetto: L’indurimento e l’appiattimento della cornea sono più pronunciati, con un eccellente controllo della progressione 1).
Dolore : Il dolore post-operatorio è intenso e il recupero visivo richiede tempo.
Metodo Epi-on
Recupero : Rapido ritorno all’uso di lenti a contatto.
Dolore : Breve durata del disagio.
Rischi : Basso rischio di infezione corneale e haze, ma l’efficacia può essere inferiore rispetto al metodo Epi-off1).
| Voce | Contenuto |
|---|---|
| Indicazioni | Cheratocono progressivo, ectasia corneale post-LASIK |
| Controindicazioni | Infezione attiva, anamnesi di herpes simplex virus/HZV, cicatrice stromale corneale |
| Spessore corneale | ≥ 400 μm dopo rimozione epiteliale raccomandato |
La definizione di progressione non è uniforme, ma generalmente viene determinata da un aumento di Kmax ≥ 1 D, un aumento del potere corneale medio, un aumento dell’astigmatismo refrattivo ≥ 1 D o una diminuzione dello spessore corneale ≥ 10% in 12-18 mesi1). In caso di anamnesi di cheratite erpetica, è necessaria cautela a causa del rischio di riattivazione virale da irradiazione UVA2).
Tradizionalmente, uno spessore corneale inferiore a 400 μm dopo la rimozione dell’epitelio era considerato una controindicazione al CXL. Tuttavia, è stato riportato un protocollo che utilizza una soluzione ipotonica di riboflavina per gonfiare la cornea a oltre 400 μm prima dell’irradiazione UVA (protocollo sub400) 2). È stato descritto un protocollo che regola individualmente il tempo di irradiazione UV per casi con spessore corneale di 200–400 μm 2). Con il metodo Epi-on, lo spessore corneale viene valutato includendo l’epitelio, quindi anche i casi con spessore inferiore a 400 μm dopo la rimozione dell’epitelio possono essere candidati al trattamento.
Il metodo Epi-off standard è chiamato protocollo di Dresda e viene eseguito come segue 1).
Per la rimozione dell’epitelio può essere utilizzata anche la PTK (cheratectomia fototerapeutica). Viene utilizzata anche una sospensione di riboflavina in HPMC senza destrano. I preparati a base di HPMC hanno il vantaggio di ridurre la disidratazione corneale intraoperatoria 1).
Sono stati tentati anche protocolli accelerati che aumentano l’intensità di irradiazione e riducono il tempo di irradiazione. Mantenendo l’energia totale di 5,4 J/cm², vengono utilizzati schemi come 9 mW/cm² per 10 minuti o 30 mW/cm² per 3 minuti. Alcuni studi riportano un’efficacia equivalente al metodo standard, mentre altri riportano un minore appiattimento o irrigidimento corneale; i risultati non sono uniformi 1).
Il CXL standard di Dresda arresta il peggioramento del cheratocono progressivo (obiettivo principale del trattamento). Una meta-analisi di 75 articoli con un follow-up di almeno 36 mesi ha mostrato un miglioramento dell’acuità visiva non corretta, una diminuzione tardiva del potere refrattivo corneale e una certa riduzione dell’astigmatismo 2).
Nello studio di fase III della FDA (205 pazienti), il gruppo trattato con il protocollo di Dresda ha mostrato una riduzione del Kmax di 1,6 ± 4,2 D a un anno rispetto al basale, mentre il gruppo di controllo ha continuato a progredire 2). In uno studio sull’ectasia corneale post-LASIK (179 pazienti), il Kmax nel gruppo trattato è diminuito di 0,7 ± 2,1 D 2).
Nello studio randomizzato controllato prospettico di Wittig-Silva et al., il Kmax si è significativamente appiattito nel gruppo trattato (-1,45 ± 1,00 D, P < 0,002) mentre è progredito nel gruppo di controllo (+1,28 D, P < 0,001). Il follow-up a lungo termine ha mostrato che l’appiattimento persisteva dopo 4 anni 1).
Il protocollo accelerato riduce il tempo di trattamento aumentando l’intensità di irradiazione e abbreviando la durata dell’esposizione, ma le evidenze sono contrastanti1). Alcuni studi mostrano parametri clinici equivalenti al metodo standard, mentre altri riportano un appiattimento o un indurimento corneale inferiore. Studi che confrontano il metodo accelerato Epi-on con il metodo standard Epi-off hanno mostrato un’efficacia equivalente, ma i dati sono limitati.
Nel metodo Epi-on, la riboflavina viene fatta penetrare nello stroma corneale preservando l’epitelio corneale. L’epitelio corneale è idrofobo, quindi la penetrazione della riboflavina è difficile, e vengono utilizzate le seguenti tecniche per favorirla1).
Additivi chimici: Vengono aggiunti cloruro di benzalconio (BAC), EDTA, trometamolo, anestetici locali, ecc., per aumentare la permeabilità della barriera epiteliale.
Iontoforesi: Tecnica che utilizza un gradiente elettrico per spostare le molecole di riboflavina cariche attraverso l’epitelio.
Aumento della concentrazione di riboflavina: Talvolta vengono utilizzate soluzioni con concentrazione aumentata dallo 0,1% allo 0,25-0,5%.
Non esiste un protocollo standardizzato e diversi studi utilizzano varie soluzioni di riboflavina e additivi. Attualmente non esiste un metodo Epi-on standard raccomandato1).
In una revisione sistematica del metodo Epi-on, l’UDVA è migliorato di 0,22-0,28 logMAR a 3-12 mesi dopo CXL. Tuttavia, le variazioni della CDVA e la diminuzione del Kmax non erano statisticamente significative.
Alcuni studi comparativi hanno mostrato una differenza nella diminuzione del Kmax tra i gruppi Epi-off ed Epi-on. Nello studio di Al Fayez et al. (follow-up a 36 mesi), il Kmax è diminuito di -2,4 D nel gruppo Epi-off, mentre è aumentato di +1,1 D nel gruppo Epi-on (P < 0,0001)1). Questi risultati suggeriscono che l’efficacia del metodo Epi-on potrebbe essere inferiore a quella del metodo Epi-off1).
Gli studi comparativi mostrano costantemente meno dolore con il metodo Epi-on. In uno studio su 70 pazienti, la media su una scala del dolore da 1 a 5 era 2 nel gruppo Epi-on e 4 nel gruppo Epi-off (P = 0,0035).
| Indicatore | Metodo Epi-off | Metodo Epi-on |
|---|---|---|
| Variazione di Kmax | Appiattimento significativo | Effetto limitato |
| CDVA | Miglioramento significativo | Miglioramento incerto |
Una meta-analisi che include 8 studi comparativi non ha mostrato differenze significative in UDVA e CDVA a 1 anno di follow-up. Tuttavia, la riduzione del K medio era significativamente maggiore con il metodo Epi-off (differenza media standardizzata 0,28, P = 0,03). Il confronto con il metodo Epi-on mediante ionoforesi ha mostrato una differenza ancora maggiore (differenza media standardizzata 0,43, P = 0,01).
Lo studio KERALINK è un RCT su 60 pazienti di età compresa tra 10 e 16 anni con cheratocono progressivo 3). Nel gruppo CXL, la K2 (cheratometria ripida) a 18 mesi era 49,7 ± 3,8 D, rispetto a 53,4 ± 5,8 D nel gruppo di trattamento standard, con una differenza media aggiustata di -3,0 D (IC 95%: da -4,9 a -1,1, P = 0,002) significativamente a favore del gruppo CXL 3). La progressione si è verificata nel 7% del gruppo CXL rispetto al 43% del gruppo di trattamento standard, e la CXL ha ridotto il rischio di progressione del 90% (OR 0,1, P = 0,004) 3).
La CXL arresta la progressione del cheratocono nella stragrande maggioranza dei pazienti giovani. La CXL dovrebbe essere considerata come trattamento di prima linea nella malattia progressiva 3).
In uno studio di coorte prospettico con follow-up di 5 anni su 78 occhi di pazienti pediatrici, il gruppo Epi-off ha mostrato un appiattimento corneale medio di 3,18 D, mentre il gruppo Epi-on accelerato ha mostrato solo 0,09 D. Nel gruppo Epi-on accelerato si è verificata progressione nel 9,4% (3/32 occhi), mentre nel gruppo Epi-off non è stata osservata progressione a 5 anni.
Al momento, le evidenze si accumulano a favore del metodo Epi-off per l’appiattimento corneale e il controllo della progressione 1). In particolare, i dati a lungo termine mostrano che l’Epi-off mantiene il controllo della progressione dopo 5 anni, mentre con l’Epi-on si osservano alcuni casi di progressione. D’altra parte, l’Epi-on ha il vantaggio di minore dolore e recupero più rapido. Secondo alcuni rapporti, l’Epi-on con additivi chimici era equivalente all’Epi-off in termini di riduzione del valore K rispetto al metodo iontoforetico. La scelta finale del metodo deve essere determinata caso per caso.
Complicanze del metodo Epi-off
Haze corneale: compare 1-2 mesi dopo l’intervento e di solito si risolve in 6-12 mesi. L’incidenza di cicatrici stromali permanenti è stata riportata fino all’8,6% 1).
Cheratite infettiva: è stata riportata una cheratite infettiva nello 0,0017% dei casi. Tutti i casi riguardavano il metodo Epi-off 1).
Infiltrazione asettica: compare precocemente dopo l’intervento e si risolve con colliri steroidei 1).
Difetto epiteliale persistente: la guarigione epiteliale ritardata può rappresentare un rischio di fusione corneale.
Complicanze del metodo Epi-on
Iperemia e sensazione di corpo estraneo: spesso reperti transitori che si risolvono entro 24 ore dall’intervento.
Fotofobia: riportata come sintomo transitorio precoce dopo l’intervento.
Disturbi epiteliali corneali: negli studi sul metodo Epi-on accelerato è stata riportata cheratite attinica con cheratopatia puntata superficiale diffusa.
Tendenza generale: haze, cicatrici e infezioni microbiche sono stati riportati solo negli studi sul metodo Epi-off.
Altre complicanze includono edema corneale, ipermetropizzazione dovuta a eccessivo appiattimento corneale e danno endoteliale 1). Il rischio di danno endoteliale aumenta quando l’irradiazione UVA viene eseguita su una cornea di spessore inferiore a 400 μm. Si osserva una diminuzione transitoria del numero di cellule endoteliali, che di solito si normalizza entro 6 mesi 2).
La CXL utilizza la riboflavina come fotosensibilizzatore per indurre una fotopolimerizzazione localizzata nello stroma corneale, aumentando i legami biochimici tra le fibre di collagene 2). Ciò indurisce la cornea strutturalmente fragile e inibisce la progressione dell’ectasia.
L’irradiazione con luce UVA (365 nm) eccita la riboflavina, producendo specie reattive dell’ossigeno. Queste specie formano nuovi legami covalenti tra le molecole di collagene, aumentando il diametro delle fibre di collagene e la distanza interfibrillare. Questo cambiamento è concentrato nei 300 μm anteriori dello stroma corneale.
L’epitelio corneale funge da barriera di permeabilità alla riboflavina. Nel metodo Epi-off, la rimozione epiteliale consente alla riboflavina di raggiungere direttamente lo stroma. Nel metodo Epi-on, la quantità di riboflavina che attraversa l’epitelio è limitata, riducendo la formazione di cross-linking nello stroma e potenzialmente diminuendo l’efficacia 1). Additivi chimici e ionoforesi sono tentativi per superare questa limitazione, ma non esiste un metodo standardizzato 1).
Parametri biomeccanici come il fattore di resistenza corneale e l’isteresi corneale mostrano piccoli cambiamenti dopo CXL, ma variabili personalizzate derivate dallo stesso dispositivo mostrano cambiamenti che suggeriscono un indurimento 2).
Lo studio KERALINK, uno RCT in giovani pazienti con cheratocono di età 10-16 anni, ha mostrato che la CXL arresta la progressione del cheratocono nella maggior parte dei giovani pazienti a 18 mesi 3). Il tasso di progressione era del 7% nel gruppo CXL contro il 43% nel gruppo di trattamento standard, riducendo il rischio di progressione del 90% 3). Questi risultati supportano che la CXL dovrebbe essere considerata precocemente come terapia di prima linea, specialmente nei giovani pazienti a progressione rapida 3).
