روش Epi-off
جذب ریبوفلاوین: برداشتن اپیتلیوم باعث جذب بهتر ریبوفلاوین و اشعه UVA میشود.
اثر: سختشدن و صافشدن قرنیه بارزتر است و در توقف پیشرفت بیماری مؤثرتر میباشد1).
درد: درد پس از عمل شدید است و بهبود بینایی زمان میبرد.
روشهای کراسلینکینگ کلاژن قرنیه (روش Epi-off در مقابل روش Epi-on)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. روش کراسلینکینگ کلاژن قرنیه چیست؟
Section titled “1. روش کراسلینکینگ کلاژن قرنیه چیست؟”کراسلینکینگ کلاژن قرنیه (corneal collagen crosslinking: CXL) روشی است که در آن از ریبوفلاوین (ویتامین B₂) به عنوان حساسکننده نوری استفاده میشود و با تابش اشعه UVA با طول موج 365 نانومتر به استرومای قرنیه، پیوندهای عرضی بین فیبرهای کلاژن افزایش مییابد2). اولین گزارش بالینی آن در سال 2003 برای قوز قرنیه پیشرونده منتشر شد1) و از آن زمان به طور گستردهای رواج یافته است.
FDA استفاده از CXL را برای قوز قرنیه پیشرونده و اکتازی قرنیه پس از جراحی انکساری در افراد 14 تا 65 سال تأیید کرده است2). هدف اصلی CXL توقف پیشرفت اکتازی قرنیه است و بهبود ویژگیهای نوری قرنیه یک اثر ثانویه محسوب میشود2).
مروری بر روشهای Epi-off و Epi-on
Section titled “مروری بر روشهای Epi-off و Epi-on”CXL دارای دو رویکرد اصلی است: روش Epi-off (برداشتن اپیتلیوم) که در آن اپیتلیوم قرنیه برداشته میشود، و روش Epi-on (ترانساپیتلیال) که اپیتلیوم حفظ میشود.
روش Epi-on
بازیابی: بازگشت به استفاده از لنزهای تماسی سریع است.
درد: مدت ناراحتی کوتاه است.
خطر: خطر عفونت قرنیه و کدورت (هیز) کم است، اما اثربخشی ممکن است کمتر از روش Epi-off باشد1).
موارد مناسب و موارد منع
Section titled “موارد مناسب و موارد منع”| موضوع | محتوا |
|---|---|
| موارد مناسب | قوز قرنیه پیشرونده، اکتازی قرنیه پس از LASIK |
| موارد منع | عفونت فعال، سابقه ویروس هرپس سیمپلکس/هرپس زوستر، اسکار استرومای قرنیه |
| ضخامت قرنیه | پس از برداشتن اپیتلیوم، حداقل 400 میکرومتر توصیه میشود |
تعریف پیشرفت یکسان نیست، اما معمولاً با افزایش Kmax بیش از 1 دیوپتر در 12 تا 18 ماه، افزایش میانگین قدرت انکساری قرنیه، افزایش آستیگماتیسم انکساری بیش از 1 دیوپتر، یا کاهش ضخامت قرنیه بیش از 10٪ تعیین میشود1). در صورت سابقه کراتیت هرپس سیمپلکس، به دلیل خطر فعال شدن مجدد ویروس با تابش UVA، باید احتیاط کرد2).
Q
آیا CXL در قرنیه نازک امکانپذیر است؟
A
پیشتر، ضخامت قرنیه کمتر از 400 میکرومتر پس از برداشتن اپیتلیوم، منع انجام CXL محسوب میشد. با این حال، روشی با استفاده از محلول ریبوفلاوین هیپواسموتیک برای متورم کردن قرنیه به بیش از 400 میکرومتر قبل از تابش UVA (پروتکل sub400) گزارش شده است 2). پروتکلی برای تنظیم جداگانه زمان تابش UV در موارد با ضخامت قرنیه 200 تا 400 میکرومتر گزارش شده است 2). در روش Epi-on، ضخامت قرنیه شامل ضخامت اپیتلیوم ارزیابی میشود، بنابراین مواردی که پس از برداشتن اپیتلیوم ضخامت کمتر از 400 میکرومتر دارند نیز میتوانند کاندید درمان باشند.
2. روش Epi-off (روش برداشتن اپیتلیوم)
Section titled “2. روش Epi-off (روش برداشتن اپیتلیوم)”پروتکل استاندارد درسدن
Section titled “پروتکل استاندارد درسدن”روش استاندارد Epi-off که پروتکل درسدن نامیده میشود، مراحل زیر را شامل میشود 1):
- تحت بیحسی موضعی، اپیتلیوم قرنیه به قطر 7 تا 9 میلیمتر با تیغ یا برس چرخان برداشته میشود.
- ریبوفلاوین 0.1% (حاوی دکستران 20%) هر 2 دقیقه به مدت 30 دقیقه قطره میشود.
- UVA با شدت 3 mW/cm² به مدت 30 دقیقه تابانده میشود (انرژی کل 5.4 J/cm²). در طول تابش، قطره ریبوفلاوین ادامه مییابد.
برای برداشتن اپیتلیوم، روش PTK (کراتکتومی درمانی) نیز گزارش شده است. محلول ریبوفلاوین همچنین میتواند به صورت سوسپانسیون HPMC بدون دکستران استفاده شود. فرآوردههای HPMC مزیت کاهش دهیدراتاسیون قرنیه حین عمل را دارند 1).
پروتکل تسریعشده
Section titled “پروتکل تسریعشده”پروتکلهای تسریعشده با افزایش شدت تابش و کاهش زمان تابش نیز آزمایش شدهاند. با حفظ انرژی کل 5.4 J/cm²، برای مثال، روشهایی با 9 mW/cm² به مدت 10 دقیقه یا 30 mW/cm² به مدت 3 دقیقه وجود دارد. برخی مطالعات اثربخشی مشابه با روش استاندارد را گزارش کردهاند، در حالی که برخی دیگر نتایج ضعیفتر در صافشدگی و سختشدگی قرنیه را نشان دادهاند؛ بنابراین نتایج یکسان نیستند 1).
نتایج درمان
Section titled “نتایج درمان”CXL استاندارد درسدن پیشرفت کراتوکونوس پیشرونده را متوقف میکند (هدف اصلی درمان). متاآنالیز 75 مقاله با پیگیری 36 ماه یا بیشتر، بهبود دید بدون اصلاح، کاهش دیررس قدرت انکساری قرنیه و کاهش معین آستیگماتیسم را نشان داد 2).
در کارآزمایی فاز III سازمان غذا و داروی آمریکا (205 نفر)، گروه تحت درمان با پروتکل درسدن کاهش Kmax به میزان 1.6 ± 4.2 دیوپتر در یک سال نسبت به پایه داشت، در حالی که گروه کنترل پیشرفت مداوم داشت 2). در مطالعهای روی اکتازی قرنیه پس از LASIK (179 نفر)، Kmax در گروه درمان 0.7 ± 2.1 دیوپتر کاهش یافت 2).
در کارآزمایی تصادفیسازی شده و کنترلشده آیندهنگر Wittig-Silva و همکاران، Kmax در گروه درمان به طور معنیداری صافتر شد (1.45- ± 1.00 دیوپتر، P < 0.002)، در حالی که گروه کنترل پیشرفت داشت (1.28+ دیوپتر، P < 0.001). در پیگیری طولانیمدت، صافشدگی حتی پس از 4 سال نیز پایدار بود 1).
Q
آیا پروتکل تسریعشده اثری مشابه روش استاندارد دارد؟
A
پروتکل تسریعشده با افزایش شدت تابش و کاهش زمان تابش، مدت درمان را کاهش میدهد، اما شواهد متناقض است1). برخی مطالعات پارامترهای بالینی مشابه روش استاندارد را نشان میدهند، در حالی که برخی دیگر گزارش میدهند که مسطحسازی و سفتشدگی قرنیه ضعیفتر است. مطالعاتی که روش Epi-on تسریعشده را با روش Epi-off استاندارد مقایسه کردهاند، اثربخشی مشابهی را نشان دادهاند، اما دادهها محدود است.
3. روش Epi-on (روش ترانساپیتلیال)
Section titled “3. روش Epi-on (روش ترانساپیتلیال)”ویژگیهای روش
Section titled “ویژگیهای روش”در روش Epi-on، ریبوفلاوین در حالی که اپیتلیوم قرنیه حفظ میشود، به استرومای قرنیه نفوذ میکند. از آنجایی که اپیتلیوم قرنیه آبگریز است، نفوذ ریبوفلاوین دشوار بوده و با روشهای زیر تسهیل میشود1).
افزودنیهای شیمیایی: بنزالکونیوم کلراید (BAC)، EDTA، ترومتامول و بیحسکنندههای موضعی برای افزایش نفوذپذیری سد اپیتلیال اضافه میشوند.
یونتوفورز: روشی که با استفاده از گرادیان الکتریکی، مولکولهای باردار ریبوفلاوین را از طریق اپیتلیوم جابهجا میکند.
افزایش غلظت ریبوفلاوین: گاهی از محلولهایی با غلظت 0.25 تا 0.5 درصد به جای 0.1 درصد استفاده میشود.
پروتکل استانداردی وجود ندارد و در مطالعات مختلف از محلولها و افزودنیهای گوناگون ریبوفلاوین استفاده میشود. در حال حاضر، هیچ روش استاندارد Epi-on توصیهشدهای وجود ندارد1).
نتایج درمان
Section titled “نتایج درمان”در مرور سیستماتیک روش Epi-on، UDVA 3 تا 12 ماه پس از CXL به میزان 0.22 تا 0.28 logMAR بهبود یافت. با این حال، تغییرات CDVA و کاهش Kmax از نظر آماری معنیدار نبود.
برخی مطالعات مقایسهای تفاوت در کاهش Kmax بین گروههای Epi-off و Epi-on را نشان دادند. Al Fayez و همکاران (پیگیری 36 ماهه) کاهش Kmax را در گروه Epi-off به میزان 2.4- دیوپتر و در گروه Epi-on افزایش 1.1+ دیوپتر گزارش کردند (P < 0.0001)1). این نتایج نشان میدهد که اثربخشی روش Epi-on ممکن است از روش Epi-off کمتر باشد1).
4. مقایسه دو روش
Section titled “4. مقایسه دو روش”مطالعات مقایسهای به طور مداوم نشان میدهند که درد در روش Epi-on کمتر است. در مطالعهای روی 70 نفر، میانگین نمره درد در مقیاس 1 تا 5 در گروه Epi-on برابر 2 و در گروه Epi-off برابر 4 بود (P = 0.0035).
بینایی و شکل قرنیه
Section titled “بینایی و شکل قرنیه”| شاخص | روش Epi-off | روش Epi-on |
|---|---|---|
| تغییر Kmax | مسطحسازی معنیدار | اثر محدود |
| CDVA | بهبود معنیدار | بهبود نامشخص |
در یک متاآنالیز شامل 8 مطالعه مقایسهای، در پیگیری یک ساله تفاوت معنیداری در UDVA و CDVA مشاهده نشد. با این حال، کاهش میانگین K در روش Epi-off به طور معنیداری بیشتر بود (تفاوت میانگین استاندارد 0.28، P = 0.03). در مقایسه با روش Epi-on با استفاده از یونتوفورز، این تفاوت بیشتر شد (تفاوت میانگین استاندارد 0.43، P = 0.01).
دادههای بلندمدت در کودکان
Section titled “دادههای بلندمدت در کودکان”آزمایش KERALINK یک کارآزمایی بالینی تصادفیشده بر روی 60 بیمار 10 تا 16 ساله با قوز قرنیه پیشرونده بود3). در گروه CXL، K2 (کراتومتری شیبدار) در 18 ماه 49.7 ± 3.8 D بود، در مقایسه با 53.4 ± 5.8 D در گروه درمان استاندارد، با تفاوت میانگین تعدیلشده 3.0- D (95% CI: 4.9- تا 1.1-، P = 0.002) که به طور معنیداری در گروه CXL بهتر بود3). پیشرفت در 7% از گروه CXL در مقابل 43% از گروه درمان استاندارد رخ داد، و CXL خطر پیشرفت را 90% کاهش داد (OR 0.1، P = 0.004)3).
CXL پیشرفت قوز قرنیه را در اکثر بیماران جوان متوقف میکند. CXL باید به عنوان درمان خط اول در بیماری پیشرونده در نظر گرفته شود3).
در یک مطالعه کوهورت آیندهنگر با پیگیری 5 ساله بر روی 78 چشم از بیماران کودکان، گروه Epi-off به طور میانگین 3.18 D مسطحسازی قرنیه داشت، در حالی که گروه Epi-on تسریعشده تنها 0.09 D داشت. در 9.4% (3 از 32 چشم) از گروه Epi-on تسریعشده پیشرفت مشاهده شد، اما در گروه Epi-off در 5 سال هیچ پیشرفتی مشاهده نشد.
Q
کدام یک از روشهای Epi-off و Epi-on بهتر است؟
A
در حال حاضر، شواهدی جمعآوری شده است که نشان میدهد روش Epi-off از نظر صافسازی قرنیه و توقف پیشرفت بیماری برتر است 1). بهویژه در دادههای بلندمدت، روش Epi-off پس از ۵ سال همچنان پیشرفت را مهار میکند، در حالی که در روش Epi-on برخی موارد پیشرفت مشاهده میشود. از سوی دیگر، روش Epi-on مزیت درد کمتر و بهبودی سریعتر را دارد. همچنین گزارش شده است که روش Epi-on با مواد شیمیایی از نظر کاهش K-value معادل روش Epi-off بوده است. انتخاب نهایی روش بر اساس هر مورد جداگانه تصمیمگیری میشود.
۵. عوارض
Section titled “۵. عوارض”عوارض روش Epi-off
کدورت قرنیه (هیز): معمولاً ۱ تا ۲ ماه پس از جراحی ظاهر میشود و معمولاً طی ۶ تا ۱۲ ماه برطرف میشود. بر اساس گزارشها، میزان بروز اسکار دائمی پارانشیم تا ۸.۶٪ است 1).
کراتیت عفونی: در ۰.۰۰۱۷٪ موارد گزارش شده است. همه موارد مربوط به روش Epi-off بوده است 1).
نفوذ آسپتیک: در اوایل پس از جراحی ظاهر میشود و با قطره استروئید برطرف میشود 1).
نقص اپیتلیال پایدار: تأخیر در بهبود اپیتلیوم ممکن است خطر ذوب قرنیه را افزایش دهد.
عوارض روش Epi-on
قرمزی و احساس جسم خارجی: معمولاً یافتههای گذرا هستند که طی ۲۴ ساعت پس از جراحی برطرف میشوند.
نورهراسی (حساسیت به نور): به عنوان یک علامت گذرای اولیه پس از جراحی گزارش شده است.
اختلال اپیتلیال قرنیه: در مطالعه روش Epi-on تسریعشده، کراتیت نوری همراه با کراتوپاتی سطحی نقطهای منتشر گزارش شده است.
روند کلی: کدورت، اسکار و عفونت میکروبی فقط در مطالعات روش Epi-off گزارش شده است.
سایر عوارض شامل ادم قرنیه، دوربینی ناشی از صافسازی بیش از حد قرنیه و آسیب اندوتلیال است 1). خطر آسیب اندوتلیال در صورت تابش اشعه UVA به قرنیهای با ضخامت کمتر از ۴۰۰ میکرومتر افزایش مییابد. کاهش گذرا در تعداد سلولهای اندوتلیال مشاهده میشود، اما معمولاً طی ۶ ماه به حالت عادی بازمیگردد 2).
6. مکانیسم اثر و اصول
Section titled “6. مکانیسم اثر و اصول”مکانیسم اتصال عرضی کلاژن
Section titled “مکانیسم اتصال عرضی کلاژن”CXL با استفاده از ریبوفلاوین به عنوان حساسکننده نوری، پلیمریزاسیون نوری موضعی در استرومای قرنیه ایجاد کرده و پیوندهای بیوشیمیایی بین فیبرهای کلاژن را افزایش میدهد 2). این امر باعث سخت شدن قرنیه ضعیف از نظر ساختاری شده و از پیشرفت اکتازی جلوگیری میکند.
تابش نور UVA (365 نانومتر) ریبوفلاوین را برانگیخته و گونههای فعال اکسیژن تولید میکند. گونههای فعال اکسیژن پیوندهای کووالانسی جدیدی بین مولکولهای کلاژن ایجاد کرده و منجر به افزایش قطر فیبرهای کلاژن و افزایش فاصله بین فیبری میشوند. این تغییرات در 300 میکرومتر قدامی استرومای قرنیه متمرکز است.
اصول تفاوت روش Epi-off و Epi-on
Section titled “اصول تفاوت روش Epi-off و Epi-on”اپیتلیوم قرنیه به عنوان سدی در برابر نفوذ ریبوفلاوین عمل میکند. در روش Epi-off، با برداشتن اپیتلیوم، ریبوفلاوین مستقیماً به استرومای قرنیه میرسد. در روش Epi-on، مقدار ریبوفلاوین عبوری از اپیتلیوم محدود میشود، بنابراین تشکیل اتصال عرضی در استروما کاهش یافته و ممکن است اثربخشی کاهش یابد 1). افزودنیهای شیمیایی و یونتوفورز تلاشهایی برای غلبه بر این محدودیت هستند، اما روش استانداردی هنوز ایجاد نشده است 1).
پارامترهای بیومکانیکی قرنیه
Section titled “پارامترهای بیومکانیکی قرنیه”پارامترهای بیومکانیکی مانند فاکتور مقاومت قرنیه و هیسترزیس قرنیه تغییرات کمی پس از CXL نشان میدهند، اما متغیرهای سفارشی مشتق شده از همان دستگاه تغییراتی را نشان میدهند که حاکی از سخت شدن است 2).
Q
اهمیت بالینی مطالعه KERALINK چیست؟
A
مطالعه KERALINK یک کارآزمایی بالینی تصادفیشده در بیماران جوان مبتلا به قوز قرنیه 10 تا 16 ساله بود و نشان داد که CXL در اکثر بیماران جوان پس از 18 ماه پیشرفت قوز قرنیه را متوقف میکند 3). نرخ پیشرفت در گروه CXL 7% در مقابل 43% در گروه درمان استاندارد بود که نشاندهنده کاهش 90% خطر پیشرفت است 3). این نتایج تأیید میکند که CXL باید به عنوان درمان خط اول به ویژه در بیماران جوان با پیشرفت سریع در نظر گرفته شود 3).
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Lim L, Lim EWL. Current Trends in Corneal Cross-Linking. Open Ophthalmol J. 2018;12:181-201.
- American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- Larkin DFP, Chowdhury K, Burr JM, et al. Effect of Corneal Cross-linking versus Standard Care on Keratoconus Progression in Young Patients: The KERALINK Randomized Controlled Trial. Ophthalmology. 2021;128:1516-1526.