La retinopatia diabetica (RD) è una microangiopatia retinica causata da anomalie metaboliche dovute all’iperglicemia, che inducono varie citochine e chemochine. Secondariamente provoca diverse lesioni del fondo oculare ed è considerata una delle tre principali complicanze insieme alla neuropatia diabetica e alla nefropatia diabetica. Recentemente è stata ridefinita come una «malattia neurovascolare» piuttosto che una semplice malattia microvascolare2).
È la seconda causa di disabilità visiva acquisita: circa 3.000 persone all’anno diventano cieche a causa della RD.
L’edema maculare diabetico (DME) è il tipo più frequente di maculopatia diabetica. La maculopatia diabetica comprende tre tipi: edema maculare, maculopatia ischemica e retinopatia dell’epitelio pigmentato, ma l’edema maculare è il più comune e rappresenta una causa clinicamente importante di riduzione della vista. Il DME può insorgere in qualsiasi stadio della RD. La sua patogenesi è complessa e multifattoriale, coinvolgendo aumento della permeabilità vascolare, alterazione del flusso sanguigno da occlusione vascolare, riduzione della pressione oncotica e trazione della membrana ialoidea posteriore.
I principali dati epidemiologici in Giappone sono mostrati di seguito1).
A livello globale, il 34,6% dei pazienti diabetici (circa 93 milioni) presenta DR2). Le stime del 2020 riportano 131,2 milioni di casi di DR, 28,54 milioni di casi di DR pericolosa per la vista (VTDR) e 18,83 milioni di casi di edema maculare clinicamente significativo (CSME), con una proiezione di 160,5 milioni di casi entro il 20452). Nel diabete di tipo 1, circa il 90% dei pazienti sviluppa DR dopo 20 anni dall’esordio11).
Nelle grandi coorti giapponesi, l’incidenza annuale di DR è del 3,8-4,0% e circa il 30% dei pazienti presenta già DR al momento della diagnosi di diabete di tipo 21). A livello globale, il 34,6% dei pazienti diabetici (circa 93 milioni) presenta DR2) e nel diabete di tipo 1 circa il 90% dei pazienti sviluppa DR dopo 20 anni11).
La DR precoce è spesso asintomatica. Quando compaiono i sintomi, di solito sono già presenti lesioni moderate o gravi.
Nelle fasi iniziali non ci sono quasi sintomi soggettivi e la malattia progredisce in modo asintomatico. Quando compaiono sintomi come riduzione dell’acuità visiva, miodesopsie o metamorfopsia, spesso sono già presenti lesioni da moderate a gravi. Pertanto, dopo la diagnosi di diabete, è necessario un esame regolare del fondo oculare anche in assenza di sintomi.
I principali reperti del fondo oculare per stadio sono mostrati di seguito.
Retinopatia semplice
Microaneurismi: il segno più precoce di RD. All’angiografia con fluoresceina appaiono come iperfluorescenze puntiformi.
Emorragie retiniche: emorragie puntiformi o a macchia. Derivano dalla fuoriuscita di globuli rossi dai capillari.
Essudati duri: depositi lipidici dovuti alla fuoriuscita di componenti plasmatici per aumento della permeabilità vascolare.
Retinopatia preproliferativa
Essudati molli (cotton-wool spots): infarti locali dovuti a alterazione del trasporto assonale nelle fibre del nervo ottico. Riflettono l’ischemia retinica.
Dilatazioni venose a rosario e formazione di anse : compaiono adiacenti alle aree di occlusione vascolare.
IRMA (anomalie microvascolari intraretiniche) : shunt intorno alle aree non perfuse. L’assenza di perdita evidente all’angiografia con fluoresceina le distingue dalla neovascolarizzazione.
Retinopatia proliferante
Neovascolarizzazione : compare sulla retina e sulla papilla ottica a causa dell’eccessiva produzione di VEGF dovuta a occlusione capillare estesa. L’angiografia con fluoresceina mostra una perdita fluorescente abbondante.
Membrana fibrovascolare proliferante : formata dalla proliferazione di cellule simil-fibroblastiche intorno alla neovascolarizzazione.
Distacco di retina tractionale : si verifica quando la trazione vitreale si aggiunge all’adesione tra la membrana proliferante e la retina. Il coinvolgimento maculare comporta una prognosi visiva sfavorevole.
La NPDR grave è definita dalla ‘regola 4-2-1’ 2). Cioè, quando è presente almeno uno dei seguenti:
La nuova classificazione Fukuda 1) si divide in benigna (gruppo A) e maligna (gruppo B).
| Classificazione | Stadio | Reperti |
|---|---|---|
| A1 | Semplice lieve | Microaneurismi ed emorragie puntiformi |
| A2 | Semplice grave | Emorragie a chiazza, essudati duri, pochi essudati molli |
| B1 | Preproliferativo | Essudati molli, dilatazione venosa, IRMA, NPA all’angiografia con fluoresceina |
| B2 | Proliferativo precoce | Neovascolarizzazione non direttamente connessa alla papilla |
| B3 | Proliferativo intermedio | Neovascolarizzazione direttamente connessa alla papilla |
| B4 | Proliferativo terminale | Emorragia vitreale / emorragia preretinica |
| B5 | Proliferativo terminale | Tessuto fibrovascolare proliferativo |
| Da A3 a A5 | Proliferazione arrestata | Neovasi vecchi, emorragia vitreale, tessuto proliferativo |
Quando il trattamento porta a una stabilizzazione per più di 6 mesi, si parla di retinopatia proliferativa inattiva. Le complicanze sono annotate come segue: M (maculopatia), D (distacco di retina tractionale), G (glaucoma neovascolare), N (neuropatia ottica ischemica), P (fotocoagulazione), V (vitrectomia).
Le sezioni OCT dell’edema maculare vengono valutate secondo una combinazione di tre tipi fondamentali: ispessimento retinico, edema maculare cistoide e distacco sieroso della retina.
L’edema maculare clinicamente significativo (CSME) secondo la definizione ETDRS soddisfa uno dei seguenti criteri 2).
Una soglia di spessore retinico centrale ≥ 300 μm alla SD-OCT è utilizzata per il DME che coinvolge la fovea (specifico per macchina: Spectralis 320/305 μm, Cirrus 305/290 μm, Stratus 250/250 μm, maschi/femmine) 1). La classificazione internazionale di gravità del DME comprende tre stadi: lieve (ispessimento/essudati duri lontani dal centro maculare), moderato (vicini al centro ma non coinvolgenti) e grave (coinvolgente la fovea). Il DME aumenta con la progressione della NPDR, presentandosi nell’1,7-6,3% della NPDR lieve e nel 20,3-63,2% della NPDR moderata 1).
I principali fattori di rischio associati alla progressione della DR sono elencati di seguito.
| Fattore di rischio | Principali evidenze |
|---|---|
| Durata della malattia | Il più grande fattore di rischio. Circa il 30% dei pazienti con DM2 presenta già DR al momento della diagnosi 1) |
| Controllo glicemico | HbA1c < 7,0% previene le complicanze microvascolari (Kumamoto Study). Una riduzione dell’1% dell’HbA1c diminuisce il rischio di complicanze microvascolari del 37% (UKPDS) 1) |
| Ipertensione | WESDR: un aumento di 10 mmHg della pressione sistolica aumenta il rischio di DR iniziale del 10% e di DR proliferante/DME del 15%. UKPDS: una riduzione di 10 mmHg diminuisce la progressione della DR del 35% e il calo dell’acuità visiva del 47% 1) |
| Dislipidemia | Fenofibrato (FIELD Study): riduzione del 31% dell’introduzione della fotocoagulazione, riduzione del 30% della DR proliferante e del 31% dell’EDM. ACCORD Eye Study: riduzione del 40% delle probabilità di progressione della DR1) |
| Disfunzione renale | Proteinuria e riduzione del GFR correlano con la prevalenza di DR. Nefropatia presente → rischio di progressione a PDR aumentato del 29%1) |
| Gravidanza | Nessuna DR preesistente → sviluppo di DR durante la gravidanza 8–33%. NPDR preesistente → peggioramento durante la gravidanza 10–67%1) |
| Ipoglicemia grave | L’incidenza di DR aumenta di circa 4 volte (JDCS)1) |
Numerosi studi su larga scala hanno dimostrato che uno stretto controllo glicemico è efficace nel prevenire e rallentare la progressione della DR1).
D’altra parte, nei pazienti con uno scarso controllo glicemico a lungo termine, un rapido miglioramento della glicemia può causare un peggioramento transitorio della DR, noto come “early worsening”. Poiché la riduzione della vista persiste in circa il 50% dei casi, è desiderabile un miglioramento graduale della glicemia ed è importante la collaborazione con il medico internista 1).
Inoltre, le cellule retiniche esposte una volta all’iperglicemia subiscono modificazioni epigenetiche, ed è noto il fenomeno della “memoria metabolica” (metabolic memory), in cui le lesioni persistono e progrediscono anche dopo la normalizzazione della glicemia 11). La down-regolazione della SOD2 e l’ipermetilazione del DNA mitocondriale sono state riportate come meccanismi.
Un obiettivo di HbA1c inferiore al 7,0% previene le complicanze microvascolari (Kumamoto Study) 1). Una riduzione dell’1% dell’HbA1c diminuisce il rischio di complicanze microvascolari del 37% (UKPDS) 1). Poiché le cellule esposte una volta all’iperglicemia conservano una “memoria metabolica”, è necessario un follow-up a lungo termine anche dopo la normalizzazione della glicemia 11).
| Metodo di esame | Utilizzo principale | Note |
|---|---|---|
| Esame del fondo oculare in midriasi (oftalmoscopia indiretta/lente a contatto) | Gold standard per la classificazione dello stadio | Senza midriasi, solo circa il 50% viene classificato correttamente2) |
| Esame con lampada a fessura | Valutazione di lesioni corneali, rubeosi iridea, cataratta e infiammazione della camera anteriore | Osservazione dettagliata della macula con lente a contatto |
| Fotografia a colori del fondo oculare | Documentazione oggettiva e confronto temporale | Fotografia ETDRS 7 campi. Con SLO ultra-grandangolare è possibile registrare anche la periferia3) |
| Angiografia con fluoresceina (FA) | Identificazione di aree di non perfusione, neovascolarizzazione e punti di fuga. Diagnosi differenziale tra DME focale e diffuso | Effetti collaterali totali della FA: 1,1-11,2%, gravi: 0,005-0,48%, morte: 0,0005-0,002%1) |
| Tomografia a coerenza ottica (OCT) | Valutazione quantitativa dell’edema maculare e follow-up | Risoluzione in profondità SD-OCT di 5 μm. Spessore retinico centrale ≥300 μm indica DME foveale centrale1) |
| OCTA | Valutazione della non perfusione capillare, NPA e neovascolarizzazione senza mezzo di contrasto | Non invasivo. Consente anche la quantificazione della FAZ3) |
| Ecografia | Valutazione del rapporto retina-vitreo in caso di opacità dei mezzi diottrici | Valutazione dell’estensione del distacco di retina tractionale e della posizione delle membrane proliferative |
| Elettroretinogramma (ERG) | Valutazione oggettiva della funzione retinica | L’allungamento della latenza delle OP compare precocemente nella DR. Un ERG negativo suggerisce uno scarso visus postoperatorio1) |
| Stadio (classificazione di Davis modificata) | Intervallo raccomandato |
|---|---|
| Diabete (senza retinopatia) | 1 volta all’anno |
| Retinopatia diabetica semplice (NPDR lieve-moderata) | 1 volta ogni 6 mesi |
| Retinopatia diabetica preproliferativa (NPDR grave) | 1 volta ogni 2 mesi |
| Retinopatia diabetica proliferativa | 1 volta al mese |
(L’AAO PPP raccomanda per NPDR grave ogni 3-4 mesi, che differisce leggermente dai valori della tabella GL 3) 1)2)
Le principali diagnosi differenziali sono: retinopatia ipertensiva, occlusioni artero-venose retiniche, malattia di Eales, malattia di Coats, malattie del sangue (anemia, leucemia, linfoma di Hodgkin), retinopatia da interferone, retinopatia da radiazioni, malattia di Purtscher, malattia di Takayasu, uveite (malattia di Behçet, sarcoidosi, LES).
Nel diabete di tipo 2, circa il 30% dei pazienti presenta già DR al momento della diagnosi, pertanto si raccomanda un esame del fondo oculare al momento della diagnosi 1). Nel diabete di tipo 1, l’esame dovrebbe essere effettuato entro 5 anni dalla diagnosi 1). In caso di gravidanza, si raccomanda di consultare il più presto possibile nel primo trimestre, con follow-up ogni 3 mesi durante la gravidanza 1).
La gestione dei fattori di rischio sistemici è fondamentale per la prevenzione e il controllo della progressione della DR e deve essere continuata in tutti gli stadi.
Terapia anti-VEGF
Prima linea: Trattamento standard per DME con coinvolgimento della fovea1).
Ranibizumab (Lucentis): 0,5 mg/0,05 mL iniezione intravitreale. Somministrazione mensile fino a stabilizzazione della vista.
Aflibercept 2 mg (Eylea): 2 mg/0,05 mL. 5 iniezioni mensili per induzione, poi ogni 2 mesi.
Faricimab (Vabysmo): 6 mg/0,05 mL. Anticorpo bispecifico anti-VEGF e anti-Ang-2. Negli studi YOSEMITE/RHINE, il 50-70% ha mantenuto un intervallo di 12-16 settimane9).
Brolucizumab (Beovu): 6 mg/0,05 mL. Peso molecolare 26 kDa. Negli studi KESTREL/KITE, oltre il 50% ha mantenuto q12w5).
Regime di ri-somministrazione: Tre modalità: PRN (al bisogno), dose fissa, TAE (treat and extend)1).
Terapia steroidea
Triamcinolone acetonide (MacuAid) : iniezione intravitreale di 4 mg/0,1 mL. Utilizzato in caso di resistenza agli anti-VEGF o come iniezione sottotenoniana 1).
Impianto di desametasone (Ozurdex) : a rilascio prolungato. Considerato in occhi pseudofachici o con scarsa risposta agli anti-VEGF 5)2).
Avvertenze : rischio di progressione della cataratta (occhio fachico) e di aumento della pressione intraoculare.
Fotocoagulazione laser (DME)
Indicazione : opzione per DME che non coinvolge la fovea 1).
Coagulazione diretta : irradiazione diretta dei microaneurismi fonte di perdita.
Coagulazione a griglia : irradiazione di aree di perdita diffusa o di non perfusione.
Metodo ETDRS modificato : evitare l’irradiazione entro 500 µm dal centro foveale, applicare a bassa potenza e con ampio intervallo 1).
Attenzione : rischio di atrophic creep (espansione della cicatrice) e proliferazione fibrovascolare sottoretinica 1).
| Nome del farmaco (nome commerciale) | Dose | Caratteristiche |
|---|---|---|
| Ranibizumab (Lucentis) | 0,5 mg/0,05 mL | Frammento Fab. Somministrazione mensile. Continuare fino a stabilizzazione della vista. |
| Aflibercept 2 mg (Eylea) | 2 mg/0,05 mL | Proteina di fusione che lega VEGF-A/B e PlGF. Dopo 5 iniezioni iniziali, ogni 2 mesi. |
| Aflibercept 8 mg (Eylea 8 mg) | 8 mg/0,07 mL | Alta dose. Intervallo massimo di 16 settimane2) |
| Brolucizumab (Beovu) | 6 mg/0,05 mL | Peso molecolare 26 kDa. Oltre il 50% a q12w. Attenzione al rischio di infiammazione intraoculare5)7) |
| Faricimab (Vabysmo) | 6 mg/0,05 mL | Anti-VEGF + anti-Ang-2. Massimo q16w9) |
Nel DME con coinvolgimento foveale e buona acuità visiva (20/25 o migliore), il rinvio del trattamento fino a quando l’acuità scende a 20/30 o peggiore è un’opzione 2).
Per il DME che coinvolge la fovea, la terapia anti-VEGF è la prima linea 1). Ranibizumab, aflibercept, faricimab e brolucizumab sono tutti efficaci; faricimab (fino a q16w) e brolucizumab (oltre il 50% a q12w) sono notevoli per la possibilità di prolungare gli intervalli di iniezione 5)9). In caso di risposta insufficiente agli anti-VEGF, si considera la terapia steroidea con triamcinolone o impianto di desametasone 2).
I tre meccanismi patogenetici di base della DR sono l’iperpermeabilità vascolare, l’occlusione vascolare e la neovascolarizzazione, che corrispondono rispettivamente agli stadi di retinopatia semplice, preproliferativa e proliferativa.
In condizioni di iperglicemia, quattro vie metaboliche principali vengono attivate, portando a danno retinico attraverso stress ossidativo e infiammazione 11).
| Via | Principali prodotti/cambiamenti | Principali danni a valle |
|---|---|---|
| Via dei polioli | Accumulo di sorbitolo | Deplezione di NADPH → riduzione del glutatione → amplificazione dello stress ossidativo |
| Formazione di AGEs | Attivazione di RAGE | NF-κB↑ → VEGF↑, apoptosi dei periciti |
| Attivazione della PKC | Attivazione della PKC-β | Aumento di VEGF e Nox |
| Via delle esosamine | Eccesso di UDP-GlcNAc | Aumento di TGF-β e PAI-1 |
Sia la BER interna (giunzioni strette dell’endotelio capillare retinico) che la BER esterna (giunzioni strette tra le EPR) vengono danneggiate8).
La retina esprime un SRAA locale indipendente dal sistema circolatorio9). La via classica (asse ACE/AngII/AT1R) promuove l’apoptosi dei periciti, la stasi leucocitaria e la rottura della BER, mentre la via protettiva (asse ACE2/Ang-(1-7)/Mas) vi si oppone. La concentrazione di AngII nella retina è più alta che nel circolo. Lo studio DIRECT ha mostrato che la somministrazione di candesartan ha portato a una regressione della DR del 34%9).
Le cellule retiniche esposte una volta all’iperglicemia mantengono alterazioni epigenetiche anche dopo la normalizzazione della glicemia (soppressione di SOD2, ipermetilazione del DNA mitocondriale) 11). I meccanismi riportati includono un’aumentata produzione di ROS dai complessi I/III della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, un’eccessiva frammentazione mitocondriale dovuta a squilibrio Drp1/OPA1 e un’alterazione della risposta antiossidante tramite Nrf2/KEAP1 e SIRT1.
La DR è ridefinita come una ‘malattia neurovascolare’ 2) e un assottigliamento del GCIPL può essere rilevato mediante OCT prima delle lesioni vascolari 13). Lo NFL maculare si assottiglia di 0,25 μm all’anno, il GCIPL di 0,29 μm all’anno. Sono state confermate anche la gliosi delle cellule di Müller (aumento di GFAP) e l’attivazione microgliale. La fractalkina (CX3CL1) è prodotta dalle cellule gangliari retiniche e agisce sul recettore CX3CR1 esercitando effetti antinfiammatori e neuroprotettivi 10).
Nei pazienti diabetici, la concentrazione di glucosio nel vitreo aumenta e la glicazione delle fibre di collagene progredisce. Il grado di glicazione è correlato alla progressione della DR e le modificazioni della struttura del collagene favoriscono la liquefazione, la contrazione della corteccia vitreale e il distacco posteriore del vitreo (PVD). Un PVD completo senza trazione previene quasi completamente la progressione verso la DR proliferante. D’altra parte, un PVD incompleto (forte adesione tra vitreo e tessuto proliferante) mantiene una trazione vitreale, portando spesso a distacco di retina tractionale ed emorragia vitreale.
Il controllo glicemico è il più importante per prevenire e rallentare la progressione della DR, con un obiettivo di HbA1c inferiore al 7,0% 1). Tuttavia, secondo il concetto di ‘memoria metabolica’, le cellule esposte una volta all’iperglicemia mantengono alterazioni epigenetiche e le lesioni possono persistere o progredire anche dopo la normalizzazione della glicemia 11). Lo studio di follow-up DCCT/EDIC ha mostrato che la terapia intensiva precoce ha soppresso la progressione della DR per un lungo periodo.
L’aflibercept 8 mg è stato approvato nel 2023 per l’indicazione DME, con un intervallo previsto fino a 16 settimane 2). Nel DRCR Protocol W, la somministrazione preventiva di anti-VEGF nella NPDR grave ha prevenuto l’insorgenza di PDR/DME, ma gli esiti visivi a lungo termine erano equivalenti all’osservazione iniziale 2).
LumineticsCore (precedentemente IDx-DR) è il primo sistema autonomo di diagnosi della retinopatia basato su IA approvato dalla FDA nel 2018, che non richiede l’interpretazione del medico 3). I modelli di deep learning riportano una sensibilità del 96,8% e una specificità dell’87% 3), e sono in fase di sviluppo nuovi sistemi come EyeArt e AEYE-DS 2).
La somministrazione di un vettore AAV che esprime fractalkina solubile (rAAV-sFKN) ha mostrato miglioramento dell’acuità visiva, riduzione della perdita di fibrina e normalizzazione della microglia 10). Il meccanismo è neuroprotettivo e antinfiammatorio, diverso dalla terapia anti-VEGF.
Lo studio EUROCONDOR di fase II-III (NCT01726075) ha valutato colliri a base di somatostatina e brimonidina, ma non ha mostrato efficacia nell’analisi complessiva; nel sottogruppo con mfERG anomalo al basale è stato osservato un arresto della progressione della disfunzione neuronale 13). Uno studio randomizzato in doppio cieco di 36 mesi su colliri a base di citicolina + vitamina B12 ha riportato un’inibizione della progressione funzionale, strutturale e vascolare nella DR lieve 13).
I miRNA sono considerati ‘regolatori master’ che integrano molteplici assi della patologia della DR (stress ossidativo, infiammazione, neurodegenerazione, disfunzione vascolare) 14). Sono state suggerite la stabilizzazione di SIRT1 mediante inibizione di miR-195 e l’inibizione della traduzione di VEGF-A tramite miR-497a-5p; circa 350 miRNA sono espressi nella retina e oltre 86 sono espressi in modo anomalo nei modelli di DR.
La metformina ha effetti pleiotropici antiossidanti, antinfiammatori, antiangiogenici e neuroprotettivi attraverso l’attivazione di AMPK. Studi osservazionali mostrano un aHR=0,29 per STDR (DR pericolosa per la vista) negli utilizzatori 12). Tuttavia, i dati di studi randomizzati controllati per l’indicazione oftalmica sono attualmente insufficienti.
Il finerenone, un antagonista non steroideo del recettore mineralcorticoide, ha mostrato una riduzione della rottura della barriera emato-retinica, dell’angiogenesi e dell’infiammazione in modelli preclinici. È in fase di studio l’importanza del recettore mineralcorticoide come bersaglio terapeutico indipendente per la DR 9).
