Диабетическая ретинопатия (ДР) — это микроангиопатия сетчатки, вызванная метаболическими нарушениями вследствие гипергликемии, которые индуцируют различные цитокины и хемокины. Вторично возникают разнообразные изменения глазного дна. ДР считается одним из трех основных осложнений наряду с диабетической нейропатией и нефропатией. В последнее время ее переопределяют как «нейроваскулярное заболевание», а не просто микроангиопатию2).
Это вторая по частоте причина приобретенной потери зрения: ежегодно около 3000 человек слепнут из-за ДР.
Диабетический макулярный отек (ДМО) — наиболее частый тип диабетической макулопатии. Диабетическая макулопатия включает три типа: макулярный отек, ишемическую макулопатию и ретинопатию пигментного эпителия, но макулярный отек встречается чаще всего и является клинически значимой причиной снижения зрения. ДМО может возникнуть на любой стадии ДР. Патогенез ДМО сложен и многофакторен, включает повышение проницаемости сосудов, нарушение кровотока из-за окклюзии сосудов, снижение коллоидно-осмотического давления и тракцию задней гиалоидной мембраны.
Основные эпидемиологические данные в Японии приведены ниже1).
В глобальном масштабе 34,6% пациентов с диабетом (около 93 миллионов) имеют ДР2). По оценкам 2020 года, насчитывается 131,2 миллиона случаев ДР, 28,54 миллиона случаев угрожающей зрению ДР (VTDR) и 18,83 миллиона случаев клинически значимого макулярного отека (CSME), а к 2045 году прогнозируется увеличение до 160,5 миллиона случаев2). При СД 1 типа примерно у 90% пациентов развивается ДР через 20 лет после начала заболевания11).
В крупных японских когортах ежегодная заболеваемость ДР составляет 3,8–4,0%, и на момент диагностики СД 2 типа примерно у 30% пациентов уже имеется ДР1). В глобальном масштабе 34,6% пациентов с диабетом (около 93 миллионов) имеют ДР2), а при СД 1 типа через 20 лет ДР развивается примерно у 90% пациентов11).
Ранняя ДР часто протекает бессимптомно. К моменту появления симптомов обычно уже имеются умеренные или тяжелые изменения.
На ранних стадиях субъективные симптомы почти отсутствуют, заболевание прогрессирует бессимптомно. К моменту появления таких симптомов, как снижение остроты зрения, мушки или искажения, часто уже имеются умеренные или тяжелые изменения. Поэтому после диагностики диабета необходимо регулярное обследование глазного дна, даже при отсутствии симптомов.
Основные изменения глазного дна по стадиям представлены ниже.
Простая ретинопатия
Микроаневризмы: самый ранний признак ДР. При флюоресцентной ангиографии выявляются как точечная гиперфлюоресценция.
Кровоизлияния в сетчатку: точечные или пятнистые кровоизлияния. Возникают из-за выхода эритроцитов из капилляров.
Твердые экссудаты: отложения липидов вследствие выхода компонентов плазмы из-за повышенной проницаемости сосудов.
Препролиферативная ретинопатия
Мягкие экссудаты (ватные пятна): локальные инфаркты из-за нарушения аксонального транспорта в волокнах зрительного нерва. Отражают ишемию сетчатки.
Четкообразные венозные расширения и образование петель : появляются рядом с зонами сосудистой окклюзии.
IRMA (интраретинальные микрососудистые аномалии) : шунты вокруг неперфузируемых зон. Отсутствие заметного просачивания при флуоресцентной ангиографии отличает их от неоваскуляризации.
Пролиферативная ретинопатия
Неоваскуляризация : появляется на сетчатке и диске зрительного нерва из-за избыточной продукции VEGF вследствие обширной капиллярной окклюзии. Флуоресцентная ангиография показывает обильное флуоресцентное просачивание.
Фиброваскулярная пролиферативная мембрана : образуется в результате пролиферации фибробластоподобных клеток вокруг неоваскуляризации.
Тракционная отслойка сетчатки : возникает, когда витреальная тракция добавляется к адгезии между пролиферативной мембраной и сетчаткой. Вовлечение макулы приводит к плохому зрительному прогнозу.
Тяжелая НПДР определяется по «правилу 4-2-1» 2). То есть при наличии хотя бы одного из следующих признаков:
Новая классификация Фукуды 1) делится на доброкачественную (группа A) и злокачественную (группа B).
| Классификация | Стадия | Находки |
|---|---|---|
| A1 | Легкая простая | Микроаневризмы и точечные кровоизлияния |
| A2 | Тяжелая простая | Пятнистые кровоизлияния, твердые экссудаты, несколько мягких экссудатов |
| B1 | Препролиферативная | Мягкие экссудаты, расширение вен, IRMA, NPA при флюоресцентной ангиографии |
| B2 | Ранняя пролиферативная | Неоваскуляризация, не связанная напрямую с диском зрительного нерва |
| B3 | Промежуточная пролиферативная | Неоваскуляризация, связанная напрямую с диском зрительного нерва |
| B4 | Терминальная пролиферативная | Кровоизлияние в стекловидное тело / преретинальное кровоизлияние |
| B5 | Терминальная пролиферативная | Фиброваскулярная пролиферативная ткань |
| A3–A5 | Пролиферация остановлена | Старые новообразованные сосуды, кровоизлияние в стекловидное тело, пролиферативная ткань |
Если лечение приводит к стабилизации более чем на 6 месяцев, это называется неактивной пролиферативной ретинопатией. Осложнения отмечаются следующим образом: M (макулопатия), D (тракционная отслойка сетчатки), G (неоваскулярная глаукома), N (ишемическая оптическая нейропатия), P (фотокоагуляция), V (витрэктомия).
ОКТ-срезы макулярного отека оцениваются по комбинации трех основных типов: утолщение сетчатки, кистозный макулярный отек и серозная отслойка сетчатки.
Клинически значимый макулярный отек (CSME) по определению ETDRS соответствует одному из следующих критериев 2).
Порогом для ДМЭ с вовлечением фовеа считается центральная толщина сетчатки ≥ 300 мкм на SD-OCT (в зависимости от прибора: Spectralis 320/305 мкм, Cirrus 305/290 мкм, Stratus 250/250 мкм, мужчины/женщины) 1). Международная классификация тяжести ДМЭ включает три стадии: легкую (утолщение/твердые экссудаты вдали от центра макулы), среднюю (близко к центру, но без его вовлечения) и тяжелую (с вовлечением фовеа). ДМЭ увеличивается с прогрессированием НПДР, встречаясь при легкой НПДР в 1,7–6,3%, а при умеренной НПДР в 20,3–63,2% 1).
Основные факторы риска, связанные с прогрессированием ДР, приведены ниже.
| Фактор риска | Основные доказательства |
|---|---|
| Длительность заболевания | Самый значимый фактор риска. Около 30% пациентов с СД 2 типа уже имеют ДР на момент постановки диагноза 1) |
| Гликемический контроль | HbA1c < 7,0% предотвращает микрососудистые осложнения (Kumamoto Study). Снижение HbA1c на 1% уменьшает риск микрососудистых осложнений на 37% (UKPDS) 1) |
| Артериальная гипертензия | WESDR: повышение систолического давления на 10 мм рт. ст. увеличивает риск ранней ДР на 10% и пролиферативной ДР/ДМЭ на 15%. UKPDS: снижение на 10 мм рт. ст. уменьшает прогрессирование ДР на 35% и снижение остроты зрения на 47% 1) |
| Дислипидемия | Фенофибрат (FIELD Study): снижение начала фотокоагуляции на 31%, пролиферативной ДР на 30%, ДМО на 31%. ACCORD Eye Study: снижение шансов прогрессирования ДР на 40%1) |
| Нарушение функции почек | Протеинурия и снижение СКФ коррелируют с распространенностью ДР. Наличие нефропатии → риск прогрессирования ПДР повышен на 29%1) |
| Беременность | Отсутствие предшествующей ДР → развитие ДР во время беременности 8–33%. Предшествующая НПДР → ухудшение во время беременности 10–67%1) |
| Тяжелая гипогликемия | Заболеваемость ДР увеличивается примерно в 4 раза (JDCS)1) |
Несколько крупных исследований показали, что строгий контроль уровня глюкозы в крови эффективен для профилактики и замедления прогрессирования ДР1).
С другой стороны, у пациентов с длительной плохой компенсацией гликемии быстрое улучшение уровня глюкозы может привести к временному ухудшению ДР, известному как «раннее ухудшение» (early worsening). Поскольку снижение зрения сохраняется примерно в 50% случаев, желательно постепенное улучшение гликемии, и важна координация с терапевтом 1).
Кроме того, в клетках сетчатки, однажды подвергшихся воздействию гипергликемии, происходят эпигенетические изменения, и известно явление «метаболической памяти» (metabolic memory), при котором поражения сохраняются и прогрессируют даже после нормализации уровня глюкозы 11). Сообщается, что механизмами являются снижение регуляции SOD2 и гиперметилирование митохондриальной ДНК.
Целевой уровень HbA1c ниже 7,0% предотвращает микрососудистые осложнения (исследование Kumamoto) 1). Снижение HbA1c на 1% уменьшает риск микрососудистых осложнений на 37% (UKPDS) 1). Поскольку клетки, однажды подвергшиеся гипергликемии, сохраняют «метаболическую память», необходимо длительное наблюдение даже после нормализации уровня глюкозы 11).
| Метод обследования | Основное применение | Примечания |
|---|---|---|
| Осмотр глазного дна с расширением зрачка (непрямая офтальмоскопия/прекорнеальная линза) | Золотой стандарт стадирования | Без расширения зрачка правильно классифицируются только около 50%2) |
| Биомикроскопия с щелевой лампой | Оценка повреждений роговицы, рубеоза радужки, катаракты и воспаления передней камеры | Детальное наблюдение макулы с помощью прекорнеальной линзы |
| Цветная фотография глазного дна | Объективная регистрация и сравнение во времени | Съемка по ETDRS 7 полей. С помощью сверхширокоугольного SLO можно также регистрировать периферию3) |
| Флюоресцентная ангиография (ФА) | Выявление зон неперфузии, неоваскуляризации и точек просачивания. Дифференциация локального и диффузного ДМО | Общие побочные эффекты ФА 1,1–11,2%, тяжелые 0,005–0,48%, смерть 0,0005–0,002%1) |
| Оптическая когерентная томография (ОКТ) | Количественная оценка макулярного отека и наблюдение в динамике | Глубинное разрешение SD-ОКТ 5 мкм. Центральная толщина сетчатки ≥300 мкм указывает на центральный фовеолярный ДМО1) |
| OCTA | Оценка капиллярной неперфузии, НПА и неоваскуляризации без контрастного вещества | Неинвазивно. Также возможна количественная оценка FAZ3) |
| Ультразвуковое исследование | Оценка взаимоотношений сетчатки и стекловидного тела при помутнении оптических сред | Определение протяженности тракционной отслойки сетчатки и положения пролиферативных мембран |
| Электроретинография (ЭРГ) | Объективная оценка функции сетчатки | Удлинение латентности ОП появляется на ранних стадиях ДР. Негативная ЭРГ указывает на плохое послеоперационное зрение1) |
| Стадия (модифицированная классификация Дэвиса) | Рекомендуемый интервал |
|---|---|
| Сахарный диабет (без ретинопатии) | 1 раз в год |
| Простая диабетическая ретинопатия (легкая и умеренная НПДР) | 1 раз в 6 месяцев |
| Препролиферативная диабетическая ретинопатия (тяжелая НПДР) | 1 раз в 2 месяца |
| Пролиферативная диабетическая ретинопатия | 1 раз в месяц |
(AAO PPP рекомендует при тяжелой НПДР каждые 3–4 месяца, что несколько отличается от значений в таблице GL 3) 1)2)
Основные дифференциальные диагнозы: гипертоническая ретинопатия, окклюзия артерий/вен сетчатки, болезнь Илза, болезнь Коутса, заболевания крови (анемия, лейкоз, болезнь Ходжкина), интерфероновая ретинопатия, лучевая ретинопатия, болезнь Пурчера, болезнь Такаясу, увеит (болезнь Бехчета, саркоидоз, СКВ).
При сахарном диабете 2 типа около 30% пациентов уже имеют ДР на момент постановки диагноза, поэтому рекомендуется провести осмотр глазного дна при диагностике 1). При сахарном диабете 1 типа осмотр следует провести в течение 5 лет после постановки диагноза 1). При беременности рекомендуется обратиться как можно раньше в первом триместре, а во время беременности необходимо наблюдение каждые 3 месяца 1).
Управление системными факторами риска является основой профилактики и замедления прогрессирования ДР и должно продолжаться на всех стадиях.
Анти-VEGF терапия
Первая линия: Стандартное лечение ДМО с вовлечением фовеа1).
Ранибизумаб (Луцентис): 0,5 мг/0,05 мл интравитреальная инъекция. Ежемесячно до стабилизации зрения.
Афлиберцепт 2 мг (Эйлеа): 2 мг/0,05 мл. 5 ежемесячных инъекций для индукции, затем каждые 2 месяца.
Фарицимаб (Вабисмо): 6 мг/0,05 мл. Биспецифическое антитело против VEGF и Ang-2. В исследованиях YOSEMITE/RHINE 50–70% пациентов сохраняли интервал 12–16 недель9).
Бролуцизумаб (Беову): 6 мг/0,05 мл. Молекулярная масса 26 кДа. В исследованиях KESTREL/KITE более 50% пациентов сохраняли интервал q12w5).
Режим повторного введения: Три метода: PRN (по необходимости), фиксированное дозирование, TAE (treat and extend)1).
Стероидная терапия
Триамцинолона ацетонид (MacuAid) : интравитреальное введение 4 мг/0,1 мл. Используется при резистентности к анти-VEGF или в виде субтеноновой инъекции 1).
Имплантат дексаметазона (Озурдекс) : пролонгированного действия. Рассматривается у пациентов с артифакией или при плохом ответе на анти-VEGF 5)2).
Примечания : риск прогрессирования катаракты (факичный глаз) и повышения внутриглазного давления.
Лазерная фотокоагуляция (ДМО)
Показание : вариант для ДМО без вовлечения фовеа 1).
Прямая коагуляция : прямое воздействие на микроаневризмы — источники утечки.
Решетчатая коагуляция : воздействие на зоны диффузной утечки или неперфузии.
Модифицированный метод ETDRS : избегать воздействия в пределах 500 мкм от центра фовеа, проводить с низкой мощностью и широкими интервалами 1).
Внимание : риск атрофического ползучего роста (расширения рубца) и субретинальной фиброваскулярной пролиферации 1).
| Название препарата (торговое название) | Доза | Особенности |
|---|---|---|
| Ранибизумаб (Луцентис) | 0,5 мг/0,05 мл | Fab-фрагмент. Введение 1 раз в месяц. Продолжать до стабилизации зрения. |
| Афлиберцепт 2 мг (Эйлеа) | 2 мг/0,05 мл | Слитый белок, связывающий VEGF-A/B и PlGF. После 5 начальных инъекций каждые 2 месяца. |
| Афлиберцепт 8 мг (Эйлеа 8 мг) | 8 мг/0,07 мл | Высокая доза. Максимальный интервал 16 недель2) |
| Бролуцизумаб (Беову) | 6 мг/0,05 мл | Молекулярная масса 26 кДа. Более 50% на q12w. Обратите внимание на риск внутриглазного воспаления5)7) |
| Фарицимаб (Вабисмо) | 6 мг/0,05 мл | Анти-VEGF + анти-Ang-2. Максимум q16w9) |
При ДМО с вовлечением фовеа и хорошей остротой зрения (20/25 или лучше) отсрочка лечения до снижения остроты до 20/30 или хуже является вариантом 2).
При DME с вовлечением фовеа анти-VEGF терапия является первой линией 1). Ранибизумаб, афлиберцепт, фарицимаб и бролуцизумаб эффективны; фарицимаб (до q16w) и бролуцизумаб (более 50% на q12w) примечательны возможностью увеличения интервалов между инъекциями 5)9). При недостаточном ответе на анти-VEGF рассматривается стероидная терапия триамцинолоном или имплантатом дексаметазона 2).
Основные патогенетические механизмы DR включают повышенную сосудистую проницаемость, окклюзию сосудов и неоваскуляризацию, которые соответствуют стадиям простой, препролиферативной и пролиферативной ретинопатии.
При гипергликемии активируются четыре основных метаболических пути, приводящих к повреждению сетчатки через окислительный стресс и воспаление 11).
| Путь | Основные продукты/изменения | Основные последующие повреждения |
|---|---|---|
| Полиоловый путь | Накопление сорбитола | Истощение NADPH → снижение глутатиона → усиление окислительного стресса |
| Образование AGEs | Активация RAGE | NF-κB↑ → VEGF↑, апоптоз перицитов |
| Активация PKC | Активация PKC-β | Повышение VEGF и Nox |
| Гексозаминовый путь | Избыток UDP-GlcNAc | Увеличение TGF-β и PAI-1 |
Повреждаются как внутренний ГРБ (плотные контакты эндотелия ретинальных капилляров), так и внешний ГРБ (плотные контакты между клетками пигментного эпителия сетчатки)8).
В сетчатке экспрессируется локальная РААС, независимая от системного кровообращения9). Классический путь (ось ACE/AngII/AT1R) способствует апоптозу перицитов, застою лейкоцитов и нарушению ГРБ, тогда как защитный путь (ось ACE2/Ang-(1-7)/Mas) противодействует этому. Концентрация AngII в сетчатке выше, чем в кровотоке. В исследовании DIRECT применение кандесартана привело к регрессу ДР на 34%9).
Клетки сетчатки, однажды подвергшиеся воздействию гипергликемии, сохраняют эпигенетические изменения даже после нормализации уровня глюкозы в крови (подавление SOD2, гиперметилирование митохондриальной ДНК) 11). Сообщается, что механизмами являются усиление продукции АФК из комплексов I/III митохондриальной электрон-транспортной цепи, чрезмерная фрагментация митохондрий из-за дисбаланса Drp1/OPA1 и нарушение антиоксидантного ответа через Nrf2/KEAP1 и SIRT1.
ДР переопределяется как «нейроваскулярное заболевание» 2), и истончение GCIPL может быть обнаружено с помощью ОКТ до сосудистых поражений 13). Макулярный NFL истончается на 0,25 мкм в год, GCIPL — на 0,29 мкм в год. Также подтверждены глиоз клеток Мюллера (повышение GFAP) и активация микроглии. Фракталкин (CX3CL1) вырабатывается ганглиозными клетками сетчатки и действует на рецептор CX3CR1, оказывая противовоспалительное и нейропротекторное действие 10).
У пациентов с диабетом повышается концентрация глюкозы в стекловидном теле, и прогрессирует гликирование коллагеновых волокон. Степень гликирования коррелирует с прогрессированием ДР, а изменения структуры коллагена способствуют разжижению, сокращению коры стекловидного тела и задней отслойке стекловидного тела (ЗОСТ). Полная ЗОСТ без тракции практически предотвращает прогрессирование до пролиферативной ДР. С другой стороны, неполная ЗОСТ (сильная адгезия между стекловидным телом и пролиферативной тканью) приводит к сохраняющейся тракции стекловидного тела, что часто вызывает тракционную отслойку сетчатки и кровоизлияние в стекловидное тело.
Контроль уровня глюкозы в крови является наиболее важным для профилактики и замедления прогрессирования ДР, с целевым уровнем HbA1c ниже 7,0% 1). Однако, согласно концепции «метаболической памяти», клетки, однажды подвергшиеся гипергликемии, сохраняют эпигенетические изменения, и поражения могут сохраняться или прогрессировать даже после нормализации уровня глюкозы 11). Исследование DCCT/EDIC показало, что ранняя интенсивная терапия подавляла прогрессирование ДР в течение длительного периода.
Афлиберцепт 8 мг был одобрен в 2023 году для показания ДМО, и ожидается увеличение интервала до 16 недель 2). В исследовании DRCR Protocol W профилактическое введение анти-VEGF при тяжелой НПДР предотвращало развитие ПДР/ДМО, но долгосрочные зрительные исходы были сопоставимы с первоначальным наблюдением 2).
LumineticsCore (ранее IDx-DR) — первая автономная система диагностики сетчатки на основе ИИ, одобренная FDA в 2018 году, не требующая интерпретации врачом 3). Модели глубокого обучения сообщают о чувствительности 96,8% и специфичности 87% 3), разрабатываются новые системы, такие как EyeArt и AEYE-DS 2).
Введение AAV-вектора, экспрессирующего растворимый фракталкин (rAAV-sFKN), показало улучшение остроты зрения, уменьшение утечки фибрина и нормализацию микроглии 10). Этот механизм нейропротекции и противовоспаления отличается от анти-VEGF терапии.
Исследование EUROCONDOR фазы II-III (NCT01726075) оценивало глазные капли с соматостатином и бримонидином, но не показало эффективности в общем анализе; в подгруппе с аномальным mfERG на исходном уровне было отмечено прекращение прогрессирования нейрональной дисфункции 13). 36-месячное двойное слепое РКИ глазных капель с цитиколином и витамином B12 сообщило о подавлении функционального, структурного и сосудистого прогрессирования при легкой ДР 13).
miRNA рассматриваются как «главные регуляторы», интегрирующие несколько осей патологии ДР (окислительный стресс, воспаление, нейродегенерация, сосудистая дисфункция) 14). Была предложена стабилизация SIRT1 путем ингибирования miR-195 и ингибирование трансляции VEGF-A с помощью miR-497a-5p; около 350 miRNA экспрессируются в сетчатке, и более 86 аномально экспрессируются в моделях ДР.
Метформин обладает плейотропными антиоксидантными, противовоспалительными, антиангиогенными и нейропротективными эффектами через активацию AMPK. Наблюдательные исследования показывают aHR=0,29 для STDR (угрожающей зрению ДР) у пользователей 12). Однако данные РКИ по офтальмологическому показанию в настоящее время недостаточны.
Финеринон, нестероидный антагонист MR, показал уменьшение разрушения гематоретинального барьера, ангиогенеза и воспаления на доклинических моделях. Изучается значение MR как независимой терапевтической мишени для ДР 9).
