A retinopatia diabética (RD) é uma microangiopatia retiniana causada por anormalidades metabólicas decorrentes da hiperglicemia, que induzem várias citocinas e quimiocinas. Isso resulta em diversas lesões de fundo de olho, sendo uma das três principais complicações, juntamente com a neuropatia diabética e a nefropatia diabética. Nos últimos anos, a RD foi redefinida como uma “doença neurovascular” em vez de apenas uma doença microvascular 2).
É a segunda causa de deficiência visual adquirida, com cerca de 3.000 pessoas ficando cegas anualmente devido à RD.
O edema macular diabético (EMD) é o tipo mais frequente de maculopatia diabética. A maculopatia diabética inclui três tipos: edema macular, maculopatia isquêmica e retinopatia do epitélio pigmentar. O edema macular é o mais frequente e uma causa importante de perda de visão clinicamente significativa. O EMD pode ocorrer em qualquer estágio da RD. A fisiopatologia do EMD é complexa, envolvendo múltiplos fatores como aumento da permeabilidade vascular, comprometimento do fluxo sanguíneo devido à oclusão vascular, diminuição da pressão oncótica e tração da membrana hialoide posterior.
Os principais dados epidemiológicos no Japão são mostrados abaixo1).
Globalmente, 34,6% dos pacientes com diabetes (cerca de 93 milhões de pessoas) têm RD2). Estimativas de 2020 relatam 103,12 milhões de RD, 28,54 milhões de RD ameaçadora à visão (VTDR) e 18,83 milhões de edema macular clinicamente significativo (EMCS), com projeção de aumento para 160,5 milhões em 20452). No DM tipo 1, cerca de 90% desenvolvem RD após 20 anos do início11).
Em grandes coortes japonesas, a RD ocorre com frequência de 3,8-4,0% ao ano, e cerca de 30% dos pacientes com DM tipo 2 já têm RD no diagnóstico1). Globalmente, 34,6% dos pacientes com diabetes (cerca de 93 milhões de pessoas) têm RD2), e após 20 anos do início do DM tipo 1, cerca de 90% desenvolvem RD11).
A RD inicial frequentemente progride sem sintomas. Quando os sintomas aparecem, geralmente já existem lesões de grau moderado ou superior.
No estágio inicial, quase não há sintomas subjetivos, e a doença progride assintomaticamente. Quando sintomas como redução da visão, moscas volantes ou metamorfopsia aparecem, frequentemente as lesões já são moderadas a graves. Portanto, uma vez diagnosticado diabetes, exames regulares de fundo de olho são necessários mesmo na ausência de sintomas.
Abaixo estão os principais achados de fundo de olho por estágio da doença.
Retinopatia Simples
Microaneurismas: O achado mais precoce na RD. Aparecem como pontos hiperfluorescentes na angiografia fluoresceínica.
Hemorragias retinianas: Hemorragias puntiformes ou em manchas. Ocorrem devido ao extravasamento de hemácias dos capilares.
Exsudatos duros: Extravasamento de componentes plasmáticos devido ao aumento da permeabilidade vascular, com deposição lipídica.
Retinopatia Pré-proliferativa
Exsudatos moles: Infartos locais devido a distúrbio do transporte axonal nas fibras do nervo óptico. Refletem isquemia retiniana.
Dilatação venosa em rosário e formação de alças: Aparecem adjacentes à área de oclusão vascular.
IRMA (Anormalidades microvasculares intraretinianas): Shunts ao redor da área não perfundida. O ponto de diferenciação da neovascularização é a ausência de extravasamento evidente na angiografia fluoresceínica.
Retinopatia Proliferativa
Neovascularização: Aparece na retina e no disco óptico devido à produção excessiva de VEGF pela oclusão capilar extensa. A angiografia fluoresceínica mostra extravasamento intenso de fluoresceína.
Membrana fibrovascular proliferativa: Formada pela proliferação de células semelhantes a fibroblastos ao redor da neovascularização.
Descolamento tracional da retina: Ocorre devido à adesão da membrana proliferativa à retina combinada com tração vítrea. Se envolver a mácula, o prognóstico visual é ruim.
A NPDR grave é definida pela “regra 4-2-1” 2). Ou seja, um ou mais dos seguintes:
A Nova Classificação de Fukuda 1) divide em tipo benigno (Grupo A) e maligno (Grupo B).
| Classificação | Estágio | Achados |
|---|---|---|
| A1 | Simples Leve | Microaneurismas e hemorragias puntiformes |
| A2 | Simples Grave | Hemorragias em manchas, exsudatos duros, poucos exsudatos moles |
| B1 | Pré-proliferativa | Exsudatos moles, dilatação venosa, IRMA, NPA na angiografia fluoresceínica |
| B2 | Proliferativa Inicial | Neovascularização sem contato direto com o disco óptico |
| B3 | Proliferativa Moderada | Neovascularização com contato direto com o disco óptico |
| B4 | Proliferação terminal | Hemorragia vítrea / hemorragia pré-retiniana |
| B5 | Proliferação terminal | Tecido de proliferação fibrovascular |
| A3–A5 | Proliferação parada | Neovascularização antiga / HV / tecido proliferativo |
Quando a doença fica inativa por mais de 6 meses após o tratamento, é chamada de retinopatia proliferativa parada. Adicionam-se códigos de complicações: M (lesão macular), D (DR tracional), G (NVG), N (neuropatia óptica isquêmica), P (fotocoagulação), V (vitrectomia).
A imagem de OCT do edema macular é avaliada pela combinação de três tipos básicos: espessamento retiniano, edema macular cistóide e descolamento seroso da retina.
O edema macular clinicamente significativo (EMCS) é definido pelo ETDRS como qualquer um dos seguintes 2):
A espessura retiniana central ≥300 μm na SD-OCT é considerada o limiar para EMD envolvendo a fóvea (por dispositivo: Spectralis 320/305 μm, Cirrus 305/290 μm, Stratus 250/250 μm, homem/mulher) 1). A classificação internacional de gravidade do EMD tem três estágios: leve (espessamento e exsudatos duros distantes do centro macular), moderado (próximo ao centro, mas sem envolver a fóvea) e grave (envolvendo a fóvea). O EMD aumenta com a progressão da NPDR, com prevalência de 1,7–6,3% na NPDR leve e 20,3–63,2% na NPDR moderada 1).
Os principais fatores de risco associados à progressão da DR são os seguintes:
| Fator de Risco | Principais Evidências |
|---|---|
| Duração da doença | Maior fator de risco. Cerca de 30% dos pacientes com DM tipo 2 já apresentam DR no diagnóstico 1) |
| Controle glicêmico | HbA1c <7,0% previne complicações microvasculares (Kumamoto Study). Redução de 1% na HbA1c → redução de 37% no risco de complicações microvasculares (UKPDS) 1) |
| Hipertensão | WESDR: Aumento de 10 mmHg na pressão sistólica → aumento de 10% no risco de DR inicial e 15% no risco de DR proliferativa/EMD. UKPDS: Redução de 10 mmHg → redução de 35% na progressão da DR e 47% na perda de acuidade visual 1) |
| Dislipidemia | Fenofibrato (FIELD Study): Redução de 31% na introdução de fotocoagulação, redução de 30% na RD proliferativa e 31% no EMD. ACCORD Eye Study: Redução de 40% na chance de progressão da RD 1) |
| Disfunção renal | Proteinúria e redução da TFG correlacionam-se com a prevalência de RD. Nefropatia presente → aumento de 29% no risco de progressão para RDP 1) |
| Gravidez | Sem RD prévia → início de RD durante a gravidez em 8-33%. RDNP prévia → piora durante a gravidez em 10-67% 1) |
| Hipoglicemia grave | Incidência de RD aumenta cerca de 4 vezes (JDCS) 1) |
O controle glicêmico rigoroso mostrou-se eficaz na prevenção e na inibição da progressão da RD em vários grandes ensaios clínicos 1).
Por outro lado, em pacientes com controle glicêmico inadequado por longo prazo, quando a glicemia é melhorada rapidamente, pode ocorrer uma piora transitória da DR chamada “early worsening”. Como a diminuição da visão persiste em cerca de 50% dos casos, é desejável uma melhora gradual da glicemia, sendo importante a colaboração com a clínica médica 1).
Além disso, as células da retina que foram expostas à hiperglicemia uma vez sofrem alterações epigenéticas, e é conhecida a “memória metabólica” (metabolic memory), na qual as lesões persistem e progridem mesmo após a normalização da glicemia 11). A regulação negativa da SOD2 e a hipermetilação do DNA mitocondrial foram relatadas como mecanismos.
Almejar HbA1c abaixo de 7,0% previne complicações microvasculares (Kumamoto Study) 1). Uma redução de 1% na HbA1c diminui o risco de complicações microvasculares em 37% (UKPDS) 1). Como as células expostas à hiperglicemia retêm “memória metabólica”, é necessário acompanhamento a longo prazo mesmo após a normalização da glicemia 11).
| Método de exame | Uso principal | Observações |
|---|---|---|
| Exame de fundo de olho com dilatação pupilar (oftalmoscópio indireto/lente de pré-posicionamento) | Padrão ouro para classificação do estágio da doença | Sem dilatação, apenas cerca de 50% são classificados corretamente 2) |
| Exame com lâmpada de fenda | Avaliação de distúrbios da córnea, rubeose da íris, catarata, inflamação da câmara anterior | Observação detalhada da mácula com lente de pré-posicionamento |
| Fotografia colorida do fundo de olho | Registro objetivo e comparação temporal | Fotografia ETDRS em 7 direções. A periferia pode ser registrada com SLO ultra-angular 3) |
| Angiografia fluoresceínica (FA) | Identificação de áreas de não perfusão, neovascularização e pontos de vazamento. Diferenciação entre DME focal e difuso | Efeitos adversos totais da FA 1,1-11,2%, graves 0,005-0,48%, morte 0,0005-0,002% 1) |
| Tomografia de coerência óptica (OCT) | Avaliação quantitativa do edema macular e acompanhamento | Resolução de profundidade do SD-OCT 5 μm. Espessura retiniana central ≥300 μm indica DME foveal 1) |
| OCTA | Avaliação de vazamento capilar, área de não perfusão (NPA) e neovascularização sem contraste | Não invasivo. A quantificação da FAZ também é possível 3) |
| Ultrassonografia | Avaliação da relação retina-vítreo em opacidades de meios ópticos | Determinação da extensão do descolamento tracional da retina e localização de membranas proliferativas |
| Eletrorretinografia (ERG) | Avaliação objetiva da função retiniana | O prolongamento da latência das ondas oscilatórias (OP) aparece precocemente na DR. ERG negativo sugere mau prognóstico visual pós-operatório 1) |
| Estágio (Classificação de Davis modificada) | Intervalo recomendado |
|---|---|
| Diabetes (sem retinopatia) | 1 vez por ano |
| Retinopatia diabética simples (NPDR leve a moderada) | 1 vez a cada 6 meses |
| Retinopatia diabética pré-proliferativa (NPDR grave) | 1 vez a cada 2 meses |
| Retinopatia diabética proliferativa | 1 vez por mês |
O AAO PPP recomenda NPDR grave a cada 3-4 meses, ligeiramente diferente dos valores da tabela GL3 1)2)
Os principais diagnósticos diferenciais incluem: retinopatia hipertensiva, oclusão arterial/venosa retiniana, doença de Eales, doença de Coats, doenças sanguíneas (anemia, leucemia, doença de Hodgkin), retinopatia por interferon, retinopatia por radiação, doença de Purtscher, doença de Takayasu, uveíte (doença de Behçet, sarcoidose, LES).
No DM tipo 2, cerca de 30% já apresentam DR no diagnóstico, portanto, recomenda-se o exame de fundo de olho no momento do diagnóstico 1). No DM tipo 1, recomenda-se dentro de 5 anos após o diagnóstico 1). Se houver gravidez associada, consulte o mais cedo possível no primeiro trimestre e o acompanhamento é necessário a cada 3 meses durante a gravidez 1).
O manejo dos fatores de risco sistêmicos é a base da prevenção e supressão da progressão da DR, e continua em todos os estágios.
Terapia Anti-VEGF
Primeira Linha: Tratamento padrão para EMD envolvendo a fóvea 1).
Ranibizumabe (Lucentis): 0,5 mg/0,05 mL injeção intravítrea. Administrado mensalmente até estabilização visual.
Aflibercepte 2 mg (Eylea): 2 mg/0,05 mL. 5 doses mensais de indução, depois a cada 2 meses.
Faricimabe (Vabysmo): 6 mg/0,05 mL. Anticorpo biespecífico anti-VEGF e anti-Ang-2. Nos estudos YOSEMITE/RHINE, 50-70% mantiveram intervalo de 12-16 semanas 9).
Brolucizumabe (Beovu): 6 mg/0,05 mL. Peso molecular 26 kDa. Nos estudos KESTREL/KITE, mais de 50% mantiveram q12w 5).
Esquemas de Retratamento: Três modalidades: PRN (conforme necessário), dose fixa, TAE (treat and extend) 1).
Terapia com Esteroides
Triancinolona acetonida (MacuAid): Injeção intravítrea de 4 mg/0,1 mL. Usada em casos resistentes a anti-VEGF ou como injeção sub-Tenon 1).
Implante de dexametasona (Ozurdex): Liberação prolongada. Considerado em olhos pseudofácicos ou com resposta insatisfatória a anti-VEGF 5)2).
Observações: Risco de progressão de catarata (em olhos com cristalino natural) e aumento da pressão intraocular.
Fotocoagulação a Laser (DME)
Indicação: Opção para DME que não envolve a fóvea 1).
Coagulação direta: Irradiação direta sobre microaneurismas fonte de vazamento.
Coagulação em grade: Irradiação em áreas de vazamento difuso ou não perfusão.
Método ETDRS modificado: Evitar irradiação dentro de 500 μm do centro da mácula, realizada com baixa potência e intervalos amplos 1).
Aviso: Risco de atrophic creep (expansão da cicatriz) e fibrose sub-retiniana 1).
| Nome do Medicamento (Nome Comercial) | Dose | Características |
|---|---|---|
| Ranibizumabe (Lucentis) | 0,5 mg/0,05 mL | Fragmento Fab. Administrado uma vez por mês. Continuar até estabilização da visão |
| Aflibercepte 2 mg (Eylea) | 2 mg/0,05 mL | Proteína de fusão que se liga a VEGF-A/B e PlGF. Após 5 doses iniciais, a cada 2 meses |
| Aflibercepte 8 mg (Eylea 8 mg) | 8 mg/0,07 mL | Dose alta. Intervalo máximo de 16 semanas 2) |
| Brolucizumabe (Beovu) | 6 mg/0,05 mL | Peso molecular 26 kDa. Mais de 50% a cada 12 semanas. Atenção ao risco de inflamação intraocular 5)7) |
| Faricimabe (Vabysmo) | 6 mg/0,05 mL | Anti-VEGF + anti-Ang-2. Intervalo máximo de 16 semanas 9) |
No DME envolvendo a fóvea com boa acuidade visual (20/25 ou melhor), o adiamento do tratamento até que a visão caia para 20/30 ou menos é uma opção 2).
Para DME envolvendo a fóvea, a terapia anti-VEGF é a primeira escolha 1). Ranibizumabe, aflibercepte, faricimabe e brolucizumabe são todos eficazes, e o faricimabe (até q16s) e o brolucizumabe (>50% q12s) são notáveis pela possibilidade de prolongamento dos intervalos de dosagem 5)9). Se o efeito anti-VEGF for insuficiente, considere a terapia com esteroides usando triancinolona ou implante de dexametasona 2).
As condições patológicas básicas da DR são divididas em três: aumento da permeabilidade vascular, oclusão vascular e neovascularização, e os estágios de retinopatia simples, pré-proliferativa e proliferativa correspondem aproximadamente a essas condições patológicas básicas.
No estado de hiperglicemia, quatro vias metabólicas principais são ativadas, levando ao dano retiniano através do estresse oxidativo e inflamação 11).
| Via | Principais Produtos/Alterações | Principais Danos a Jusante |
|---|---|---|
| Via do Poliol | Acúmulo de Sorbitol | Depleção de NADPH → Queda de Glutationa → Amplificação do Estresse Oxidativo |
| Formação de AGEs | Ativação de RAGE | ↑ NF-κB → ↑ VEGF, Apoptose de Pericitos |
| Ativação da PKC | Ativação da PKC-β | Aumento de VEGF e Nox |
| Via da hexosamina | Excesso de UDP-GlcNAc | Aumento de TGF-β e PAI-1 |
Tanto a BHR interna (junções oclusivas do endotélio capilar retiniano) quanto a BHR externa (junções oclusivas entre as células do epitélio pigmentar da retina) são danificadas 8).
A retina expressa um SRAA local independente da circulação sistêmica 9). A via clássica (eixo ACE/AngII/AT1R) promove apoptose de pericitos, estase leucocitária e ruptura da BHR, enquanto a via protetora (eixo ACE2/Ang-(1-7)/Mas) antagoniza esses efeitos. A concentração intraretiniana de AngII é maior do que na circulação. No estudo DIRECT, a administração de candesartana resultou em regressão da RD em 34% 9).
Células da retina expostas à hiperglicemia mantêm alterações epigenéticas mesmo após a normalização da glicemia (supressão de SOD2, hipermetilação do DNA mitocondrial) 11). Os mecanismos relatados incluem aumento da produção de ROS pelos complexos I/III da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, fragmentação mitocondrial excessiva devido ao desequilíbrio Drp1/OPA1 e comprometimento da resposta antioxidante via Nrf2/KEAP1 e SIRT1.
A DR foi redefinida como uma “doença neurovascular” 2), e o afinamento da GCIPL pode ser detectado por OCT antes das lesões vasculares 13). A NFL macular afina 0,25 μm por ano, e a GCIPL afina 0,29 μm por ano. Gliose das células de Müller (aumento de GFAP) e ativação da microglia também foram confirmadas. A fractalcina (CX3CL1) é produzida pelas células ganglionares da retina e atua no receptor CX3CR1 exercendo efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores 10).
Em pacientes diabéticos, a concentração de glicose no vítreo aumenta e a reação de glicação das fibras de colágeno progride. O grau de glicação se correlaciona com a gravidade da DR, e as alterações na estrutura do colágeno levam à liquefação, contração do córtex vítreo e facilidade para descolamento posterior do vítreo (PVD). Se ocorrer PVD completo sem tração, a progressão para DR proliferativa é quase inexistente. Por outro lado, o PVD incompleto (forte adesão entre o vítreo e o tecido proliferativo) mantém a tração vítrea, facilitando o descolamento tracional da retina e a hemorragia vítrea.
O controle glicêmico é o mais importante para prevenir e retardar a progressão da DR, com meta de HbA1c abaixo de 7,0% 1). No entanto, de acordo com o conceito de “memória metabólica”, células expostas à hiperglicemia mantêm alterações epigenéticas, e as lesões podem persistir ou progredir mesmo após a normalização da glicemia 11). O estudo de acompanhamento DCCT/EDIC mostrou que o grupo de terapia intensiva precoce suprimiu a progressão da DR a longo prazo.
Aflibercepte 8 mg foi aprovado em 2023 para indicação de EMD, e espera-se que permita intervalos de até 16 semanas 2). No Protocolo W do DRCR, a administração profilática de anti-VEGF para NPDR grave preveniu o desenvolvimento de PDR/EMD, mas os resultados visuais de longo prazo foram equivalentes à observação inicial 2).
LumineticsCore (anteriormente IDx-DR) é o primeiro sistema autônomo de diagnóstico de retina por IA aprovado pelo FDA em 2018, sem necessidade de interpretação médica 3). O modelo de deep learning relatou sensibilidade de 96,8% e especificidade de 87% 3), e novos sistemas como EyeArt e AEYE-DS estão sendo desenvolvidos 2).
A administração do vetor AAV expressando fractalkina solúvel (rAAV-sFKN) mostrou melhora da visão, redução do extravasamento de fibrina e normalização da microglia 10). Possui mecanismo neuroprotetor e anti-inflamatório diferente da terapia anti-VEGF.
O ensaio EUROCONDOR fase II-III (NCT01726075) examinou colírios de somatostatina e brimonidina, mas a análise geral não mostrou eficácia; no subgrupo com anormalidade basal no mfERG, observou-se interrupção da progressão da disfunção neural 13). Em um RCT duplo-cego de 36 meses com colírios de citicolina + vitamina B12, foi relatada inibição da progressão funcional, estrutural e vascular na RD leve 13).
miRNAs são considerados “reguladores mestres” que integram múltiplos eixos da patologia da RD (estresse oxidativo, inflamação, neurodegeneração, disfunção vascular) 14). A inibição do miR-195 para estabilização do SIRT1 e a inibição da tradução do VEGF-A pelo miR-497a-5p foram propostas; cerca de 350 miRNAs são expressos na retina, e mais de 86 apresentam expressão anormal em modelos de RD.
A metformina possui efeitos pleiotrópicos via ativação da AMPK: antioxidante, anti-inflamatório, antiangiogênico e neuroprotetor. Estudos observacionais mostraram aHR=0,29 para STDR (RD ameaçadora à visão) em usuários 12). No entanto, dados de RCT para indicação oftalmológica são atualmente insuficientes.
O antagonista não esteroidal do MR, finerenona, demonstrou redução da ruptura da BRB, angiogênese e inflamação em modelos pré-clínicos; a relevância do MR como alvo terapêutico independente para RD está sendo investigada 9).
