La rétinopathie diabétique (RD) est une microangiopathie rétinienne provoquée par des anomalies métaboliques dues à l’hyperglycémie, qui induisent diverses cytokines et chimiokines. Elle entraîne secondairement diverses lésions du fond d’œil et est considérée comme l’une des trois principales complications avec la neuropathie diabétique et la néphropathie diabétique. Récemment, elle a été redéfinie comme une « maladie neurovasculaire » plutôt qu’une simple maladie microvasculaire2).
C’est la deuxième cause de déficience visuelle acquise, avec environ 3 000 personnes devenant aveugles chaque année à cause de la RD.
L’œdème maculaire diabétique (OMD) est le type le plus fréquent de maculopathie diabétique. La maculopathie diabétique comprend trois types : l’œdème maculaire, la maculopathie ischémique et la rétinopathie pigmentaire, mais l’œdème maculaire est le plus fréquent et constitue une cause cliniquement importante de baisse de vision. L’OMD peut survenir à n’importe quel stade de la RD. Sa pathogénie est complexe, impliquant de multiples facteurs tels que l’augmentation de la perméabilité vasculaire, les troubles du flux sanguin dus à l’occlusion vasculaire, la diminution de la pression oncotique et la traction de la membrane hyaloïde postérieure.
Les principales données épidémiologiques au Japon sont présentées ci-dessous1).
Au niveau mondial, 34,6 % des patients diabétiques (environ 93 millions) souffrent de RD2). En 2020, on estimait à 131,2 millions le nombre de cas de RD, 28,54 millions de cas de RD menaçant la vision (VTDR) et 18,83 millions de cas d’œdème maculaire cliniquement significatif (CSME), avec une projection de 160,5 millions de cas d’ici 20452). Dans le diabète de type 1, environ 90 % des patients développent une RD après 20 ans d’évolution11).
Dans les grandes cohortes japonaises, l’incidence annuelle de la RD est de 3,8 à 4,0 %, et environ 30 % des patients présentent déjà une RD au moment du diagnostic de diabète de type 21). Au niveau mondial, 34,6 % des patients diabétiques (environ 93 millions) souffrent de RD2), et environ 90 % des patients atteints de diabète de type 1 développent une RD après 20 ans d’évolution11).
La RD précoce est souvent asymptomatique. Lorsque les symptômes apparaissent, des lésions modérées à sévères sont généralement déjà présentes.
Au début, il n’y a presque aucun symptôme subjectif et la maladie progresse de manière asymptomatique. Lorsque des symptômes tels qu’une baisse de l’acuité visuelle, des myodésopsies ou une métamorphopsie apparaissent, les lésions sont souvent modérées à sévères. Par conséquent, un examen régulier du fond d’œil est nécessaire même en l’absence de symptômes après un diagnostic de diabète.
Les principaux signes du fond d’œil par stade sont présentés ci-dessous.
Rétinopathie simple
Microanévrismes : signe le plus précoce de la RD. Visualisés comme des hyperfluorescences ponctuelles à l’angiographie à la fluorescéine.
Hémorragies rétiniennes : hémorragies ponctuées ou en taches. Résultent de l’extravasation de globules rouges à partir des capillaires.
Exsudats secs (durs) : dépôts lipidiques résultant de l’extravasation de composants plasmatiques due à une perméabilité vasculaire accrue.
Rétinopathie préproliférante
Exsudats cotonneux : infarctus locaux dus à une perturbation du transport axonal dans les fibres du nerf optique. Ils reflètent une ischémie rétinienne.
Dilatations veineuses en chapelet et formation de boucles : apparaissent adjacentes aux zones d’occlusion vasculaire.
IRMA (anomalies microvasculaires intrarétiniennes) : shunts autour des zones non perfusées. L’absence de fuite notable à l’angiographie à la fluorescéine les distingue des néovaisseaux.
Rétinopathie proliférante
Néovaisseaux : apparaissent sur la rétine et la papille en raison d’une surproduction de VEGF due à une occlusion capillaire étendue. L’angiographie à la fluorescéine montre une fuite fluorescente abondante.
Membrane fibrovasculaire proliférante : formée par la prolifération de cellules de type fibroblaste autour des néovaisseaux.
Décollement de rétine tractionnel : survient lorsque la traction du vitré s’ajoute à l’adhérence entre la membrane proliférante et la rétine. L’implication de la macula entraîne un mauvais pronostic visuel.
La NPDR sévère est définie par la « règle 4-2-1 » 2). C’est-à-dire lorsqu’au moins un des critères suivants est rempli :
La nouvelle classification Fukuda 1) distingue les groupes bénin (groupe A) et malin (groupe B).
| Classification | Stade | Observations |
|---|---|---|
| A1 | Simple léger | Microanévrismes et hémorragies punctiformes |
| A2 | Simple sévère | Hémorragies en taches, exsudats durs, quelques exsudats mous |
| B1 | Préproliférant | Exsudats mous, dilatation veineuse, IRMA, NPA à l’angiographie à la fluorescéine |
| B2 | Proliférant précoce | Néovascularisation non reliée directement à la papille |
| B3 | Proliférant intermédiaire | Néovascularisation reliée directement à la papille |
| B4 | Proliférant terminal | Hémorragie du vitré / hémorragie prérétinienne |
| B5 | Proliférant terminal | Tissu fibrovasculaire prolifératif |
| A3 à A5 | Prolifération inactive | Néovaisseaux anciens, hémorragie du vitré, tissu prolifératif |
Lorsque le traitement permet une stabilisation pendant plus de 6 mois, on parle de rétinopathie proliférante inactive. Les complications sont notées comme suit : M (maculopathie), D (décollement de rétine tractionnel), G (glaucome néovasculaire), N (neuropathie optique ischémique), P (photocoagulation), V (vitrectomie).
Les coupes OCT de l’œdème maculaire sont évaluées selon une combinaison de trois types de base : épaississement rétinien, œdème maculaire cystoïde et décollement séreux de la rétine.
L’œdème maculaire cliniquement significatif (CSME) selon la définition ETDRS répond à l’un des critères suivants 2).
Un seuil d’épaisseur rétinienne centrale ≥ 300 μm en SD-OCT est utilisé pour l’EDM impliquant la fovéa (selon l’appareil : Spectralis 320/305 μm, Cirrus 305/290 μm, Stratus 250/250 μm, hommes/femmes) 1). La classification internationale de sévérité de l’EDM comporte trois stades : léger (épaississement/exsudats durs éloignés du centre maculaire), modéré (proches du centre mais ne l’atteignant pas) et sévère (impliquant la fovéa). L’EDM augmente avec la progression de la NPDR, survenant dans 1,7 à 6,3 % des NPDR légères et 20,3 à 63,2 % des NPDR modérées 1).
Les principaux facteurs de risque associés à la progression de la RD sont présentés ci-dessous.
| Facteur de risque | Principales preuves |
|---|---|
| Durée de la maladie | Facteur de risque le plus important. Environ 30 % des patients atteints de DT2 présentent déjà une RD au moment du diagnostic 1) |
| Contrôle glycémique | Un HbA1c < 7,0 % prévient les complications microvasculaires (Kumamoto Study). Une réduction de 1 % de l’HbA1c diminue le risque de complications microvasculaires de 37 % (UKPDS) 1) |
| Hypertension artérielle | WESDR : une augmentation de 10 mmHg de la pression systolique augmente le risque de RD initiale de 10 % et de RD proliférante/EDM de 15 %. UKPDS : une diminution de 10 mmHg réduit la progression de la RD de 35 % et la baisse de l’acuité visuelle de 47 % 1) |
| Dyslipidémie | Fénofibrate (FIELD Study) : réduction de 31% de l’introduction de la photocoagulation, réduction de 30% de la RD proliférante et de 31% de l’EDM. ACCORD Eye Study : réduction de 40% des chances de progression de la RD1) |
| Insuffisance rénale | La protéinurie et la diminution du DFG sont corrélées à la prévalence de la RD. Présence de néphropathie → risque de progression vers la RDP augmenté de 29%1) |
| Grossesse | Pas de RD préexistante → apparition d’une RD pendant la grossesse dans 8 à 33% des cas. RDP non proliférante préexistante → aggravation pendant la grossesse dans 10 à 67% des cas1) |
| Hypoglycémie sévère | L’incidence de la RD est multipliée par environ 4 (JDCS)1) |
Plusieurs grandes études ont montré qu’un contrôle glycémique strict est efficace pour prévenir et ralentir la progression de la RD1).
En revanche, chez les patients ayant un mauvais contrôle glycémique à long terme, une amélioration rapide de la glycémie peut entraîner une aggravation transitoire de la RD, appelée « early worsening ». Comme la baisse de l’acuité visuelle persiste dans environ 50 % des cas, une amélioration glycémique progressive est souhaitable, et la collaboration avec le service de médecine interne est importante 1).
De plus, les cellules rétiniennes exposées une fois à une hyperglycémie subissent des modifications épigénétiques, et on connaît le phénomène de « mémoire métabolique » (metabolic memory) où les lésions persistent et progressent même après la normalisation de la glycémie 11). La régulation négative de la SOD2 et l’hyperméthylation de l’ADN mitochondrial ont été rapportées comme mécanismes.
Un objectif d’HbA1c inférieur à 7,0 % prévient les complications microvasculaires (Kumamoto Study) 1). Une réduction de 1 % de l’HbA1c diminue le risque de complications microvasculaires de 37 % (UKPDS) 1). Comme les cellules exposées à une hyperglycémie conservent une « mémoire métabolique », un suivi à long terme est nécessaire même après normalisation de la glycémie 11).
| Méthode d’examen | Utilisation principale | Remarques |
|---|---|---|
| Examen du fond d’œil sous dilatation (ophtalmoscope indirect/lentille de contact) | Gold standard pour la classification du stade | Sans dilatation, seulement environ 50 % sont classés correctement2) |
| Examen à la lampe à fente | Évaluation des lésions cornéennes, de la rubéose irienne, de la cataracte et de l’inflammation de la chambre antérieure | Observation détaillée de la macula avec une lentille de contact |
| Photographie couleur du fond d’œil | Documentation objective et comparaison dans le temps | Photographie ETDRS 7 champs. L’ultra grand angle SLO permet également d’enregistrer la périphérie3) |
| Angiographie à la fluorescéine (FA) | Identification des zones de non-perfusion, des néovaisseaux et des points de fuite. Diagnostic différentiel entre DME focale et diffuse | Effets secondaires totaux de la FA : 1,1 à 11,2 %, graves : 0,005 à 0,48 %, décès : 0,0005 à 0,002 %1) |
| Tomographie par cohérence optique (OCT) | Évaluation quantitative de l’œdème maculaire et suivi | Résolution en profondeur SD-OCT de 5 μm. Œdème maculaire central si épaisseur rétinienne centrale ≥ 300 μm1) |
| OCTA | Évaluation de la non-perfusion capillaire, des NPA et de la néovascularisation sans agent de contraste | Non invasif. Permet également la quantification de la FAZ3) |
| Échographie | Évaluation des relations rétine-vitré en cas d’opacité des milieux | Évaluation de l’étendue du décollement de rétine tractionnel et de la position des membranes prolifératives |
| Électrorétinographie (ERG) | Évaluation objective de la fonction rétinienne | L’allongement de la latence des OP apparaît dès le début de la RD. Un ERG négatif suggère un mauvais pronostic visuel postopératoire1) |
| Stade (classification de Davis modifiée) | Intervalle recommandé |
|---|---|
| Diabète (sans rétinopathie) | 1 fois par an |
| Rétinopathie diabétique simple (NPDR légère à modérée) | 1 fois tous les 6 mois |
| Rétinopathie diabétique préproliférante (NPDR sévère) | 1 fois tous les 2 mois |
| Rétinopathie diabétique proliférante | 1 fois par mois |
(L’AAO PPP recommande une NPDR sévère tous les 3 à 4 mois, ce qui diffère légèrement des valeurs du tableau GL 3) 1)2)
Les principaux diagnostics différentiels sont : rétinopathie hypertensive, occlusion artérioveineuse rétinienne, maladie d’Eales, maladie de Coats, maladies hématologiques (anémie, leucémie, maladie de Hodgkin), rétinopathie à l’interféron, rétinopathie radique, maladie de Purtscher, maladie de Takayasu, uvéite (maladie de Behçet, sarcoïdose, LED).
Environ 30 % des patients atteints de diabète de type 2 présentent déjà une rétinopathie diabétique au moment du diagnostic, il est donc recommandé de réaliser un examen du fond d’œil au moment du diagnostic 1). Pour le diabète de type 1, l’examen doit être effectué dans les 5 ans suivant le diagnostic 1). En cas de grossesse, il est recommandé de consulter le plus tôt possible au premier trimestre, avec un suivi tous les 3 mois pendant la grossesse 1).
La gestion des facteurs de risque systémiques est fondamentale pour la prévention et le contrôle de la progression de la RD, et doit être poursuivie à tous les stades.
Thérapie anti-VEGF
Première intention : Traitement standard pour l’OMD impliquant la fovéa1).
Ranibizumab (Lucentis) : 0,5 mg/0,05 mL injection intravitréenne. Administration mensuelle jusqu’à stabilisation de la vision.
Aflibercept 2 mg (Eylea) : 2 mg/0,05 mL. 5 injections mensuelles en induction, puis toutes les 2 semaines.
Faricimab (Vabysmo) : 6 mg/0,05 mL. Anticorps bispécifique anti-VEGF et anti-Ang-2. Dans les essais YOSEMITE/RHINE, 50 à 70 % des patients ont maintenu un intervalle de 12 à 16 semaines9).
Brolucizumab (Beovu) : 6 mg/0,05 mL. Poids moléculaire 26 kDa. Dans les essais KESTREL/KITE, plus de 50 % des patients ont maintenu un intervalle de 12 semaines5).
Régime de réadministration : Trois modalités : PRN (au besoin), dose fixe, TAE (treat and extend)1).
Traitement par stéroïdes
Triamcinolone acétonide (MacuAid) : injection intravitréenne de 4 mg/0,1 mL. Utilisé en cas de résistance aux anti-VEGF ou en injection sous-ténonienne 1).
Implant de dexaméthasone (Ozurdex) : à libération prolongée. Envisagé chez les patients pseudophakes ou en cas de mauvaise réponse aux anti-VEGF 5)2).
Points d’attention : risque de progression de la cataracte (œil phake) et d’augmentation de la pression intraoculaire.
Photocoagulation au laser (DME)
Indication : option pour le DME n’impliquant pas la fovéa 1).
Coagulation directe : irradiation directe des microanévrismes sources de fuite.
Coagulation en grille : irradiation des zones de fuite diffuse ou de non-perfusion capillaire.
Méthode ETDRS modifiée : éviter l’irradiation dans les 500 µm du centre fovéal, appliquer à faible puissance et avec un espacement large 1).
Attention : risque d’atrophic creep (extension de la cicatrice) et de prolifération fibrovasculaire sous-rétinienne 1).
| Nom du médicament (nom commercial) | Dose | Caractéristiques |
|---|---|---|
| Ranibizumab (Lucentis) | 0,5 mg/0,05 mL | Fragment Fab. Administration mensuelle. Continuer jusqu’à stabilisation de la vision. |
| Aflibercept 2 mg (Eylea) | 2 mg/0,05 mL | Protéine de fusion liant VEGF-A/B et PlGF. Après 5 injections initiales, toutes les 2 mois. |
| Aflibercept 8 mg (Eylea 8 mg) | 8 mg/0,07 mL | Haute dose. Intervalle maximal de 16 semaines2) |
| Brolucizumab (Beovu) | 6 mg/0,05 mL | Poids moléculaire 26 kDa. Plus de 50 % à q12w. Attention au risque d’inflammation intraoculaire5)7) |
| Faricimab (Vabysmo) | 6 mg/0,05 mL | Anti-VEGF + anti-Ang-2. Maximum q16w9) |
Pour les DME incluant la fovéa avec une bonne acuité visuelle (20/25 ou mieux), un report du traitement jusqu’à ce que l’acuité chute à 20/30 ou moins est une option 2).
Pour le DME impliquant la fovéa, le traitement anti-VEGF est la première ligne 1). Le ranibizumab, l’aflibercept, le faricimab et le brolucizumab sont tous efficaces ; le faricimab (jusqu’à q16w) et le brolucizumab (plus de 50% à q12w) sont remarquables pour la possibilité d’espacer les injections 5)9). En cas de réponse insuffisante aux anti-VEGF, on envisage une corticothérapie par triamcinolone ou implant de dexaméthasone 2).
Les trois mécanismes fondamentaux de la RD sont l’hyperperméabilité vasculaire, l’occlusion vasculaire et la néovascularisation, correspondant respectivement aux stades de rétinopathie simple, préproliférante et proliférante.
En situation d’hyperglycémie, quatre voies métaboliques principales sont activées, entraînant une progression des lésions rétiniennes via le stress oxydatif et l’inflammation 11).
| Voie | Principaux produits/changements | Principales lésions en aval |
|---|---|---|
| Voie des polyols | Accumulation de sorbitol | Épuisement du NADPH → baisse du glutathion → amplification du stress oxydatif |
| Formation d’AGEs | Activation de RAGE | NF-κB↑ → VEGF↑, apoptose des péricytes |
| Activation de la PKC | Activation de la PKC-β | Augmentation du VEGF et de la Nox |
| Voie des hexosamines | Excès d’UDP-GlcNAc | Augmentation du TGF-β et du PAI-1 |
La BHR interne (jonctions serrées de l’endothélium capillaire rétinien) et la BHR externe (jonctions serrées entre les EPR) sont toutes deux endommagées8).
La rétine exprime un SRAA local indépendant du système circulatoire9). La voie classique (ACE/AngII/AT1R) favorise l’apoptose des péricytes, la stagnation leucocytaire et la rupture de la BHR, tandis que la voie protectrice (ACE2/Ang-(1-7)/Mas) y antagonise. La concentration d’AngII dans la rétine est plus élevée que dans la circulation. L’essai DIRECT a montré que l’administration de candésartan entraînait une régression de la RD de 34 %9).
Les cellules rétiniennes exposées à une hyperglycémie conservent des modifications épigénétiques même après normalisation de la glycémie (suppression de SOD2, hyperméthylation de l’ADN mitochondrial) 11). Les mécanismes rapportés incluent une production accrue de ROS par les complexes I/III de la chaîne respiratoire mitochondriale, une fragmentation excessive des mitochondries due à un déséquilibre Drp1/OPA1, et une altération de la réponse antioxydante via Nrf2/KEAP1 et SIRT1.
La RD est redéfinie comme une « maladie neurovasculaire » 2), et un amincissement du GCIPL peut être détecté par OCT avant les lésions vasculaires 13). L’épaisseur de la NFL maculaire diminue de 0,25 μm par an et celle du GCIPL de 0,29 μm par an. Une gliose des cellules de Müller (augmentation du GFAP) et une activation microgliale sont également observées. La fractalkine (CX3CL1) est produite par les cellules ganglionnaires rétiniennes et agit sur le récepteur CX3CR1 pour exercer des effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs 10).
Chez les patients diabétiques, la concentration de glucose dans le vitré augmente, et la glycation des fibres de collagène progresse. Le degré de glycation est corrélé à la progression de la RD, et les modifications de la structure du collagène favorisent la liquéfaction, la contraction du cortex vitréen et le décollement postérieur du vitré (DPV). Un DPV complet sans traction empêche presque totalement la progression vers la RD proliférante. En revanche, un DPV incomplet (forte adhérence entre le vitré et le tissu proliférant) maintient une traction vitréenne, entraînant un décollement de rétine tractionnel et des hémorragies vitréennes.
Le contrôle glycémique est le plus important pour prévenir et ralentir la progression de la RD, avec un objectif d’HbA1c inférieur à 7,0 % 1). Cependant, selon le concept de « mémoire métabolique », les cellules exposées à une hyperglycémie conservent des modifications épigénétiques, et les lésions peuvent persister ou progresser même après normalisation de la glycémie 11). L’étude de suivi DCCT/EDIC a montré qu’un traitement intensif précoce inhibait la progression de la RD sur le long terme.
L’aflibercept 8 mg a été approuvé en 2023 pour l’œdème maculaire diabétique (OMD), avec un intervalle d’administration pouvant aller jusqu’à 16 semaines 2). L’étude DRCR Protocol W a montré que l’injection préventive d’anti-VEGF dans la NPDR sévère prévenait l’apparition de la PDR/OMD, mais que les résultats visuels à long terme étaient similaires à ceux de l’observation initiale 2).
LumineticsCore (anciennement IDx-DR) est le premier système autonome de diagnostic de la rétinopathie par IA approuvé par la FDA en 2018, ne nécessitant pas d’interprétation par un médecin 3). Les modèles d’apprentissage profond rapportent une sensibilité de 96,8 % et une spécificité de 87 % 3), et de nouveaux systèmes comme EyeArt et AEYE-DS sont en cours de développement 2).
L’administration d’un vecteur AAV exprimant la fractalkine soluble (rAAV-sFKN) a montré une amélioration de l’acuité visuelle, une réduction des fuites de fibrine et une normalisation de la microglie 10). Ce mécanisme de neuroprotection et d’anti-inflammation est distinct de la thérapie anti-VEGF.
L’essai EUROCONDOR de phase II-III (NCT01726075) a évalué les collyres à la somatostatine et à la brimonidine, mais n’a pas montré d’efficacité dans l’analyse globale ; un arrêt de la progression du dysfonctionnement neuronal a été observé dans le sous-groupe avec mfERG anormal au départ 13). Un essai randomisé en double aveugle de 36 mois sur des collyres à la citicoline et à la vitamine B12 a rapporté une inhibition de la progression fonctionnelle, structurelle et vasculaire dans la rétinopathie diabétique légère 13).
Les miRNA sont considérés comme des « régulateurs maîtres » intégrant plusieurs axes de la pathologie de la rétinopathie diabétique (stress oxydatif, inflammation, neurodégénérescence, dysfonction vasculaire) 14). La stabilisation de SIRT1 par inhibition de miR-195 et l’inhibition de la traduction de VEGF-A par miR-497a-5p ont été suggérées ; environ 350 miRNA sont exprimés dans la rétine, et plus de 86 sont anormalement exprimés dans les modèles de rétinopathie diabétique.
La metformine possède des effets pléiotropes antioxydants, anti-inflammatoires, anti-angiogéniques et neuroprotecteurs via l’activation de l’AMPK. Des études observationnelles montrent un aHR de 0,29 pour la rétinopathie diabétique menaçant la vision (STDR) chez les utilisateurs 12). Cependant, les données d’essais randomisés contrôlés pour l’indication ophtalmique sont actuellement insuffisantes.
La finérénone, un antagoniste non stéroïdien du récepteur minéralocorticoïde, a montré une réduction de la rupture de la barrière hémato-rétinienne, de l’angiogenèse et de l’inflammation dans des modèles précliniques. L’importance du récepteur minéralocorticoïde comme cible thérapeutique indépendante pour la rétinopathie diabétique est à l’étude 9).
