Retinopati diabetik (DR) adalah gangguan mikrovaskular retina yang disebabkan oleh kelainan metabolik akibat hiperglikemia, yang menginduksi berbagai sitokin dan kemokin. Hal ini mengakibatkan berbagai lesi fundus, dan merupakan salah satu dari tiga komplikasi utama bersama neuropati diabetik dan nefropati diabetik. Dalam beberapa tahun terakhir, DR telah didefinisikan ulang sebagai “penyakit neurovaskular” daripada hanya penyakit mikrovaskular 2).
DR adalah penyebab kedua kebutaan didapat, dengan sekitar 3.000 orang menjadi buta setiap tahun akibat DR.
Edema makula diabetik (DME) adalah jenis makulopati diabetik yang paling sering terjadi. Makulopati diabetik mencakup tiga jenis: edema makula, makulopati iskemik, dan retinopati pigmentasi epitel. Edema makula adalah yang paling sering dan menjadi penyebab penting penurunan penglihatan secara klinis. DME dapat terjadi pada setiap stadium DR. Patofisiologi DME bersifat kompleks, melibatkan banyak faktor seperti peningkatan permeabilitas vaskular, gangguan aliran darah akibat oklusi vaskular, penurunan tekanan osmotik koloid, dan traksi membran hialoid posterior.
Data epidemiologi utama di Jepang ditunjukkan di bawah ini1).
Di tingkat global, 34,6% pasien diabetes (sekitar 93 juta orang) memiliki DR2). Estimasi tahun 2020 melaporkan 103,12 juta DR, 28,54 juta DR yang mengancam penglihatan (VTDR), dan 18,83 juta edema makula yang signifikan secara klinis (CSME), dan diperkirakan akan meningkat menjadi 160,5 juta pada tahun 20452). Pada DM tipe 1, sekitar 90% mengalami DR setelah 20 tahun onset11).
Dalam kohort besar Jepang, DR terjadi dengan frekuensi 3,8-4,0% per tahun, dan sekitar 30% pasien DM tipe 2 sudah memiliki DR saat diagnosis1). Secara global, 34,6% pasien diabetes (sekitar 93 juta orang) memiliki DR2), dan setelah 20 tahun onset DM tipe 1, sekitar 90% mengalami DR11).
DR awal sering berkembang tanpa gejala. Pada saat gejala muncul, seringkali sudah terdapat lesi derajat sedang atau lebih.
Pada tahap awal, hampir tidak ada gejala subjektif, dan penyakit berkembang tanpa gejala. Ketika gejala seperti penurunan penglihatan, floater, atau metamorfopsia muncul, seringkali lesi sudah berada pada tingkat sedang hingga berat. Oleh karena itu, setelah didiagnosis diabetes, pemeriksaan fundus secara teratur diperlukan meskipun tidak ada gejala.
Berikut adalah temuan fundus utama berdasarkan stadium penyakit.
Retinopati Nonproliferatif Ringan
Mikroaneurisma: Temuan paling awal pada DR. Tampak sebagai titik hiperfluoresen pada angiografi fluorescein.
Perdarahan retina: Perdarahan titik atau bercak. Terjadi akibat kebocoran eritrosit dari kapiler.
Eksudat keras: Kebocoran komponen plasma akibat peningkatan permeabilitas vaskular, dengan deposisi lipid.
Retinopati Preproliferatif
Eksudat lunak: Infark lokal akibat gangguan transpor aksonal pada serabut saraf optik. Mencerminkan iskemia retina.
Dilatasi vena seperti manik-manik dan pembentukan loop: Muncul di samping area oklusi vaskular.
IRMA (Kelainan mikrovaskular intraretina): Shunt di sekitar area non-perfusi. Titik diferensiasi dari neovaskularisasi adalah tidak adanya kebocoran yang mencolok pada angiografi fluorescein.
Retinopati Proliferatif
Neovaskularisasi: Muncul di retina dan diskus optikus akibat produksi VEGF berlebih karena oklusi kapiler luas. Angiografi fluorescein menunjukkan kebocoran fluorescein yang kuat.
Membran fibrovaskular proliferatif: Terbentuk dari proliferasi sel mirip fibroblas di sekitar neovaskularisasi.
Ablasio retina traksional: Terjadi akibat adhesi membran proliferatif ke retina ditambah traksi vitreus. Jika melibatkan makula, prognosis penglihatan buruk.
NPDR berat didefinisikan dengan “aturan 4-2-1” 2). Yaitu, memenuhi satu atau lebih dari berikut:
Klasifikasi Fukuda Baru 1) membagi menjadi tipe jinak (Grup A) dan ganas (Grup B).
| Klasifikasi | Stadium | Temuan |
|---|---|---|
| A1 | Ringan Sederhana | Mikroaneurisma dan perdarahan titik |
| A2 | Berat Sederhana | Perdarahan bercak, eksudat keras, sedikit eksudat lunak |
| B1 | Preproliferatif | Eksudat lunak, dilatasi vena, IRMA, NPA pada angiografi fluorescein |
| B2 | Proliferatif Dini | Neovaskularisasi yang tidak berhubungan langsung dengan diskus optikus |
| B3 | Proliferatif Sedang | Neovaskularisasi yang berhubungan langsung dengan diskus optikus |
| B4 | Proliferasi terminal | Perdarahan vitreus / perdarahan preretina |
| B5 | Proliferasi terminal | Jaringan proliferasi fibrovaskular |
| A3–A5 | Proliferasi berhenti | Neovaskularisasi lama / VH / jaringan proliferasi |
Jika penyakit mereda selama lebih dari 6 bulan setelah pengobatan, disebut retinopati proliferatif yang berhenti. Ditambahkan kode komplikasi: M (lesi makula), D (RD traksional), G (NVG), N (neuropati optik iskemik), P (fotokoagulasi), V (vitrektomi).
Gambar OCT edema makula dievaluasi dengan kombinasi tiga tipe dasar: penebalan retina, edema makula kistik, dan ablasi retina serosa.
Edema makula yang signifikan secara klinis (CSME) didefinisikan oleh ETDRS sebagai salah satu dari berikut 2):
Ketebalan retina sentral SD-OCT ≥300 μm digunakan sebagai ambang batas DME yang melibatkan fovea (berdasarkan perangkat: Spectralis 320/305 μm, Cirrus 305/290 μm, Stratus 250/250 μm, pria/wanita) 1). Klasifikasi keparahan DME internasional terdiri dari tiga tahap: ringan (penebalan dan eksudat keras jauh dari pusat makula), sedang (dekat pusat tetapi tidak melibatkan fovea), dan berat (melibatkan fovea). DME meningkat seiring perkembangan NPDR, dengan prevalensi 1,7–6,3% pada NPDR ringan dan 20,3–63,2% pada NPDR sedang 1).
Faktor risiko utama yang terkait dengan perkembangan DR adalah sebagai berikut:
| Faktor Risiko | Bukti Utama |
|---|---|
| Durasi penyakit | Faktor risiko terbesar. Sekitar 30% pasien DM tipe 2 sudah memiliki DR saat diagnosis 1) |
| Kontrol glikemik | HbA1c <7,0% mencegah komplikasi mikrovaskular (Kumamoto Study). Penurunan HbA1c 1% → penurunan risiko komplikasi mikrovaskular 37% (UKPDS) 1) |
| Hipertensi | WESDR: Peningkatan 10 mmHg tekanan sistolik → peningkatan risiko DR awal 10% dan DR proliferatif/DME 15%. UKPDS: Penurunan 10 mmHg → penurunan progresi DR 35% dan penurunan ketajaman penglihatan 47% 1) |
| Dislipidemia | Fenofibrate (FIELD Study): Pengurangan inisiasi fotokoagulasi 31%, pengurangan DR proliferatif 30% dan DME 31%. ACCORD Eye Study: Penurunan odds progresi DR sebesar 40% 1) |
| Gangguan fungsi ginjal | Proteinuria dan penurunan GFR berkorelasi dengan prevalensi DR. Adanya nefropati → peningkatan risiko progresi PDR sebesar 29% 1) |
| Kehamilan | Tanpa DR yang sudah ada sebelumnya → onset DR selama kehamilan 8-33%. NPDR yang sudah ada sebelumnya → perburukan selama kehamilan 10-67% 1) |
| Hipoglikemia berat | Insiden DR meningkat sekitar 4 kali lipat (JDCS) 1) |
Kontrol glukosa darah yang ketat telah terbukti efektif dalam mencegah dan menghambat progresi DR dalam beberapa uji coba skala besar 1).
Di sisi lain, pada pasien dengan kontrol gula darah yang buruk dalam jangka panjang, jika gula darah diperbaiki secara cepat, dapat terjadi perburukan sementara DR yang disebut “early worsening”. Karena penurunan penglihatan berlangsung lama pada sekitar 50% kasus, perbaikan gula darah secara bertahap lebih diinginkan, dan kerja sama dengan dokter penyakit dalam sangat penting 1).
Selain itu, sel retina yang pernah terpapar hiperglikemia mengalami perubahan epigenetik, dan dikenal adanya “memori metabolik” (metabolic memory) di mana lesi tetap bertahan dan berkembang bahkan setelah gula darah menjadi normal 11). Downregulasi SOD2 dan hipermetilasi DNA mitokondria telah dilaporkan sebagai mekanismenya.
Menargetkan HbA1c di bawah 7,0% mencegah komplikasi mikrovaskular (Kumamoto Study) 1). Penurunan HbA1c sebesar 1% mengurangi risiko komplikasi mikrovaskular sebesar 37% (UKPDS) 1). Karena sel yang pernah terpapar hiperglikemia menyimpan “memori metabolik”, diperlukan follow-up jangka panjang bahkan setelah gula darah menjadi normal 11).
| Metode pemeriksaan | Penggunaan utama | Catatan |
|---|---|---|
| Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil (oftalmoskop tidak langsung/lensa depan) | Standar emas untuk klasifikasi stadium penyakit | Tanpa dilatasi, hanya sekitar 50% yang diklasifikasikan secara akurat 2) |
| Pemeriksaan slit lamp | Evaluasi kelainan kornea, rubeosis iris, katarak, inflamasi bilik anterior | Observasi detail makula dengan lensa depan |
| Foto fundus berwarna | Dokumentasi objektif dan perbandingan serial | Fotografi ETDRS 7 arah. Perifer dapat direkam dengan SLO sudut lebar 3) |
| Angiografi fluorescein (FA) | Identifikasi area non-perfusi, neovaskularisasi, dan titik kebocoran. Diferensiasi DME fokal vs difus | Efek samping FA total 1,1-11,2%, berat 0,005-0,48%, kematian 0,0005-0,002% 1) |
| Optical coherence tomography (OCT) | Evaluasi kuantitatif edema makula dan pemantauan | Resolusi kedalaman SD-OCT 5 μm. Ketebalan retina sentral ≥300 μm menunjukkan DME foveal 1) |
| OCTA | Evaluasi kebocoran kapiler, area non-perfusi (NPA), dan neovaskularisasi tanpa kontras | Non-invasif. Kuantifikasi FAZ juga dimungkinkan 3) |
| Ultrasonografi | Evaluasi hubungan retina-vitreus pada kekeruhan media optik | Menentukan luas ablasi retina traksional dan lokasi membran proliferatif |
| Elektroretinografi (ERG) | Penilaian objektif fungsi retina | Pemanjangan latensi OP muncul sejak awal DR. ERG negatif menunjukkan prognosis penglihatan pascaoperasi yang buruk 1) |
| Stadium (Klasifikasi Davis yang dimodifikasi) | Interval yang direkomendasikan |
|---|---|
| Diabetes (tanpa retinopati) | 1 tahun sekali |
| Retinopati diabetik sederhana (NPDR ringan hingga sedang) | 6 bulan sekali |
| Retinopati diabetik preproliferatif (NPDR berat) | 2 bulan sekali |
| Retinopati diabetik proliferatif | 1 bulan sekali |
AAO PPP merekomendasikan NPDR berat setiap 3-4 bulan, sedikit berbeda dari nilai pada tabel GL3 1)2)
Diagnosis banding utama meliputi: retinopati hipertensi, oklusi arteri/vena retina, penyakit Eales, penyakit Coats, penyakit darah (anemia, leukemia, penyakit Hodgkin), retinopati interferon, retinopati radiasi, penyakit Purtscher, penyakit Takayasu, uveitis (penyakit Behçet, sarkoidosis, SLE).
Pada DM tipe 2, sekitar 30% sudah memiliki DR saat diagnosis, sehingga pemeriksaan fundus dianjurkan saat diagnosis 1). Pada DM tipe 1, dianjurkan dalam 5 tahun setelah diagnosis 1). Jika disertai kehamilan, periksalah sedini mungkin pada trimester pertama, dan diperlukan follow-up setiap 3 bulan selama kehamilan 1).
Manajemen faktor risiko sistemik merupakan dasar pencegahan dan penghambatan progresi DR, dan berlanjut di semua stadium.
Terapi Anti-VEGF
Lini Pertama: Terapi standar untuk DME yang melibatkan fovea 1).
Ranibizumab (Lucentis): 0,5 mg/0,05 mL injeksi intravitreal. Diberikan sebulan sekali hingga penglihatan stabil.
Aflibercept 2 mg (Eylea): 2 mg/0,05 mL. 5 dosis awal bulanan, kemudian setiap 2 bulan.
Faricimab (Vabysmo): 6 mg/0,05 mL. Antibodi bispesifik anti-VEGF dan anti-Ang-2. Dalam uji YOSEMITE/RHINE, 50-70% mempertahankan interval 12-16 minggu 9).
Brolucizumab (Beovu): 6 mg/0,05 mL. Berat molekul 26 kDa. Dalam uji KESTREL/KITE, lebih dari 50% mempertahankan q12w 5).
Regimen Pemberian Ulang: Tiga cara: PRN (sesuai kebutuhan), dosis tetap, TAE (treat and extend) 1).
Terapi Steroid
Triamcinolone acetonide (MacuAid): Injeksi intravitreal 4 mg/0,1 mL. Digunakan pada kasus resisten anti-VEGF atau sebagai injeksi sub-Tenon 1).
Implan deksametason (Ozurdex): Lepas lambat. Dipertimbangkan pada mata pseudofakia atau respons buruk terhadap anti-VEGF 5)2).
Catatan: Risiko progresi katarak (pada mata dengan lensa alami) dan peningkatan tekanan intraokular.
Fotokoagulasi Laser (DME)
Indikasi: Pilihan untuk DME yang tidak melibatkan fovea 1).
Koagulasi langsung: Penyinaran langsung pada mikroaneurisma sumber kebocoran.
Koagulasi grid: Penyinaran pada area kebocoran difus atau non-perfusi.
Metode ETDRS modifikasi: Menghindari penyinaran dalam 500 μm dari pusat makula, dilakukan dengan daya rendah dan jarak lebar 1).
Peringatan: Risiko atrophic creep (perluasan jaringan parut) dan fibrosis subretina 1).
| Nama Obat (Nama Dagang) | Dosis | Karakteristik |
|---|---|---|
| Ranibizumab (Lucentis) | 0,5 mg/0,05 mL | Fragmen Fab. Diberikan sebulan sekali. Dilanjutkan hingga penglihatan stabil |
| Aflibercept 2 mg (Eylea) | 2 mg/0,05 mL | Protein fusi pengikat VEGF-A/B dan PlGF. Setelah 5 dosis awal, setiap 2 bulan |
| Aflibercept 8 mg (Eylea 8 mg) | 8 mg/0,07 mL | Dosis tinggi. Maksimal interval 16 minggu 2) |
| Brolucizumab (Beovu) | 6 mg/0,05 mL | Berat molekul 26 kDa. Lebih dari 50% setiap 12 minggu. Perhatikan risiko peradangan intraokular 5)7) |
| Faricimab (Vabysmo) | 6 mg/0,05 mL | Anti-VEGF + anti-Ang-2. Maksimal interval 16 minggu 9) |
Pada DME yang melibatkan fovea dengan visus baik (20/25 atau lebih), penundaan terapi hingga visus turun menjadi 20/30 atau kurang merupakan salah satu pilihan 2).
Untuk DME yang melibatkan fovea, terapi anti-VEGF adalah pilihan pertama 1). Ranibizumab, aflibercept, faricimab, dan brolucizumab semuanya efektif, dan faricimab (hingga q16w) serta brolucizumab (>50% q12w) mendapat perhatian karena kemungkinan perpanjangan interval pemberian 5)9). Jika efek anti-VEGF tidak mencukupi, pertimbangkan terapi steroid dengan triamcinolone atau implan deksametason 2).
Patofisiologi dasar DR dibagi menjadi tiga: peningkatan permeabilitas vaskular, oklusi vaskular, dan neovaskularisasi, dan tahapan retinopati sederhana, preproliferatif, dan proliferatif hampir sesuai dengan patofisiologi dasar ini.
Dalam keadaan hiperglikemia, empat jalur metabolik utama diaktifkan, menyebabkan kerusakan retina melalui stres oksidatif dan inflamasi 11).
| Jalur | Produk/Perubahan Utama | Gangguan Hilir Utama |
|---|---|---|
| Jalur Poliol | Akumulasi Sorbitol | Penipisan NADPH → Penurunan Glutathione → Amplifikasi Stres Oksidatif |
| Pembentukan AGEs | Aktivasi RAGE | ↑ NF-κB → ↑ VEGF, Apoptosis Perisit |
| Aktivasi PKC | Aktivasi PKC-β | Peningkatan VEGF dan Nox |
| Jalur heksosamin | Kelebihan UDP-GlcNAc | Peningkatan TGF-β dan PAI-1 |
Baik BRB bagian dalam (tight junction endotel kapiler retina) maupun BRB bagian luar (tight junction antar sel epitel pigmen retina) mengalami kerusakan 8).
Retina mengekspresikan RAAS lokal yang independen dari sirkulasi sistemik 9). Jalur klasik (sumbu ACE/AngII/AT1R) mempromosikan apoptosis perisit, stasis leukosit, dan disrupsi BRB, sedangkan jalur protektif (sumbu ACE2/Ang-(1-7)/Mas) menentangnya. Konsentrasi AngII intraretina lebih tinggi daripada di sirkulasi. Dalam studi DIRECT, pemberian candesartan menyebabkan regresi DR sebesar 34% 9).
Sel-sel retina yang pernah terpapar hiperglikemia tetap mengalami perubahan epigenetik bahkan setelah kadar glukosa darah kembali normal (penekanan SOD2, hipermetilasi DNA mitokondria) 11). Mekanisme yang dilaporkan meliputi peningkatan produksi ROS dari kompleks I/III rantai transpor elektron mitokondria, fragmentasi mitokondria berlebihan akibat ketidakseimbangan Drp1/OPA1, dan gangguan respons antioksidan melalui Nrf2/KEAP1 dan SIRT1.
DR telah didefinisikan ulang sebagai “penyakit neurovaskular” 2), dan penipisan GCIPL dapat dideteksi dengan OCT sebelum lesi vaskular muncul 13). NFL makula menipis 0,25 μm per tahun, dan GCIPL menipis 0,29 μm per tahun. Gliosis sel Müller (peningkatan GFAP) dan aktivasi mikroglia juga telah dikonfirmasi. Fraktalkin (CX3CL1) diproduksi oleh sel ganglion retina dan bekerja pada reseptor CX3CR1 untuk memberikan efek anti-inflamasi dan neuroprotektif 10).
Pada pasien diabetes, konsentrasi glukosa dalam vitreus meningkat, dan reaksi glikasi serat kolagen berlangsung. Tingkat glikasi berkorelasi dengan keparahan DR, dan perubahan struktur kolagen menyebabkan likuifaksi, kontraksi korteks vitreus, dan mudahnya terjadi ablasi vitreus posterior (PVD). Jika terjadi PVD komplit tanpa traksi, perkembangan DR proliferatif hampir tidak terjadi. Sebaliknya, PVD tidak komplit (perlekatan kuat antara vitreus dan jaringan proliferatif) menyebabkan traksi vitreus berlanjut, sehingga mudah terjadi ablasi retina traksional dan perdarahan vitreus.
Kontrol glukosa darah adalah yang terpenting untuk mencegah dan menghambat perkembangan DR, dengan target HbA1c di bawah 7,0% 1). Namun, menurut konsep “memori metabolik”, sel yang pernah terpapar hiperglikemia tetap memiliki perubahan epigenetik, dan lesi dapat bertahan atau berkembang bahkan setelah glukosa darah kembali normal 11). Studi lanjutan DCCT/EDIC menunjukkan bahwa kelompok terapi intensif dini menekan perkembangan DR dalam jangka panjang.
Aflibercept 8 mg telah disetujui pada tahun 2023 untuk indikasi DME, dan diharapkan memungkinkan interval dosis hingga 16 minggu 2). Dalam DRCR Protocol W, pemberian anti-VEGF profilaksis untuk NPDR berat mencegah perkembangan PDR/DME, namun hasil penglihatan jangka panjang setara dengan observasi awal 2).
LumineticsCore (sebelumnya IDx-DR) adalah sistem diagnostik retina AI otonom pertama yang disetujui FDA pada tahun 2018 tanpa memerlukan interpretasi dokter 3). Model deep learning melaporkan sensitivitas 96,8% dan spesifisitas 87% 3), dan sistem baru seperti EyeArt dan AEYE-DS juga sedang dikembangkan 2).
Pemberian vektor AAV yang mengekspresikan fractalkine larut (rAAV-sFKN) menunjukkan perbaikan penglihatan, penurunan kebocoran fibrin, dan normalisasi mikroglia 10). Mekanisme neuroprotektif dan anti-inflamasinya berbeda dari terapi anti-VEGF.
Uji coba EUROCONDOR fase II-III (NCT01726075) meneliti tetes somatostatin dan brimonidine, tetapi analisis keseluruhan tidak menunjukkan efektivitas; pada subkelompok dengan kelainan mfERG dasar, terlihat penghentian perkembangan disfungsi saraf 13). Dalam RCT double-blind 36 bulan tetes citicoline + vitamin B12, dilaporkan penghambatan progresi fungsional, struktural, dan vaskular pada DR ringan 13).
miRNA dianggap sebagai “master regulator” yang mengintegrasikan beberapa sumbu patofisiologi DR (stres oksidatif, inflamasi, neurodegenerasi, disfungsi vaskular) 14). Penghambatan miR-195 untuk stabilisasi SIRT1 dan penghambatan translasi VEGF-A oleh miR-497a-5p telah diusulkan; sekitar 350 miRNA diekspresikan di retina, dan lebih dari 86 menunjukkan ekspresi abnormal pada model DR.
Metformin memiliki efek pleiotropik melalui aktivasi AMPK: antioksidan, anti-inflamasi, anti-angiogenik, dan neuroprotektif. Studi observasional menunjukkan aHR=0,29 untuk STDR (sight-threatening DR) pada pengguna 12). Namun, data RCT untuk indikasi oftalmik masih belum memadai saat ini.
Antagonis MR non-steroid finerenone menunjukkan pengurangan gangguan BRB, angiogenesis, dan inflamasi pada model praklinis; signifikansi MR sebagai target terapi independen untuk DR sedang diteliti 9).
