Gejala Mata pada Lupus Eritematosus Sistemik (SLE)

Poin Penting Sekilas

1. Apa itu Lupus Eritematosus Sistemik (SLE)?

Lupus eritematosus sistemik (systemic lupus erythematosus; SLE) adalah penyakit autoimun yang menyebabkan peradangan pada banyak organ di seluruh tubuh akibat aktivasi kronis sistem imun yang berlebihan. Ini dianggap sebagai salah satu dari lima penyakit kolagen klasik.

Epidemiologi

Sering menyerang wanita usia 20-30 tahun. Rasio pria terhadap wanita sekitar 1:8 hingga 1:9, dengan dominasi wanita yang sangat tinggi. Lebih sering terjadi pada orang Asia dan lebih jarang pada orang Kaukasia. Prevalensi diperkirakan 50-100 per 100.000 orang.

Kriteria Diagnosis

Kriteria diagnosis SLE telah berkembang sebagai berikut.

Kriteria American College of Rheumatology (ACR) (revisi terakhir 1997): Diagnosis ditegakkan jika ≥4 dari 11 item klinis dan imunologis terpenuhi
Kriteria SLICC (2012): Diperluas menjadi 17 item, diagnosis jika ≥4 item terpenuhi
Kriteria European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology (2019): Antibodi antinuklear (ANA) positif merupakan syarat wajib, diagnosis jika total skor tertimbang ≥10

Dalam kriteria diagnosis revisi American College of Rheumatology, diagnosis dapat ditegakkan jika 4 dari 11 item (ruam kupu-kupu, ruam diskoid, fotosensitifitas, ulkus mulut, artritis, serositis, gangguan ginjal, gangguan saraf, kelainan darah, kelainan imun, dan antibodi antinuklear) menjadi positif selama perjalanan penyakit.

Selain itu, dalam pedoman tata laksana uveitis, SLE dianggap sebagai diagnosis banding uveitis terkait penyakit kolagen ¹⁾. Evaluasi dilakukan dengan menggabungkan temuan okular dan sistemik, serta bekerja sama dengan departemen reumatologi.

Q Apakah gejala okular SLE termasuk dalam kriteria diagnosis?

Tidak. Sekitar 30% pasien menunjukkan gejala okular, tetapi gejala okular itu sendiri tidak termasuk dalam item kriteria diagnosis SLE.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Angiografi fluorescein dan OCT menunjukkan vaskulitis retina dan koroidoretinitis bilateral terkait lupus eritematosus sistemik (SLE)

Özdal PÇ, et al. Choroidal involvement in systemic vasculitis: a systematic review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 5. PMCID: PMC8980189. License: CC BY.

Angiografi fluorescein kedua mata menunjukkan kebocoran di sekitar diskus optikus dan pembuluh darah retina, serta lesi bercak di kutub posterior. OCT menunjukkan cairan subretina, mengindikasikan lesi inflamasi segmen posterior terkait SLE.

Gejala Subjektif

Keluhan okular ditemukan pada sekitar 33-50% pasien. Gejala bervariasi dari iritasi ringan hingga penurunan penglihatan berat.

Rasa kering dan sensasi benda asing: Keluhan paling umum. Disebabkan oleh mata kering akibat sindrom Sjögren sekunder. Disertai rasa terbakar, penglihatan kabur, dan perburukan gejala di sore hari.
Penurunan penglihatan: Terjadi pada retinopati lupus atau neuritis optik. Bervariasi dari perubahan fundus tanpa gejala hingga penurunan penglihatan akut.
Nyeri mata: Pada neuritis optik, nyeri periorbital yang memburuk dengan gerakan mata adalah karakteristik.
Fotofobia (silau): Muncul bersamaan dengan mata kering atau peradangan segmen anterior.
Kelainan penglihatan warna: Pada neuritis optik, gangguan penglihatan warna merah-hijau ditemukan pada hampir semua kasus.

Temuan Klinis

Lesi mata pada SLE sangat bervariasi dan melibatkan hampir seluruh lapisan bola mata.

Lokasi	Temuan Utama
Segmen anterior	Keratokonjungtivitis sicca, skleritis, episkleritis
Segmen posterior	Koroidopati, perdarahan retina, oklusi vaskular
Neuro-oftalmologi	Neuritis optik, gangguan gerakan mata

Temuan Retina

Retinopati lupus merupakan lesi segmen posterior yang paling penting. Biasanya bilateral dan sering muncul pada periode aktivitas penyakit yang tinggi.

Bercak kapas (cotton wool spots): Temuan retina yang paling sering
Perdarahan retina dan bercak Roth: Akibat gangguan sirkulasi lokal
Mikroaneurisma dan eksudat keras: Berdasarkan mikroangiopati
Tortuositas vaskular dan sheathing: Tanda vaskulitis
Oklusi arteri dan vena: Dapat terjadi oklusi arteri retina sentral (CRAO) atau oklusi vena retina sentral (CRVO)
Ablasio retina serosa dan ablasi epitel pigmen retina: Diduga terkait gangguan sirkulasi koroid atau konsumsi steroid oral

Antibodi antikardiolipin positif berhubungan dengan retinopati lupus, terutama lesi oklusif ²⁾.

Temuan Segmen Anterior

Keratokonjungtivitis sicca: Terjadi pada sekitar 30% pasien. Merupakan mata kering tipe defisiensi akuos.
Skleritis: Skleritis anterior difus atau nodular terjadi pada beberapa persen. Respons terhadap steroid baik. Skleritis nekrotizan dapat menjadi berat.
Lesi diskoid: Jika melibatkan kelopak mata, dapat menyebabkan entropion atau ektropion sikatrik.

Temuan Neuro-Oftalmologi

Neuritis optik: Terjadi pada sekitar 1%. Terlihat pucat atau edema papil, dan defek pupil aferen relatif (RAPD).
Gangguan gerakan mata: Saraf okulomotor dan abdusen terganggu akibat lesi sistem saraf pusat. Terjadi pada sekitar 30%.

Q Apakah uveitis terjadi pada SLE?

Komplikasi uveitis jarang terjadi. Pada SLE, dapat terjadi iridosiklitis, namun biasanya ringan. Jika ditemukan uveitis, penyebab lain harus dipertimbangkan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor Genetik

Lebih dari 80 lokus gen terkait SLE telah diidentifikasi. Keseimbangan kompleks antara gen kerentanan dan gen protektif berperan dalam timbulnya penyakit.

Faktor Lingkungan

Paparan sinar UV: Memicu timbulnya SLE sebagai fotosensitivitas
Paparan antigen virus: Infeksi dapat menjadi pemicu
Obat-obatan: Penggunaan prokainamid, hidralazin, klorpromazin, dll.
Lainnya: Operasi, trauma, stres psikologis

Faktor Hormonal

Karena dominasi pada wanita, diduga keterlibatan estrogen dan hormon lain. Banyaknya kasus pada usia reproduksi mendukung hipotesis ini.

Faktor Risiko Retinopati

Retinopati lupus berhubungan dengan kontrol penyakit yang buruk. Antibodi antikardiolipin positif berperan penting dalam perkembangan lesi oklusif ²⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Sistemik

Untuk diagnosis SLE, pemeriksaan berikut direkomendasikan:

Tes darah: Hitung darah lengkap (CBC), Panel metabolik dasar (BMP)
Tes imunologi: Antibodi antinuklear (ANA), Antibodi anti-dsDNA, Antibodi antifosfolipid
Penanda inflamasi: Laju endap darah (LED), CRP, Nilai C3/C4
Lainnya: Antibodi anti-SS-A dan anti-SS-B (untuk evaluasi sindrom Sjögren sekunder)

Khususnya, antibodi antinuklear positif pada hampir semua kasus selama fase aktif, dan berguna untuk menilai aktivitas penyakit. Sebagai skrining uveitis, periksa juga item dasar yang direkomendasikan dalam pedoman praktik uveitis (HLA-B27, foto toraks, serologi sifilis, QFT-3G, ACE, ANA) ¹⁾.

Pemeriksaan Mata

Evaluasi Keratokonjungtivitis Sicca

Pengukuran meniskus air mata: Abnormal jika kurang dari 1 mm
Waktu Pecah Lapisan Air Mata (TBUT): Abnormal jika <10 detik
Pewarnaan Kornea dan Konjungtiva: Menggunakan fluoresein, rose bengal, dan lisamin hijau
Tes Schirmer: Normal ≥15 mm tanpa anestesi, ≥5 mm dengan anestesi tetes

Penilaian Retinopati

Pemeriksaan Fundus: Di bawah midriasis untuk menilai bercak kapas, perdarahan, dan kelainan vaskular
Angiografi Fluoresein (FFA): Penting untuk menilai vaskulitis retina dan oklusi vaskular. Dapat mendeteksi kebocoran, ektasis kapiler, oklusi, dan mikroaneurisma
Angiografi Hijau Indosianin (ICG): Mendeteksi koroidopati yang tidak terlihat pada FFA sebagai hiperfluoresensi koroid
OCT-A (Angiografi Tomografi Koherensi Optik): Mungkin berguna untuk memantau perubahan struktural retina pada retinopati subklinis (dalam penelitian)

Penilaian Neuritis Optik

Angiografi Fluoresein: Untuk melihat dilatasi kapiler peripapiler, pengisian tidak sempurna, dan kebocoran hiperfluoresen
MRI dengan Kontras Gadolinium: Mendeteksi pembesaran dan peningkatan saraf optik atau kiasma optikum

Diagnosis Banding

Gejala SLE yang beragam memerlukan diferensiasi dari penyakit lain.

Penyakit Autoimun Lain: Artritis reumatoid, penyakit jaringan ikat campuran, sindrom Sjögren
Vaskulitis: Poliarteritis nodosa, penyakit Behçet
Diferensiasi retinopati: Retinopati diabetik (HbA1c tinggi), retinopati hipertensi (fenomena crossing arteri-vena), sarkoidosis (sering uveitis)

Q Bagaimana membedakan retinopati SLE dan retinopati diabetik?

Retinopati SLE lebih bersifat oklusif dibandingkan retinopati diabetik, dan lebih sering menyebabkan iskemia berat. Riwayat diabetes atau HbA1c tinggi penting untuk diferensiasi. Pada angiografi fluorescein, SLE menunjukkan kebocoran fluorescein yang kuat dari pembuluh retina dan kelainan mikrovaskular pada fase akut.

5. Terapi Standar

Pengobatan gejala mata SLE terutama bergantung pada pengendalian penyakit yang mendasarinya. Kolaborasi dengan dokter reumatologi sangat penting.

Terapi Sistemik

Terapi Steroid

Dasar pengobatan penyakit yang mendasari adalah pemberian kortikosteroid sistemik.

Tanpa gejala mata atau SSP: Prednisolon 30-40 mg/hari
Dengan gejala mata atau SSP: Prednisolon 1 mg/kg/hari selama 3-4 minggu, kemudian diturunkan bertahap berdasarkan gejala dan penanda inflamasi
Retinopati lupus aktif: Sol-Medrol 1 g/hari × 3 hari intravena (terapi denyut), kemudian Prednison 40-60 mg/hari diturunkan bertahap

Terapi Antikoagulan

Pada kasus vaskulitis retina yang menyebabkan oklusi vaskular progresif, terapi antikoagulan diperlukan. Warfarin 2-5 mg/hari disesuaikan untuk mempertahankan PT-INR 1,5-2.

Imunosupresan

Pada kasus yang tidak responsif atau resisten terhadap steroid, digunakan obat-obatan berikut:

Azatioprin
Siklofosfamid
Takrolimus
Siklosporin A
Mikofenolat mofetil
Metotreksat (tidak ditanggung asuransi)

Agen biologis (terbaru)

Belimumab (Benlysta®): Penghambat BLyS/BAFF. Disetujui untuk SLE. Uji coba BLISS-52 menunjukkan penurunan signifikan aktivitas penyakit³⁾
Anifrolumab (Saphnelo®): Antibodi anti-IFNAR1 (penghambat reseptor IFN tipe I). Disetujui di Jepang tahun 2022. Memperbaiki aktivitas penyakit SLE sedang hingga berat secara signifikan⁴⁾
Voklosporin (penghambat kalsineurin): Diindikasikan untuk nefritis lupus

Hidroksiklorokuin

Digunakan secara luas untuk mengurangi flare (kekambuhan) SLE. Secara oftalmologis, perlu perhatian terhadap toksisitas retina (lihat bagian “Toksisitas okular hidroksiklorokuin”).

Terapi lokal okular

Keratokonjungtivitis sicca

Air mata buatan: Tetes 4-6 kali sehari. Pada kasus berat, gunakan tetes bebas pengawet setiap jam.

Tetes mata Hyalein (0,1%): 4–6 kali sehari.

Sumbat punctum lakrimal: Digunakan pada kasus lanjut.

Tetes siklosporin (2 kali sehari): Membutuhkan waktu beberapa bulan untuk efeknya muncul.

Skleritis

Tetes steroid: Tetes Rinderon (0,1%) 2–6 kali sehari. Setelah hiperemia mereda, kurangi dosis secara bertahap dan hentikan.

OAINS oral: Ditambahkan pada skleritis anterior yang tidak responsif terhadap tetes mata.

Pemberian sistemik: Pada kasus berat, diperlukan steroid sistemik atau imunosupresan.

Pengobatan Retinopati

Fotokoagulasi retina: Jika neovaskularisasi retina dikonfirmasi dengan angiografi fluorescein, segera dilakukan untuk mencegah perdarahan vitreus. Juga dilakukan secara profilaksis untuk oklusi pembuluh darah retina yang luas.
Vitrektomi: Diperlukan untuk vitreoretinopati proliferatif.
Plasmapheresis: Digunakan pada kasus berat.
Ablasio retina serosa: Titik kebocoran fluorescein dari lapisan epitel pigmen retina dikonfirmasi dengan angiografi fluorescein, dan fotokoagulasi retina dilakukan pada titik kebocoran tersebut.

Pengobatan Neuritis Optik

Terapi denyut metilprednisolon intravena: 1 g/hari × 3 hari, kemudian prednison oral 1 mg/kg/hari dengan penurunan bertahap.
Resisten steroid: Terjadi pada hingga sepertiga kasus. Terapi denyut siklofosfamid intravena diberikan selama 6 bulan.
Kekambuhan: Kekambuhan selama pengurangan steroid terjadi pada sekitar 37% kasus dan memerlukan pengobatan ulang.

Toksisitas Mata akibat Hidroksiklorokuin

Hidroksiklorokuin berikatan dengan melanin di epitel pigmen retina (RPE) dan dapat menyebabkan makulopati.

Faktor Risiko Makulopati:

Dosis kumulatif seumur hidup ≥1000 g (klorokuin ≥450 g)
Dosis harian ≥5 mg/kg (rekomendasi AAO 2016 yang direvisi)⁵⁾
Penurunan fungsi hati dan ginjal
Obesitas, usia ≥65 tahun, riwayat makulopati

Tanda Toksisitas:

Defek lapang pandang paracentral bilateral
Hilangnya sambungan segmen dalam dan luar (tanda ‘piring terbang’ pada SD-OCT)
Perubahan pigmen progresif (makulopati “bull’s eye” klasik)

Rekomendasi skrining (Revisi AAO 2016)⁵⁾:

Selama 5 tahun pertama setelah memulai pengobatan, hanya diperlukan pemeriksaan dasar. Setelah tahun ke-5, dianjurkan pemeriksaan lapang pandang Humphrey 10-2, SD-OCT, dan autofluoresensi fundus setiap tahun. Jika ada faktor risiko tinggi, skrining dimulai lebih awal dari 5 tahun. Jika ditemukan makulopati, hentikan obat.

Q Seberapa sering pemeriksaan rutin diperlukan selama penggunaan hidroksiklorokuin?

Selama 5 tahun pertama setelah mulai penggunaan, hanya diperlukan pemeriksaan dasar, tetapi setelah tahun ke-5 dianjurkan pemeriksaan fundus setiap tahun. Pemeriksaan lapang pandang Humphrey 10-2 dan SD-OCT adalah metode skrining utama. Jika ada faktor risiko tinggi (penurunan fungsi ginjal, dosis tinggi, penggunaan jangka panjang), pemeriksaan harus dimulai lebih awal⁵⁾.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Kelainan Imun Sistemik

Patogenesis SLE didasarkan pada hilangnya toleransi diri dan produksi autoantibodi yang berlebihan.

Kerusakan toleransi diri: Hilangnya toleransi imun terhadap antigen diri karena faktor genetik dan lingkungan
Kelainan sel T: Aktivasi berlebihan sel T helper dan penurunan sel imunoregulator
Kelainan pematangan sel B: Sel B matang lebih cepat dan apoptosis terhambat. Sel plasma berumur panjang dan menghasilkan autoantibodi berlebihan
Peningkatan jalur interferon tipe I: Aktivasi berlebihan sel B melalui BLyS/BAFF
Pembentukan kompleks imun: Autoantibodi berikatan dengan antigen diri nuklear, intranuklear, dan sitoplasma, melepaskan sitokin inflamasi
Kerusakan jaringan: Peradangan kronis, deposisi kompleks imun, dan kegagalan pembersihan sel apoptosis menyebabkan kerusakan jaringan dan organ

Patologi Lesi Vaskular

Temuan patologis yang menjadi ciri SLE adalah vaskulitis dengan nekrosis fibrinoid pada pembuluh darah kecil dan kapiler. Substansi fibrinoid terdiri dari fibrin, kompleks imun, dan komplemen.

Mekanisme Patogenesis Retinopati

Patofisiologi retinopati lupus melibatkan dua mekanisme.

Vaskulitis kompleks imun: Deposisi kompleks imun pada endotel vaskular mengaktifkan komplemen, melepaskan mediator inflamasi. Hal ini menyebabkan non-perfusi dan iskemia.
Mekanisme trombotik: Perkembangan sindrom antifosfolipid menyebabkan trombosis pembuluh darah retina. Positivitas antibodi antikardiolipin berhubungan dengan retinopati lupus oklusif ²⁾.

Ketika area non-perfusi meluas, muncul pembuluh darah baru, yang dapat berkembang menjadi vitreoretinopati proliferatif, dan bahkan glaukoma neovaskular.

Mekanisme Keratokonjungtivitis Sicca

Selain inflamasi kronis dan deposisi kompleks imun, perkembangan sindrom Sjögren sekunder adalah penyebab utama. Serangan autoimun pada kelenjar lakrimal menurunkan sekresi air mata.

Q Mengapa retinopati SLE cenderung lebih parah daripada retinopati diabetik?

Pada retinopati SLE, dua mekanisme bekerja: vaskulitis kompleks imun dan pembentukan trombus oleh antibodi antifosfolipid, menghasilkan kondisi yang lebih oklusif. Ini menyebabkan iskemia yang lebih dalam dibandingkan retinopati diabetik, dan lesi oklusif vaskular berhubungan dengan prognosis visual yang lebih buruk.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Pemantauan Retinopati Subklinis dengan OCT-A

Optical coherence tomography angiography (OCT-A) adalah metode pencitraan diagnostik baru non-invasif yang dapat mengevaluasi perubahan mikrovaskular retina yang tidak tampak (silent) yang sulit dideteksi dengan angiografi fluoresensi konvensional. Metode ini diharapkan dapat digunakan untuk deteksi dini dan pemantauan retinopati SLE, namun kegunaannya masih belum cukup diteliti.

Terapi CAR-T

Pada terapi CAR-T yang menargetkan CD19 untuk SLE refrakter, remisi tanpa obat telah dilaporkan pada sejumlah kecil pasien yang resisten terhadap pengobatan⁶⁾. Dampak jangka panjang pada komplikasi mata masih menjadi tantangan di masa depan.

Aplikasi agen biologis

Anifrolumab (penghambat reseptor IFN tipe I) memperbaiki kontrol penyakit SLE aktif dan diharapkan memiliki efek tidak langsung pada komplikasi mata⁴⁾. Data efektivitas individual di bidang oftalmologi masih terus dikumpulkan.

8. Referensi

日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stafford-Brady FJ, Urowitz MB, Gladman DD, Easterbrook M. Lupus retinopathy. Patterns, associations, and prognosis. Arthritis Rheum. 1988;31:1105-1110.
Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial (BLISS-52). Lancet. 2011;377:721-731.
Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2020;382:211-221.
Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 2016;123:1386-1394.
Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022;28:2124-2132. doi:10.1038/s41591-022-02017-5.