Granulomatosis dengan Poliangiitis (Granulomatosis with Polyangiitis)

Poin Penting Penyakit Ini

• Granulomatosis dengan Poliangeitis (GPA) adalah salah satu vaskulitis terkait ANCA, penyakit sistemik yang menyebabkan lesi granulomatosa nekrotikans pada saluran napas, ginjal, dan pembuluh darah.
• Manifestasi okular ditemukan pada lebih dari 50% pasien, dan pada 15% kasus, gejala okular merupakan manifestasi pertama.
• Skleritis (sekitar 50%) dan lesi orbita (proptosis) adalah gejala okular yang paling umum.
• Pada GPA aktif, c-ANCA (PR3-ANCA) positif dengan tingkat tinggi, namun pada tipe terbatas perlu diwaspadai hasil negatif palsu.
• Terapi standar adalah kombinasi kortikosteroid dan siklofosfamid untuk induksi remisi.
• Rituksimab dalam uji RAVE menunjukkan efektivitas setara dengan siklofosfamid, dan di Jepang memiliki indikasi asuransi untuk kasus baru dan aktivitas tinggi⁴⁾⁵⁾.
• Avakopan (antagonis reseptor C5a) telah disetujui di Jepang untuk tujuan pengurangan dosis steroid⁷⁾.

1. Apa itu Granulomatosis dengan Poliangeitis (GPA)?

Granulomatosis dengan Poliangeitis (Granulomatosis with Polyangiitis; GPA) adalah salah satu vaskulitis terkait ANCA (antibodi sitoplasma neutrofil). Triasnya meliputi granuloma nekrotikans pada saluran napas, vaskulitis nekrotikans pada pembuluh darah kecil di seluruh tubuh, dan glomerulonefritis nekrotikans fokal. Nama lamanya adalah Granulomatosis Wegener (Wegener Granulomatosis). Pertama kali dilaporkan oleh Klinger pada tahun 1931, dan dideskripsikan secara resmi oleh Wegener pada tahun 1936.

Vaskulitis terkait ANCA mencakup tiga penyakit: Granulomatosis dengan Poliangeitis, Poliangeitis Mikroskopik (MPA), dan Granulomatosis Eosinofilik dengan Poliangeitis (EGPA), dengan GPA yang paling umum. GPA selanjutnya diklasifikasikan menjadi tipe terbatas (tanpa keterlibatan ginjal) dan tipe sistemik (dengan keterlibatan ginjal). Wanita lebih sering mengalami tipe terbatas.

Secara epidemiologis, insidensi tahunan sekitar 8-10 kasus per juta orang, dan prevalensi sekitar 3 kasus per 100.000 orang. Usia onset umumnya antara 30-50 tahun, tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan lebih sering terjadi pada orang kulit putih. Manifestasi okular ditemukan pada lebih dari 50% pasien, dan pada 15% kasus, gejala okular merupakan manifestasi pertama.

PR3-ANCA (c-ANCA) berkorelasi dengan aktivitas penyakit dan positif pada lebih dari 80% pasien. Dalam pedoman diagnosis dan tata laksana uveitis, granulomatosis dengan poliangiitis (GPA) diklasifikasikan sebagai uveitis yang terkait dengan penyakit kolagen dan vaskulitis, dan pentingnya skrining oftalmologis ditekankan ³⁾.

Sebelum pengenalan terapi imunosupresif, median kelangsungan hidup adalah 5 bulan dan angka kematian 1 tahun lebih dari 80%. Setelah pengenalan terapi standar saat ini, kelangsungan hidup 5 tahun meningkat menjadi 95% dan kelangsungan hidup 10 tahun menjadi 80% ¹⁾. Penyebab utama kematian adalah infeksi saluran pernapasan dan sepsis.

Q Seberapa seringkah granulomatosis dengan poliangiitis (GPA) terjadi?

A

Prevalensi granulomatosis dengan poliangiitis adalah sekitar 3 kasus per 100.000 orang, dengan insidensi tahunan sekitar 8-10 kasus per 1.000.000 orang, sehingga diklasifikasikan sebagai penyakit langka. Penyakit ini sering terjadi pada usia 30-50 tahun dan lebih sering pada orang Kaukasia.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala awal sistemik sering meliputi demam, kelelahan, penurunan berat badan, dan nyeri otot. Gejala okular meliputi nyeri mata, diplopia, penurunan visus, defek lapang pandang, dan hiperemia. Sering disertai gejala sistemik seperti rinitis, epistaksis, deformitas hidung pelana, gangguan pendengaran, hemoptisis, sesak napas, artralgia, dan gangguan neurologis.

Temuan klinis (temuan oftalmologis)

Segmen anterior dan permukaan okular

Skleritis: Salah satu gejala okular paling umum, terjadi pada sekitar 50% pasien. Ditandai dengan nyeri dalam yang hebat, hiperemia, dan nyeri tekan. Skleritis nekrotikan dapat menyebabkan gangguan visus berat.

Episkleritis: Relatif umum, namun perjalanannya ringan dan self-limited.

Ulkus kornea perifer (PUK): Disertai infiltrasi stroma kornea dan invasi pembuluh darah dari limbus. Ulkus marginal kornea dapat menyebabkan gangguan visus berat.

Konjungtivitis: Sekitar 16% menunjukkan konjungtivitis ulseratif atau nekrotikan.

Orbita, saraf optik, dan segmen posterior

Lesi orbita: Proptosis adalah gejala paling umum. Disertai diplopia, pembengkakan, dan lakrimasi. Pada 20-50% kasus proptosis, terjadi kehilangan visus berat. Keterlibatan saraf optik dapat menyebabkan neuropati optik iskemik anterior (AION).

Neuropati optik: Muncul sebagai neuropati optik kompresif (akibat granuloma orbita) atau neuropati optik iskemik.

Lesi retina dan koroid: Terjadi pada 5-12%. Dapat terjadi bercak kapas, perdarahan intraretina, oklusi pembuluh darah retina, perdarahan vitreus, dan glaukoma neovaskular.

Uveitis: Jarang (sekitar 3%). Terutama uveitis anterior. Sering muncul sekunder akibat skleritis nekrotikan.

Lesi kelopak mata: “Tanda kelopak kuning” (perubahan warna seperti xanthelasma) merupakan temuan khas pada granulomatosis dengan poliangiitis.

Temuan Klinis (Temuan Sistemik)

• Saluran napas atas: Ditemukan pada hingga 85%, dan pada 81% temuan THT merupakan manifestasi pertama. Sinusitis kronis refrakter dan deformitas saddle nose (destruksi septum dan kartilago hidung) merupakan ciri khas.
• Paru: Hampir semua pasien akhirnya terkena. Menunjukkan nodul, kavitas, dan infiltrat.
• Ginjal: Glomerulonefritis terjadi pada 75%. 77% mengalami penyakit glomerulus dalam 2 tahun.
• Sistem muskuloskeletal: Sekitar 60% mengalami nyeri sendi dan kelelahan.
• Sistem saraf pusat: Gejala neurologis muncul pada 20-50%, dan keterlibatan SSP langsung terjadi pada sekitar 10%²⁾.

Q Apa gejala mata yang paling umum pada granulomatosis dengan poliangiitis?

A

Skleritis adalah gejala mata yang paling umum, terjadi pada sekitar 50% pasien. Pada lesi orbita, proptosis adalah yang paling sering ditemukan. Proptosis dapat menyebabkan kehilangan penglihatan berat pada 20-50% kasus.

Q Seberapa sering uveitis terjadi pada GPA?

A

Uveitis jarang terjadi pada lesi mata GPA, yaitu sekitar 3%. Sebagian besar muncul sebagai uveitis anterior sekunder akibat skleritis nekrotikan atau inflamasi orbita. Dalam pedoman tata laksana uveitis, GPA diklasifikasikan sebagai uveitis terkait penyakit kolagen dan vaskulitis³⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab granulomatosis dengan poliangiitis tidak diketahui dan dianggap sebagai penyakit autoimun. Produksi autoantibodi terhadap PR3-ANCA (c-ANCA) dan MPO-ANCA (p-ANCA) memainkan peran sentral dalam patogenesis.

Mimikri molekuler oleh Staphylococcus aureus dianggap menyebabkan timbulnya PR3-ANCA, dan pembawa stafilokokus intranasal meningkatkan risiko kekambuhan. Faktor lingkungan seperti paparan debu, silika, merokok, dan paparan bahan kimia telah dikaitkan, dan lebih umum terjadi di iklim dingin. Hubungan dengan obat-obatan (seperti hidralazin, propiltiourasil, levamisol, fenitoin, sulfasalazin, obat antitiroid, allopurinol, dll.) juga telah dilaporkan.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Granulomatosis dengan poliangiitis adalah penyakit autoimun, dan saat ini tidak ada metode pencegahan yang pasti. Jika terjadi nyeri mata, kemerahan, penglihatan ganda, rasa mata menonjol, atau penurunan penglihatan, segera konsultasikan ke dokter mata. Jika gejala telinga, hidung, dan tenggorokan seperti sinusitis kronis atau mimisan berulang, disarankan untuk berkonsultasi dengan spesialis.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan ANCA

Pemeriksaan ANCA memainkan peran sentral dalam diagnosis granulomatosis dengan poliangiitis. Pedoman Praktik Klinis untuk Vaskulitis Terkait ANCA (2017) merekomendasikan pengukuran kuantitatif PR3-ANCA untuk menilai aktivitas dan memprediksi kekambuhan ⁵⁾.

Pemeriksaan	Karakteristik
c-ANCA (PR3-ANCA)	Positif pada 90% pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis aktif. Mungkin negatif pada 40% kasus terbatas.
PR3-ANCA kuantitatif	Berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Positif pada 80% kasus. Berguna untuk memprediksi kekambuhan 5)
Meta-analisis c-ANCA	Sensitivitas gabungan 66%, spesifisitas 98% (dalam meta-analisis lain: sensitivitas 91%, spesifisitas 99%) 1)

Temuan laboratorium rujukan meliputi leukositosis, peningkatan CRP, peningkatan BUN, dan peningkatan kreatinin serum.

Kriteria Diagnosis

Kriteria klasifikasi utama ditunjukkan di bawah ini.

• Kriteria Klasifikasi ACR 1990: Peradangan hidung/mulut, kelainan foto toraks, kelainan sedimen urin, peradangan granulomatosa pada biopsi. ≥2 dari 4 kriteria: sensitivitas 88%, spesifisitas 92%.
• Kriteria Klasifikasi ACR/EULAR 2022: Menggunakan skala 9 item, skor ≥5 mengklasifikasikan sebagai granulomatosis dengan poliangiitis ⁸⁾.
• Kriteria Diagnosis Jepang (Kelompok Studi Kementerian Kesehatan 2017): Diagnosis ditegakkan dengan kombinasi gejala utama (saluran napas atas, paru, ginjal, vaskulitis), temuan histologis utama, dan temuan laboratorium utama (PR3-ANCA positif) ⁵⁾.

Temuan Biopsi

• Biopsi paru: Nekrosis parenkim (mikroabses neutrofilik) dan peradangan granulomatosa merupakan ciri khas.
• Biopsi ginjal: Glomerulonefritis nekrotikans fokal segmental dengan pembentukan kresentrik tanpa deposisi imunoglobulin (pauci-imun).
• Biopsi orbita: Nekrosis lemak, makrofag pemakan lemak, dan sel raksasa, namun mungkin tidak ditemukan vaskulitis nekrotikans yang jelas, sehingga diagnosis sulit.

Pemeriksaan Pencitraan

• CT toraks: Nodul/massa (40-70%), kavitas (22% nodul >2 cm), opasitas ground-glass.
• PET/CT: Berguna untuk mendeteksi lesi aktif dan membedakan dari keganasan atau infeksi. Sensitivitas 90%, spesifisitas 81%.
• MRI orbita: Sinyal rendah T2 (khas granuloma fibrotik), peningkatan kontras. Evaluasi oftalmologi juga direkomendasikan untuk skrining uveitis ³⁾.

Diagnosis Banding

Diferensiasi dari sarkoidosis, sindrom vaskulitis lainnya, penyakit terkait IgG4, limfoma maligna, dan infeksi sangat penting.

Q Apakah mungkin granulomatosis dengan poliangiitis (Wegener) meskipun ANCA negatif?

A

Granulomatosis dengan poliangiitis tidak dapat dikesampingkan meskipun ANCA negatif. Pada granulomatosis dengan poliangiitis tipe terbatas, proporsi c-ANCA negatif mencapai sekitar 40%. Bahkan jika ANCA negatif, diagnosis harus ditegakkan berdasarkan gejala klinis, temuan pencitraan, dan temuan biopsi.

5. Terapi standar

Terapi induksi remisi

Kombinasi kortikosteroid dan siklofosfamid (CYC) adalah terapi induksi remisi standar ⁵⁾.

• Steroid: Prednisolon 1 mg/kg/hari (maksimal 60 mg) dimulai, kemudian diturunkan bertahap setelah remisi
• Siklofosfamid (CYC) intravena: 15 mg/kg setiap 2 minggu × 3 kali, kemudian setiap 3 minggu (protokol uji CYCLOPS) ⁶⁾

Rituksimab

Antibodi monoklonal anti-CD20 rituksimab menunjukkan efektivitas terapi yang setara dengan CYC. Dalam uji RAVE (Stone 2010), dosis 375 mg/m² seminggu sekali × 4 kali menunjukkan efek induksi remisi yang setara dengan CYC ⁴⁾. Di Jepang, obat ini dicakup asuransi untuk kasus baru, pasien dengan aktivitas penyakit tinggi, dan kasus refrakter terhadap terapi yang ada ⁵⁾.

Terapi pemeliharaan remisi

• Azatioprin: 2 mg/kg/hari. Digunakan untuk peralihan dari CYC
• Metotreksat: 15–25 mg/minggu (pada fungsi ginjal normal)
• Terapi pemeliharaan rituksimab: 500 mg setiap 6 bulan (efektivitas dikonfirmasi dalam uji MAINRITSAN) ⁶⁾

Perbandingan obat

Obat	Penggunaan utama	Catatan
Kortikosteroid + Siklofosfamid	Induksi remisi standar	Kombinasi lini pertama
Rituksimab	Aktivitas tinggi, tidak responsif terhadap terapi sebelumnya, kasus kambuh	Efektivitas setara dengan siklofosfamid. Disetujui di Jepang4)5)
Azatioprin, Metotreksat	Pemeliharaan remisi	Imunosupresan tambahan
Avakopan (Tabneos®)	Untuk mengurangi dosis steroid	Antagonis reseptor C5a. Disetujui di Jepang7)

Perawatan Mata

• Uveitis: Tetes mata Rinderon 0.1% 4-6 kali sehari + midriatik (Mydrin P) ³⁾
• Skleritis nekrotikans: Steroid sistemik (PSL 1 mg/kg/hari) + siklosporin 3-5 mg/kg/hari pemeliharaan jangka panjang
• Ulkus kornea perifer (PUK): Penggunaan steroid hati-hati (risiko perforasi). Pertimbangkan transplantasi membran amnion, patch sklera, atau keratoplasti superfisial
• Lesi orbita: Dekompresi orbita (untuk proptosis berat dan neuropati optik kompresif)

Terapi Bedah

Untuk lesi orbita dengan nyeri berat atau proptosis, dekompresi orbita dipertimbangkan.

Catatan dan Efek Samping Pengobatan

• Terapi imunosupresif meningkatkan risiko infeksi. Penyebab utama kematian adalah infeksi saluran napas dan sepsis.
• Penggunaan CYC jangka panjang meningkatkan risiko kanker kandung kemih, limfoma maligna, dan kanker kulit non-melanoma.
• Meskipun gejala sistemik mengalami remisi, gangguan penglihatan dapat menetap akibat neuropati optik, vaskulitis retina, perforasi bola mata akibat skleritis nekrotikans, atau ulkus kornea marginal.

Q Apakah granulomatosis dengan poliangiitis dapat kambuh setelah remisi?

A

Granulomatosis dengan poliangiitis memiliki perjalanan khas remisi dan eksaserbasi. Meskipun gejala sistemik remisi, komplikasi mata (neuropati optik, skleritis nekrotikans, ulkus kornea marginal) dapat menetap. Peningkatan kembali PR3-ANCA merupakan tanda prediksi kekambuhan, sehingga pemeriksaan rutin penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Aktivasi neutrofil abnormal dan produksi autoantibodi memainkan peran sentral dalam patogenesis granulomatosis dengan poliangiitis. Produksi autoantibodi terhadap PR3-ANCA dan MPO-ANCA adalah kunci, dan produksi IL-17 serta IL-23 oleh sel T CD4+ berkontribusi pada kerusakan organ (terutama ginjal). Mimikri molekuler Staphylococcus aureus diduga mendorong produksi PR3-ANCA, ditambah stimulasi superantigen sel B dan T.

Secara patologis, triad vaskulitis, inflamasi granulomatosa (dengan atau tanpa sel raksasa), dan nekrosis jaringan adalah karakteristik. Granuloma terbentuk dari mikroabses neutrofil dan akhirnya berkembang menjadi nekrosis. Berbeda dengan tuberkulosis dan sarkoidosis, granuloma memiliki batas yang tidak jelas, dan ditemukan sel raksasa yang dikelilingi oleh limfosit, sel plasma, dan sel dendritik. Penyakit ginjal muncul sebagai glomerulonefritis nekrotikans dengan kresentik (tipe pauci-imun) tanpa deposisi imunoglobulin.

Secara histologis, terlihat lesi granulomatosa nekrotik dengan infiltrasi neutrofil, dan bercampur lesi granulomatosa, nekrotik, dan vaskulitis. Pada biopsi orbita, ditemukan nekrosis lemak, makrofag pemakan lemak, dan sel raksasa, tetapi seringkali sulit untuk mendeteksi gambaran histopatologis yang tepat pada pemeriksaan jaringan di bidang oftalmologi.

Karena jaringan sklera dan orbita kaya akan jaringan ikat, mereka rentan menjadi target vaskulitis granulomatosa. PR3-ANCA juga menyebabkan kerusakan langsung pada sel endotel vaskular, yang mengarah pada nekrosis vaskular di sklera dan limbus kornea.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Avacopan (Antagonis Reseptor C5a)

Avacopan (Tavneos®) disetujui di Jepang pada tahun 2022 sebagai terapi pengurangan steroid untuk vaskulitis terkait ANCA. Dalam uji coba ADVOCATE, kelompok avacopan menunjukkan tingkat induksi remisi non-inferior dibandingkan dengan kelompok prednisolon, sambil mengurangi efek samping terkait steroid⁷⁾. Data mengenai efek spesifik pada komplikasi mata masih menjadi subjek penelitian di masa depan.

Radioterapi (Kasus Refrakter terhadap Pengobatan Standar)

Wei dkk. (2021) melaporkan satu kasus granulomatosis dengan poliangiitis pada kelopak mata yang resisten terhadap terapi steroid dan siklofosfamid, di mana radioterapi dengan berkas elektron 9MeV 30Gy/15 fraksi diberikan dan menghasilkan respons lengkap¹⁾. Radioterapi bukanlah pengobatan standar, tetapi efektivitasnya telah ditunjukkan pada sejumlah kecil kasus.

Infliximab

Mengenai infliximab, penghambat faktor nekrosis tumor alfa (TNF-α), terdapat laporan perbaikan pada kasus granulomatosis dengan poliangiitis yang disertai skleritis nekrotikans, namun saat ini masih dalam tahap penelitian klinis.

Hubungan dengan Infeksi COVID-19

Beberapa kasus onset baru granulomatosis dengan poliangiitis setelah infeksi COVID-19 telah dilaporkan, dan tinjauan terhadap 13 kasus telah dipublikasikan. Dilaporkan bahwa tingkat positif ANCA meningkat setelah infeksi SARS-CoV-2 (tingkat positif pada populasi umum 0,9% vs. secara signifikan lebih tinggi pada pasien COVID-19). Peningkatan mediator inflamasi akibat infeksi SARS-CoV-2 diduga dapat memicu priming neutrofil dan degranulasi yang diinduksi ANCA, namun mekanismenya belum sepenuhnya dipahami.

---

8. Referensi

1. Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.

2. Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.

3. 日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.

4. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.

5. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業. ANCA関連血管炎の診療ガイドライン 2017.

6. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.

7. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.

8. Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.