Peradangan Orbita Terkait IgG4

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Penyakit mata terkait IgG4 (IgG4-ROD) adalah manifestasi okular dari penyakit sistemik dengan lesi inflamasi fibrotik yang kaya sel plasma positif IgG4 di orbita.
• Pembengkakan kelenjar lakrimal tanpa nyeri adalah lesi paling umum (62-88%), sering bilateral.
• Pertama kali dilaporkan di Jepang pada tahun 2001, dan ditemukan bahwa 17-60% dari kasus inflamasi orbita idiopatik adalah IgG4-ROD.
• Untuk diagnosis pasti, pembuktian histologis sel plasma positif IgG4 sangat penting, dan diferensiasi dari limfoma MALT sangat penting.
• Terapi lini pertama adalah terapi steroid oral dengan penurunan bertahap (prednisolon 0,6 mg/kg/hari), namun tingkat kekambuhan setinggi 70%.
• Rituximab adalah obat modifikasi penyakit yang paling efektif dengan tingkat respons 93% dan tingkat kekambuhan 9%.
• Keterlibatan sistemik IgG4-RD ditemukan pada 68% kasus, memerlukan kolaborasi multidisiplin.

1. Apa itu Inflamasi Orbita terkait IgG4?

Penyakit oftalmik terkait IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) adalah penyakit fibroinflamasi yang kaya akan sel plasma positif IgG4 yang terjadi di mata dan orbita, dan merupakan varian orbital dari penyakit terkait IgG4 sistemik (IgG4-RD).

IgG4-RD pertama kali dilaporkan di Jepang pada tahun 2001 sebagai pankreatitis autoimun dengan kadar IgG4 serum tinggi. Orbita adalah lokasi pertama yang dilaporkan sebagai lesi ekstrapankreatik, dan penyakit Mikulicz terkait IgG4 pertama kali dijelaskan pada tahun 2004.

Di negara kita, tumor orbita primer yang paling umum adalah penyakit limfoproliferatif, yang meliputi limfoma ganas, hiperplasia limfoid reaktif, IgG4-ROD, dan inflamasi orbita idiopatik. Penyakit limfoproliferatif saja mencakup 50-60% dari seluruh tumor orbita. Telah ditemukan bahwa 17-60% kasus yang didiagnosis sebagai inflamasi orbita idiopatik adalah IgG4-ROD.

Tidak ada perbedaan jenis kelamin pada IgG4-ROD, usia rata-rata sekitar 55-60 tahun, dan kasus di bawah 20 tahun jarang terjadi.

Lokasi terjadinya IgG4-ROD

• Kelenjar lakrimal: 62-88%. Paling sering.
• Lemak orbita: 28,6-40%.
• Otot ekstraokular: 19-25%.
• Peri-saraf trigeminal: 9,5-39%.
• Kelopak mata: 12%.
• Sistem duktus nasolakrimalis: 1,5-9,5%.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Pembengkakan kelopak mata: Akibat pembesaran kelenjar lakrimal. Biasanya tidak nyeri dan progresif lambat. Sering simetris dan disertai pembengkakan kelenjar ludah (penyakit Mikulicz).
• Proptosis (mata menonjol): Akibat pembengkakan otot ekstraokular dan jaringan lunak orbita.
• Diplopia (penglihatan ganda): Dapat menyebabkan strabismus restriktif terkait lesi otot ekstraokular. Otot rektus inferior paling sering terkena.
• Penurunan ketajaman penglihatan dan defek lapang pandang: Akibat neuropati optik kompresif.

Temuan klinis (yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

• Pembesaran kelenjar lakrimal: Pembengkakan kelopak mata dengan deformitas berbentuk S. MRI menunjukkan pembesaran kelenjar lakrimal bilateral.
• Pembesaran saraf trigeminus: Massa di sekitar saraf supraorbital dan infraorbital.
• Pembesaran otot ekstraokular: Perlu dibedakan dari oftalmopati tiroid.
• Lesi perineural optik: Dapat menyebabkan neuropati optik. Dilaporkan penurunan ketajaman penglihatan akibat neuropati optik pada kasus dengan kadar IgG4 serum tinggi 2090 mg/dL.

Lesi sistemik ditemukan pada 68% pasien IgG4-ROD. Lokasi tersering adalah kelenjar ludah (43%), kelenjar getah bening (27%), dan pankreas (20%).

Q Bagaimana membedakan IgG4-ROD dan oftalmopati tiroid?

A

Keduanya dapat menunjukkan pembesaran otot ekstraokular dan proptosis. Untuk diagnosis banding, penting untuk mengukur kadar IgG4 serum, tes fungsi tiroid (T3, T4, TSH), temuan MRI (sinyal T2 rendah pada IgG4-ROD), dan biopsi jaringan. IgG4-ROD cenderung disertai pembesaran kelenjar lakrimal, sedangkan pada oftalmopati tiroid, pembesaran otot rektus inferior dan rektus medialis lebih dominan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab IgG4-ROD tidak diketahui, tetapi diduga melibatkan kelainan imunitas humoral dan seluler.

• Kelainan sel B: Efektivitas rituximab (anti-CD20) menunjukkan keterlibatan sel B.
• Sitokin Th2: Peningkatan produksi IL-4, IL-5, IL-13 telah dilaporkan, disertai eosinofilia dan peningkatan IgE.
• Stimulasi antigen: Hipermutasi somatik di kelenjar lakrimal menunjukkan respons imun lokal.

Faktor risiko meliputi pria lanjut usia (tipe sistemik), diatesis atopik, asma, dan rinitis alergi. Pasien IgG4-ROD mungkin memiliki risiko lebih tinggi terkena limfoma non-Hodgkin.

Tambahan Spesialis

Telah dilaporkan kasus IgG4-ROD yang timbul setelah infeksi SARS-CoV-2 atau vaksinasi, menunjukkan bahwa disregulasi imun dapat menjadi pemicu timbulnya penyakit²⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis IgG4-ROD Revisi 2023¹⁾

Penilaian dilakukan berdasarkan tiga item berikut.

1. Temuan pencitraan: Pembesaran kelenjar lakrimal, saraf trigeminus, otot ekstraokular. Atau massa/lesi penebalan pada jaringan mata.
2. Temuan histopatologis: Infiltrasi sel limfoplasmasitik yang mencolok. Rasio sel positif IgG4/IgG ≥40%, atau sel positif IgG4 >50/HPF¹⁾.
3. IgG4 serum: ≥135 mg/dL.

Diklasifikasikan sebagai ‘pasti’ jika memenuhi ketiga kriteria, ‘hampir pasti’ jika memenuhi 1 dan 2, dan ‘dicurigai’ jika memenuhi 1 dan 3¹⁾.

Pencitraan

• MRI: Isosignal pada T1-weighted, hiposignal pada T2-weighted. Peningkatan kontras homogen dengan gadolinium.
• FDG-PET/CT: Berguna untuk mendeteksi lesi jauh dan tanpa gejala.

Pemeriksaan Laboratorium

Kadar IgG4 serum merupakan penanda respons terapi, namun 40% pasien IgG4-RD pasti memiliki kadar IgG4 normal. Peningkatan kadar IgG4 juga dapat ditemukan pada kanker pankreas, limfoma, dan vaskulitis terkait ANCA, sehingga spesifisitasnya terbatas.

Diagnosis Banding

Diferensiasi dari limfoma MALT sangat penting. Pada limfoma MALT, pewarnaan IgG4 biasanya negatif, tetapi ada kasus yang positif. Pemeriksaan rearrangemen gen IgH berguna untuk membedakan.

Penyakit Banding	Poin Diferensiasi
Limfoma MALT	Pemeriksaan rearrangemen gen IgH
Sindrom Sjögren	Antibodi anti-Ro/La
Sarkoidosis	Kadar ACE, pencitraan dada
Granulomatosis dengan poliangiitis	Serologi ANCA
Oftalmopati tiroid	Tes fungsi tiroid

5. Terapi Standar

Sebelum terapi, diagnosis jaringan diperlukan untuk menyingkirkan keganasan.

Terapi steroid oral tappering (pilihan pertama)

Prednisolon 0,6 mg/kg/hari (atau 30 mg/hari) selama 2-4 minggu sebagai dosis awal, kemudian diturunkan 10% setiap 2 minggu. Dosis pemeliharaan 10 mg/hari dilanjutkan minimal 3 bulan.

Respons awal sangat baik 89-100%, namun angka kekambuhan selama dan setelah terapi mencapai 70%. Dengan dosis pemeliharaan 5 mg/hari, angka kekambuhan turun dari 92% menjadi 23% dalam 3 tahun.

Terapi steroid pulsa

Diindikasikan untuk penurunan tajam penglihatan atau defek lapang pandang berat akibat neuropati optik. Satu siklus: Sol-Cortef 500 mg/hari selama 3 hari, diberikan 1-3 siklus.

Rituksimab

Rituksimab (antibodi anti-CD20) adalah obat modifikasi penyakit paling efektif dengan respons 93% dan angka kekambuhan 9%. Dosis: 1 g infus dua kali dengan interval 14 hari. Tidak ditanggung asuransi di Jepang.

Imunosupresan lainnya

Metotreksat, azatioprin, dan mikofenolat mofetil digunakan, namun bukti terbatas.

Biopsi bedah dan dekompresi

Noda dkk. (2021) melaporkan bahwa mereka melakukan biopsi transkranial dan dekompresi dinding lateral orbita pada pasien IgG4-ROD dengan tekanan intraokular 31 mmHg dan penurunan visus, dan visus membaik secara dramatis 3 hari setelah operasi ⁴⁾. Jika terdapat gejala yang mengancam penglihatan, dekompresi bedah sebelum pemberian steroid juga merupakan pilihan.

Catatan pengobatan

Jika lesi terbatas pada kelenjar lakrimal atau pemberian sistemik tidak diinginkan, eksisi kelenjar lakrimal atau pemberian steroid lokal dapat menjadi pilihan. Namun, jika kelenjar lakrimal tidak diobati, dapat terjadi mata kering seumur hidup akibat kerusakan ireversibel. Pada kasus dengan kadar IgG4 >500 mg/dL, perhatian khusus harus diberikan pada kemungkinan penyakit sistemik yang menyertai.

Q Apa yang harus dilakukan jika kambuh setelah terapi steroid?

A

Kekambuhan sering terjadi selama penurunan dosis (saat pengurangan prednisolon di bawah 10 mg/hari) atau setelah penghentian steroid. Penanganan kekambuhan meliputi pemberian ulang steroid oral (selama 6-10 minggu) atau penambahan obat modifikasi penyakit seperti rituximab. Rituximab memiliki tingkat kekambuhan terendah yaitu 9%.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Tiga ciri patologis utama IgG4-RD adalah sebagai berikut:

1. Infiltrasi sel limfoplasmasitik yang padat
2. Fibrosis storiform
3. Flebitis obliteratif

Jika dua dari ciri ini ditemukan (paling sering kombinasi 1 dan 2), IgG4-RD didiagnosis. Pada IgG4-ROD, ditemukan limfosit T, dan fibrosis storiform mungkin tidak terlihat pada lesi kelenjar lakrimal.

Pada imunohistokimia, diperlukan sel plasma positif IgG4 ≥10/lapangan pandang besar (≥100 pada penyakit kelenjar lakrimal) dan rasio sel positif IgG4/IgG ≥40% ¹⁾.

Inti patofisiologi adalah kelainan sel B, di mana produksi berlebih sitokin Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) menyebabkan peningkatan IgG4 dan IgE serta eosinofilia. Bukti hipermutasi somatik di kelenjar lakrimal menunjukkan adanya respons antigen lokal.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

IgG4-ROD Pasca Vaksinasi SARS-CoV-2

Zhang dkk. (2024) melaporkan kasus IgG4-ROD yang muncul setelah vaksinasi SARS-CoV-2. Dalam tinjauan literatur, 9 kasus dikumpulkan, 5 di antaranya setelah vaksinasi dan 4 setelah infeksi ²⁾. Disarankan bahwa disregulasi imun mungkin terlibat dalam patogenesis IgG4-RD.

Komorbiditas dengan Sindrom SAPHO

Liu dkk. (2025) melaporkan kasus sindrom SAPHO dengan komorbiditas IgG4-ROD. Diusulkan bahwa regulasi jalur TNF-α mungkin berguna dalam pengobatan kedua penyakit ³⁾.

Dekompresi Orbita Melalui Pendekatan Transkranial

Noda dkk. (2021) melakukan biopsi transkranial melalui prosesus pterigoid dan dekompresi orbita eksternal pada seorang pria berusia 63 tahun dengan kadar IgG4 serum 1.255 mg/dL. Tiga hari setelah operasi, ketajaman visual membaik dari 0,7 LogMAR menjadi -0,1 LogMAR, dan tekanan intraokular menurun dari 31 mmHg menjadi 15 mmHg ⁴⁾. Ini dianggap sebagai pilihan bedah baru untuk kasus dengan risiko tinggi terapi steroid.

Kriteria Diagnosis Revisi 2023

Takahira dkk. (2023) merevisi kriteria diagnosis untuk IgG4-ROD, menyajikan sistem klasifikasi menjadi pasti, kemungkinan besar, dan tersangka berdasarkan tiga sumbu: temuan pencitraan, temuan histopatologis, dan kadar IgG4 serum ¹⁾. Untuk lesi kelenjar lakrimal, diterapkan kriteria ketat yang memerlukan 100 sel IgG4 positif/HPF atau lebih.

---

8. Referensi

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.