التهاب اربیت مرتبط با IgG4

نکات کلیدی در یک نگاه

بیماری چشمی مرتبط با IgG4 (IgG4-ROD) تظاهر چشمی یک بیماری سیستمیک است که در آن ضایعات التهابی-فیبروتیک غنی از سلول‌های پلاسمایی IgG4 مثبت در کاسه چشم ایجاد می‌شود.
شایع‌ترین تظاهر (62-88%) تورم بدون درد غده اشکی است که اغلب دوطرفه می‌باشد.
این بیماری برای اولین بار در سال 2001 در ژاپن گزارش شد و مشخص شد که 17 تا 60 درصد از موارد التهاب اربیت ایدیوپاتیک، IgG4-ROD بوده است.
برای تشخیص قطعی، اثبات بافت‌شناختی سلول‌های پلاسمایی IgG4 مثبت ضروری است و تمایز از لنفوم MALT به ویژه مهم است.
درمان خط اول، کاهش تدریجی استروئید خوراکی (پردنیزولون 0.6 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) است، اما میزان عود تا 70٪ بالا است.
ریتوکسیماب با نرخ پاسخ 93٪ و نرخ عود 9٪ مؤثرترین داروی تعدیل‌کننده بیماری است.
در 68٪ موارد، بیماری سیستمیک IgG4-RD هم‌زمان رخ می‌دهد و همکاری چند تخصصی ضروری است.

1. التهاب اربیت مرتبط با IgG4 چیست؟

بیماری چشمی مرتبط با IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) یک ضایعه فیبرو-التهابی غنی از سلول‌های پلاسمایی IgG4 مثبت است که در چشم و اربیت رخ می‌دهد و شکل موضعی اربیتال بیماری سیستمیک مرتبط با IgG4 (IgG4-RD) است.

IgG4-RD اولین بار در سال 2001 در ژاپن به عنوان پانکراتیت خودایمنی همراه با سطح بالای IgG4 سرم گزارش شد. اربیت اولین ناحیه خارج پانکراسی بود که گزارش شد و بیماری Mikulicz مرتبط با IgG4 اولین بار در سال 2004 توصیف شد.

در کشور ما، شایع‌ترین تومور اولیه اربیت، بیماری‌های لنفوپرولیفراتیو هستند که شامل لنفوم بدخیم، هیپرپلازی لنفوئیدی واکنشی، IgG4-ROD و التهاب اربیت ایدیوپاتیک می‌شوند. بیماری‌های لنفوپرولیفراتیو به تنهایی 50 تا 60٪ از کل تومورهای اربیت را تشکیل می‌دهند. مشخص شده است که 17 تا 60٪ موارد تشخیص داده شده به عنوان التهاب اربیت ایدیوپاتیک، IgG4-ROD بوده است.

IgG4-ROD تفاوت جنسیتی ندارد، میانگین سنی حدود 55 تا 60 سال است و موارد زیر 20 سال نادر هستند.

محل‌های بروز IgG4-ROD

غده اشکی: 62 تا 88٪. شایع‌ترین.
چربی اربیت: 28.6 تا 40٪.
عضلات خارج چشمی: 19 تا 25٪.
اطراف عصب سه‌قلو: 9.5 تا 39٪.
پلک: ۱۲٪.
سیستم مجرای اشکی-بینی: ۱.۵ تا ۹.۵٪.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

تورم پلک: ناشی از بزرگ شدن غده اشکی. معمولاً بدون درد و به تدریج پیشرونده است. اغلب دوطرفه و همراه با تورم غدد بزاقی (بیماری میکولیتس) است.
برآمدگی چشم: ناشی از تورم عضلات خارج چشمی یا بافت نرم مدار.
دوبینی: ممکن است به دلیل درگیری عضلات خارج چشمی، استرابیسموس محدودکننده ایجاد شود. عضله راست تحتانی بیشترین درگیری را دارد.
کاهش بینایی و نقص میدان بینایی: ناشی از نوروپاتی فشاری عصب بینایی.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

بزرگ شدن غده اشکی: تورم پلک با تغییر شکل S شکل. در MRI بزرگ شدن دوطرفه غده اشکی دیده می‌شود.
بزرگ شدن عصب سه‌قلو: توده در اطراف اعصاب فوق‌چشم‌خانگی و زیرچشم‌خانگی.
بزرگ شدن عضلات خارج چشمی: نیاز به افتراق از بیماری چشمی تیروئید دارد.
ضایعات اطراف عصب بینایی: ممکن است با نوروپاتی عصب بینایی همراه باشد. در موارد با سطح بالای IgG4 سرم (۲۰۹۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر)، کاهش بینایی ناشی از نوروپاتی گزارش شده است.

ضایعات سیستمیک در ۶۸٪ از بیماران IgG4-ROD دیده می‌شود. شایع‌ترین محل‌های درگیری عبارتند از غدد بزاقی (۴۳٪)، غدد لنفاوی (۲۷٪) و پانکراس (۲۰٪).

Q چگونه IgG4-ROD را از بیماری چشمی تیروئید افتراق دهیم؟

هر دو می‌توانند باعث بزرگ شدن عضلات خارج چشمی و بیرون‌زدگی چشم شوند. برای تشخیص افتراقی، سطح IgG4 سرم، آزمایش‌های عملکرد تیروئید (T3، T4، TSH)، یافته‌های MRI (سیگنال کم T2 در IgG4-ROD) و بیوپسی بافتی مهم هستند. IgG4-ROD اغلب با بزرگ شدن غده اشکی همراه است، در حالی که در بیماری چشمی تیروئید، بزرگ شدن عضلات راست تحتانی و راست داخلی غالب است.

3. علل و عوامل خطر

علت IgG4-ROD ناشناخته است، اما تصور می‌شود که ناهنجاری‌های ایمنی هومورال و سلولی در آن نقش دارند.

ناهنجاری سلول B: اثربخشی ریتوکسیماب (ضد CD20) نشان‌دهنده نقش سلول‌های B است.
سیتوکین‌های Th2: افزایش تولید IL-4، IL-5 و IL-13 گزارش شده است که با ائوزینوفیلی و افزایش IgE همراه است.
تحریک آنتی‌ژنی: جهش‌های سوماتیک در غده اشکی نشان‌دهنده پاسخ ایمنی موضعی است.

عوامل خطر شامل مردان مسن (نوع سیستمیک)، زمینه آتوپی، آسم و رینیت آلرژیک است. بیماران IgG4-ROD ممکن است خطر بالاتری برای لنفوم غیر هوچکین داشته باشند.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیصی IgG4-ROD تجدید نظر شده 2023¹⁾

با سه مورد زیر ارزیابی می‌شود:

یافته‌های تصویربرداری: بزرگ شدن غده اشکی، عصب سه‌قلو یا عضلات خارج چشمی. یا توده یا ضایعه ضخیم‌شونده در بافت چشم.
یافته‌های بافت‌شناسی: نفوذ قابل توجه سلول‌های پلاسمایی لنفاوی. نسبت سلول‌های IgG4/IgG مثبت ≥40% یا سلول‌های IgG4 مثبت >50/HPF¹⁾.
IgG4 سرم: ≥135 mg/dL.

اگر هر سه معیار برآورده شوند، به عنوان «قطعی»، اگر 1 و 2 برآورده شوند به عنوان «تقریباً قطعی»، و اگر 1 و 3 برآورده شوند به عنوان «مشکوک» طبقه‌بندی می‌شود¹⁾.

تصویربرداری

MRI: در تصاویر T1-weighted ایزوسیگنال و در T2-weighted هیپوسیگنال است. با گادولینیوم به طور یکنواخت تقویت می‌شود.
FDG-PET/CT: برای تشخیص ضایعات دوردست و بدون علامت مفید است.

آزمایش‌های بالینی

سطح IgG4 سرم نشانگر پاسخ به درمان است، اما 40٪ از بیماران مبتلا به IgG4-RD قطعی سطح IgG4 سرمی طبیعی دارند. افزایش سطح IgG4 ممکن است در سرطان پانکراس، لنفوم و واسکولیت مرتبط با ANCA نیز دیده شود، بنابراین ویژگی آن محدود است.

تشخیص افتراقی

به ویژه تمایز از لنفوم MALT مهم است. در لنفوم MALT، رنگ‌آمیزی IgG4 معمولاً منفی است، اما موارد مثبت نیز وجود دارد. آزمایش بازآرایی ژن IgH برای تمایز مفید است.

بیماری افتراقی	نکات افتراقی
لنفوم MALT	آزمایش بازآرایی ژن IgH
سندرم شوگرن	آنتی‌بادی‌های anti-Ro/La
سارکوئیدوز	سطح ACE، تصویربرداری قفسه سینه
گرانولوماتوز همراه با پلی‌آنژئیت	سرولوژی ANCA
بیماری چشمی تیروئید	تست عملکرد تیروئید

5. درمان استاندارد

تشخیص بافتی برای رد تومور بدخیم قبل از درمان ضروری است.

درمان کاهشی با استروئید خوراکی (خط اول)

پردنیزولون 0.6 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (یا 30 میلی‌گرم/روز) به مدت 2-4 هفته به عنوان فاز القایی، سپس هر 2 هفته 10% کاهش می‌یابد. دوز نگهدارنده 10 میلی‌گرم/روز حداقل به مدت 3 ماه ادامه می‌یابد.

پاسخ اولیه 89-100% بسیار خوب است، اما میزان عود در حین و پس از درمان تا 70% می‌رسد. ادامه دوز نگهدارنده 5 میلی‌گرم/روز میزان عود را در 3 سال از 92% به 23% کاهش می‌دهد.

پالس درمانی با استروئید

در موارد کاهش شدید بینایی و نقص میدان بینایی ناشی از نوروپاتی اپتیک اندیکاسیون دارد. سول کورتف 500 میلی‌گرم/روز به مدت 3 روز یک دوره است و 1-3 دوره تجویز می‌شود.

ریتوکسیماب

ریتوکسیماب (آنتی‌بادی ضد CD20) با نرخ پاسخ 93% و نرخ عود 9% مؤثرترین داروی تعدیل‌کننده بیماری است. دو بار انفوزیون 1 گرمی با فاصله 14 روز توصیه می‌شود. در ژاپن تحت پوشش بیمه نیست.

سایر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی

متوترکسات، آزاتیوپرین، مایکوفنولات موفتیل و غیره استفاده می‌شود، اما شواهد محدود است.

بیوپسی جراحی و کاهش فشار

نودا و همکاران (2021) گزارش کردند که در یک مورد IgG4-ROD با فشار داخل چشمی 31 میلی‌متر جیوه و کاهش بینایی، بیوپسی از طریق جمجمه و جراحی کاهش فشار دیواره خارجی مدار چشم انجام دادند و بینایی 3 روز پس از جراحی به طور چشمگیری بهبود یافت ⁴⁾. در صورت وجود علائم تهدیدکننده بینایی، کاهش فشار جراحی قبل از تجویز استروئید نیز یک گزینه است.

Q اگر بیماری پس از درمان با استروئید عود کند، چه باید کرد؟

عود معمولاً در حین کاهش تدریجی دوز (هنگام کاهش به کمتر از 10 میلی‌گرم/روز پردنیزولون) یا پس از قطع استروئید رخ می‌دهد. مدیریت عود شامل تجویز مجدد استروئید خوراکی (به مدت 6 تا 10 هفته) یا افزودن داروهای تعدیل‌کننده بیماری مانند ریتوکسیماب است. ریتوکسیماب کمترین میزان عود (9%) را دارد.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

سه ویژگی اصلی پاتولوژیک IgG4-RD به شرح زیر است:

نفوذ متراکم لنفوپلاسماسیتیک
فیبروز استوریفرم (storiform)
فلبیت انسدادی

وجود دو مورد از این موارد (شایع‌ترین ترکیب، موارد 1 و 2) برای تشخیص IgG4-RD کافی است. در IgG4-ROD، لنفوسیت‌های T مشاهده می‌شوند و در ضایعات غده اشکی ممکن است فیبروز استوریفرم دیده نشود.

در ایمونوهیستوشیمی، وجود بیش از 10 سلول پلاسمایی IgG4 مثبت در هر میدان با بزرگنمایی بالا (HPF) (در بیماری غده اشکی بیش از 100/HPF) و نسبت سلول‌های IgG4 مثبت به IgG مثبت بیش از 40% لازم است ¹⁾.

در مرکز پاتوژنز، ناهنجاری سلول‌های B قرار دارد و تولید بیش از حد سیتوکین‌های Th2 (IL-4، IL-5، IL-13) منجر به افزایش IgG4 و IgE و ائوزینوفیلی می‌شود. شواهد جهش سوماتیک در غده اشکی نشان‌دهنده وجود پاسخ آنتی‌ژنی موضعی است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

IgG4-ROD پس از واکسیناسیون SARS-CoV-2

Zhang و همکاران (2024) مواردی از IgG4-ROD را پس از واکسیناسیون SARS-CoV-2 گزارش کردند. در مرور متون، 9 مورد جمع‌آوری شد که 5 مورد پس از واکسیناسیون و 4 مورد پس از عفونت رخ داده بود²⁾. احتمال دخالت اختلال تنظیم ایمنی در پاتوژنز IgG4-RD مطرح شده است.

همراهی با سندرم SAPHO

Liu و همکاران (2025) موردی از IgG4-ROD همراه با سندرم SAPHO را گزارش کردند. تنظیم مسیر TNF-α ممکن است در درمان هر دو بیماری مفید باشد³⁾.

کمپرسیون اربیت از طریق رویکرد ترانس کرانیال

Noda و همکاران (2021) در یک مرد 63 ساله با سطح IgG4 سرم 1255 میلی‌گرم/دسی‌لیتر، بیوپسی ترانس کرانیال از طریق فرآیند پتریگوئید و دکمپرسیون خارجی اربیت انجام دادند. سه روز پس از جراحی، حدت بینایی از 0.7 LogMAR به -0.1 LogMAR بهبود یافت و فشار داخل چشم از 31 میلی‌متر جیوه به 15 میلی‌متر جیوه نرمال شد⁴⁾. این روش به عنوان یک گزینه جراحی جدید در موارد با خطر بالای درمان استروئیدی مورد توجه است.

معیارهای تشخیصی تجدید نظر شده 2023

Takahira و همکاران (2023) معیارهای تشخیصی IgG4-ROD را تجدید نظر کردند و سیستمی مبتنی بر سه محور یافته‌های تصویربرداری، هیستوپاتولوژی و سطح IgG4 سرم ارائه دادند که به قطعی، احتمالی و مشکوک طبقه‌بندی می‌شود¹⁾. در ضایعات غدد اشکی، معیار سختگیرانه ≥100 سلول IgG4 مثبت در هر میدان با بزرگنمایی بالا (HPF) اتخاذ شده است.

8. منابع

Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.