IgG4 İlişkili Orbital İnflamasyon

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Bu Hastalığın Özeti

• IgG4 ilişkili göz hastalığı (IgG4-ROD), yörüngede IgG4 pozitif plazma hücrelerinden zengin fibroinflamatuar lezyonların oluştuğu sistemik bir hastalığın göz bulgusudur.
• En sık görülen lezyon (%62-88) gözyaşı bezinin ağrısız şişmesidir ve sıklıkla iki taraflıdır.
• İlk kez 2001 yılında Japonya’da rapor edilmiş ve idiyopatik orbital inflamasyonların %17-60’ının IgG4-ROD olduğu tespit edilmiştir.
• Kesin tanı için IgG4 pozitif plazma hücrelerinin histolojik olarak kanıtlanması zorunludur ve MALT lenfomadan ayırımı özellikle önemlidir.
• Birinci basamak tedavi, oral steroid kademeli azaltma tedavisidir (prednizolon 0.6 mg/kg/gün), ancak nüks oranı %70’e kadar yüksektir.
• Rituksimab, %93 yanıt oranı ve %9 nüks oranı ile en etkili hastalık modifiye edici ilaçtır.
• Vakaların %68’inde sistemik IgG4-RD birlikteliği görülür ve multidisipliner iş birliği gereklidir.

1. IgG4 ile İlişkili Orbital İnflamasyon Nedir?

IgG4 ile ilişkili oftalmik hastalık (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD), göz ve orbiteda IgG4 pozitif plazma hücrelerinden zengin fibroinflamatuar lezyonların oluştuğu bir hastalıktır ve sistemik IgG4 ile ilişkili hastalığın (IgG4-RD) orbital lokalize formudur.

IgG4-RD ilk olarak 2001 yılında Japonya’da yüksek serum IgG4 seviyeleri ile birlikte görülen otoimmün pankreatit olarak rapor edilmiştir. Orbita, ekstrapankreatik tutulum olarak ilk bildirilen bölgedir ve IgG4 ile ilişkili Mikulicz hastalığı ilk kez 2004 yılında tanımlanmıştır.

Ülkemizde primer orbital tümörler arasında en sık görülenler lenfoproliferatif hastalıklardır ve bunlar malign lenfoma, reaktif lenfoid hiperplazi, IgG4-ROD ve idiyopatik orbital inflamasyonu içerir. Lenfoproliferatif hastalıklar tek başına tüm orbital tümörlerin %50-60’ını oluşturur. İdiyopatik orbital inflamasyon tanısı alan vakaların %17-60’ının IgG4-ROD olduğu ortaya konmuştur.

IgG4-ROD’da cinsiyet farkı yoktur, ortalama yaş yaklaşık 55-60’tır ve 20 yaş altı vakalar nadirdir.

IgG4-ROD’nin Görüldüğü Bölgeler

• Gözyaşı bezi: %62-88. En sık.
• Orbital yağ: %28.6-40.
• Ekstraoküler kaslar: %19-25.
• Trigeminal sinir çevresi: %9.5-39.
• Göz kapağı: %12.
• Nazolakrimal sistem: %1,5 ila %9,5.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

• Göz kapağı şişliği: Lakrimal bez büyümesine bağlı. Tipik olarak ağrısız ve yavaş ilerler. Sıklıkla simetrik olup tükürük bezi şişliği eşlik eder (Mikulicz hastalığı).
• Proptozis (göz küresinin öne çıkması): Ekstraoküler kaslar veya orbital yumuşak dokuların şişmesine bağlı.
• Diplopi (çift görme): Ekstraoküler kas tutulumuna bağlı restriktif şaşılık oluşabilir. En sık inferior rektus kası etkilenir.
• Görme azalması ve görme alanı defekti: Basıya bağlı optik nöropati nedeniyle.

Klinik bulgular (doktor muayenede saptar)

• Lakrimal bez büyümesi: S-şekilli deformite ile birlikte göz kapağı şişliği. MRG’de bilateral lakrimal bez büyümesi görülür.
• Trigeminal sinir büyümesi: Supraorbital ve infraorbital sinir çevresinde kitle.
• Ekstraoküler kas büyümesi: Tiroid göz hastalığından ayırt edilmelidir.
• Optik sinir çevresi lezyonları: Optik nöropatiye yol açabilir. Serum IgG4’ü 2090 mg/dL gibi yüksek olan vakalarda optik nöropatiye bağlı görme azalması bildirilmiştir.

Sistemik tutulum, IgG4-ROD hastalarının %68’inde görülür. En sık eşlik eden bölgeler tükürük bezleri (%43), lenf düğümleri (%27) ve pankreastır (%20).

Q IgG4-ROD ile tiroid göz hastalığı nasıl ayırt edilir?

A

Her ikisi de dış göz kaslarında büyüme ve göz küresinde dışarı çıkma (proptoz) ile kendini gösterebilir. Ayırıcı tanıda serum IgG4 düzeyi, tiroid fonksiyon testleri (T3, T4, TSH), MRG bulguları (IgG4-ROD’de T2 düşük sinyali) ve doku biyopsisi önemlidir. IgG4-ROD sıklıkla lakrimal bez büyümesi ile birlikteyken, tiroid göz hastalığında alt rektus ve iç rektus kaslarının büyümesi baskındır.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

IgG4-ROD’nin etiyolojisi bilinmemekle birlikte, humoral ve hücresel immünitedeki anormalliklerin rol oynadığı düşünülmektedir.

• B hücre anormalliği: Rituksimabın (anti-CD20) etkinliği B hücrelerinin katılımını düşündürmektedir.
• Th2 sitokinleri: IL-4, IL-5 ve IL-13 üretiminde artış bildirilmiştir ve eozinofili ve IgE yüksekliği eşlik eder.
• Antijenik uyarı: Lakrimal bezdeki somatik hipermutasyonlar lokal bir immün yanıtı düşündürmektedir.

Risk faktörleri arasında ileri yaş erkek (sistemik tip), atopik yatkınlık, astım ve alerjik rinit ile ilişki bildirilmiştir. IgG4-ROD hastaları non-Hodgkin lenfoma açısından daha yüksek risk taşıyabilir.

Uzman Notu

SARS-CoV-2 enfeksiyonu veya aşılaması sonrası IgG4-ROD gelişen vakalar bildirilmiştir ve bu, immün düzenleme bozukluğunun hastalığı tetikleyebileceğini düşündürmektedir²⁾.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

2023 Revize IgG4-ROD Tanı Kriterleri¹⁾

Aşağıdaki üç madde ile değerlendirilir:

1. Görüntüleme bulguları: Lakrimal bez, trigeminal sinir veya dış göz kaslarında büyüme. Veya oküler dokuda kitle veya kalınlaşma lezyonu.
2. Histopatolojik bulgular: Belirgin lenfoplazmositik infiltrasyon. IgG4/IgG pozitif hücre oranı ≥%40 veya IgG4 pozitif hücre sayısı >50/HPF¹⁾.
3. Serum IgG4: ≥135 mg/dL.

Her üç kriter de karşılanıyorsa «kesin», 1 ve 2 karşılanıyorsa «büyük olasılıkla», 1 ve 3 karşılanıyorsa «şüpheli» olarak sınıflandırılır¹⁾.

Görüntüleme

• MRI: T1 ağırlıklı görüntülerde izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hipointens. Gadolinyum ile homojen kontrastlanır.
• FDG-PET/CT: Uzak ve asemptomatik lezyonların saptanmasında faydalıdır.

Klinik Testler

Serum IgG4 düzeyi tedavi yanıtının bir belirtecidir, ancak kesin IgG4-RD hastalarının %40’ında serum IgG4 normaldir. IgG4 yüksekliği pankreas kanseri, lenfoma ve ANCA ilişkili vaskülitte de görülebileceğinden özgüllüğü sınırlıdır.

Ayırıcı Tanı

Özellikle MALT lenfomadan ayırım önemlidir. MALT lenfomada IgG4 boyaması genellikle negatiftir, ancak pozitif olgular da vardır. IgH gen yeniden düzenlenme testi ayırımda faydalıdır.

Ayırıcı Tanı	Ayırım Noktaları
MALT lenfoma	IgH gen yeniden düzenlenme testi
Sjögren sendromu	Anti-Ro/La antikorları
Sarkoidoz	ACE düzeyi, göğüs görüntülemesi
Polianjiitli granülomatoz	ANCA serolojisi
Tiroid göz hastalığı	Tiroid fonksiyon testleri

5. Standart tedavi

Tedaviden önce maligniteyi dışlamak için doku tanısı zorunludur.

Oral steroid kademeli azaltma tedavisi (birinci seçenek)

Prednizolon 0.6 mg/kg/gün (veya 30 mg/gün) ile 2-4 hafta indüksiyon, ardından her 2 haftada bir %10 azaltma. İdame dozu 10 mg/gün en az 3 ay sürdürülür.

İlk yanıt %89-100 ile oldukça iyidir, ancak tedavi sırasında ve sonrasında nüks oranı %70’e ulaşır. İdame dozu 5 mg/gün ile devam edilmesi, 3 yılda nüks oranını %92’den %23’e düşürür.

Steroid puls tedavisi

Optik nöropatiye bağlı belirgin görme kaybı ve görme alanı defekti durumlarında endikedir. Solu-Cortef 500 mg/gün x 3 gün bir kürdür ve 1-3 kür uygulanır.

Rituksimab

Rituksimab (anti-CD20 antikoru) %93 yanıt ve %9 nüks oranı ile en etkili hastalık modifiye edici ilaçtır. 14 gün arayla 2 kez 1 g infüzyon önerilir. Japonya’da sigorta kapsamı dışındadır.

Diğer immünosupresif ilaçlar

Metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil gibi ilaçlar kullanılır, ancak kanıtlar sınırlıdır.

Cerrahi biyopsi ve dekompresyon

Noda ve ark. (2021), göz içi basıncı 31 mmHg ve görme azalması olan bir IgG4-ROD olgusunda transkraniyal yaklaşımla biyopsi ve orbital dış duvar dekompresyonu uyguladıklarını ve ameliyattan 3 gün sonra görmenin dramatik şekilde düzeldiğini bildirmiştir ⁴⁾. Görmeyi tehdit eden semptomlar varsa, steroid öncesi cerrahi dekompresyon da bir seçenektir.

Tedavide dikkat edilmesi gerekenler

Lakrimal bez lezyonuyla sınırlı vakalarda veya sistemik uygulamanın istenmediği durumlarda, lakrimal bez eksizyonu veya lokal steroid enjeksiyonu da seçeneklerdir. Ancak lakrimal bez tedavi edilmezse, geri dönüşümsüz hasar ve ömür boyu kuru göz oluşabilir. IgG4 düzeyi 500 mg/dL’nin üzerinde olan yüksek değerli vakalarda sistemik tutuluma özellikle dikkat edilmelidir.

Q Steroid tedavisinden sonra nüks olursa ne yapılmalıdır?

A

Nüks genellikle doz azaltımı sırasında (prednizolon 10 mg/gün’ün altına indirilirken) veya steroid kesildikten sonra görülür. Nüks yönetimi, oral steroidin yeniden başlanması (6-10 hafta) veya rituksimab gibi hastalık modifiye edici ilaçların eklenmesini içerir. Rituksimab en düşük nüks oranına (%9) sahiptir.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması

IgG4-RD’nin üç ana patolojik özelliği şunlardır:

1. Yoğun lenfoplazmasitik infiltrasyon
2. Storiform (süpürge benzeri) fibrozis
3. Obliteratif flebit

Bunlardan ikisinin (en sık 1 ve 2’nin kombinasyonu) varlığı IgG4-RD tanısı koydurur. IgG4-ROD’de T lenfositler görülür ve lakrimal bez lezyonlarında storiform fibrozis bulunmayabilir.

İmmünohistokimyada, büyük büyütmeli alan başına (HPF) 10’dan fazla IgG4 pozitif plazma hücresi (lakrimal bez hastalığında 100/HPF’den fazla) ve IgG4/IgG pozitif hücre oranının %40’ın üzerinde olması gerekir ¹⁾.

Patogenezin merkezinde B hücre anormalliği vardır ve Th2 sitokinlerinin (IL-4, IL-5, IL-13) aşırı üretimi IgG4 ve IgE yüksekliğine ve eozinofiliye yol açar. Lakrimal bezde somatik hipermutasyon kanıtı, lokal antijen yanıtının varlığını düşündürmektedir.

---

7. En Yeni Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşaması Raporları)

Hastalar için: Lütfen okuyun

Aşağıdaki içerikler şu anda araştırma aşamasında veya klinik deney aşamasındadır ve genel hastanelerde alınabilecek standart tedaviler değildir. Gelecekteki tıbbi gelişmelerle ilgili uzmanlara yönelik referans bilgilerdir.

SARS-CoV-2 Aşısı Sonrası IgG4-ROD

Zhang ve ark. (2024), SARS-CoV-2 aşısı sonrası IgG4-ROD gelişen vakalar bildirdi. Literatür taramasında 9 vaka toplandı; bunların 5’i aşı sonrası, 4’ü enfeksiyon sonrası ortaya çıkmıştı²⁾. İmmün düzensizliğin IgG4-RD patogenezinde rol oynayabileceği öne sürülmüştür.

SAPHO Sendromu ile Birliktelik

Liu ve ark. (2025), SAPHO sendromuna eşlik eden bir IgG4-ROD vakası bildirdi. TNF-α yolunun düzenlenmesinin her iki hastalığın tedavisinde faydalı olabileceği önerildi³⁾.

Transkraniyal Yaklaşımla Orbital Dekompresyon

Noda ve ark. (2021), serum IgG4 düzeyi 1255 mg/dL olan 63 yaşında bir erkek hastada pterygoid çıkıntı yoluyla transkraniyal biyopsi ve eksternal orbital dekompresyon uyguladı. Ameliyattan 3 gün sonra görme keskinliği 0.7 LogMAR’dan -0.1 LogMAR’a iyileşti ve göz içi basıncı 31 mmHg’den 15 mmHg’ye normale döndü⁴⁾. Steroid tedavisi riski yüksek vakalarda yeni bir cerrahi seçenek olarak dikkat çekmektedir.

2023 Revize Tanı Kriterleri

Takahira ve ark. (2023), IgG4-ROD tanı kriterlerini revize ederek görüntüleme bulguları, histopatolojik bulgular ve serum IgG4 düzeyi olmak üzere üç eksende kesin, olası ve şüpheli olarak sınıflandıran bir sistem sundu¹⁾. Lakrimal bez lezyonlarında, HPF başına ≥100 IgG4 pozitif hücre gerektiren katı bir kriter benimsenmiştir.

---

8. Kaynaklar

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.