IgG4 ile İlişkili Göz Hastalığı (Mikulicz hastalığı gibi)
1. IgG4 ile İlişkili Göz Hastalığı Nedir?
Section titled “1. IgG4 ile İlişkili Göz Hastalığı Nedir?”IgG4 ile ilişkili göz hastalığı (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD), serum IgG4 seviyesinin yükseldiği ve IgG4 pozitif plazma hücrelerinin göz çukuruna sızarak kitle ve doku kalınlaşmasına neden olduğu, nedeni bilinmeyen bir hastalıktır. Sistemik IgG4 ile ilişkili hastalığın (IgG4-RD) göz çukuruna lokalize formu olarak kabul edilir.
IgG4-RD, serum immünoglobulinlerinden biri olan IgG4’ü üreten plazma hücrelerinin vücuttaki çeşitli organlara sızması sonucu kitle oluşumu ve doku kalınlaşmasına yol açan bir hastalıktır. Bu kavram ilk olarak 2001 yılında otoimmün pankreatitin etiyolojisi olarak tanımlanmıştır. Göz hastalıkları alanında ise ilk kez 2004 yılında IgG4 ile ilişkili Mikulicz hastalığı rapor edilmiş ve ardından IgG4 ile ilişkili hastalık kavramı göz hastalıkları alanına yayılmıştır. Tanı kriterleri ilk kez 2014 yılında oluşturulmuş1) ve 2023 yılında güncellenmiştir1).
Ülkemizde primer orbital tümörler arasında en sık görülenler lenfoproliferatif hastalıklardır ve bunlar malign lenfoma, reaktif lenfoid hiperplazi, IgG4-ROD ve idiyopatik orbital inflamasyonu (IOI) içerir. Sadece lenfoproliferatif hastalıklar orbital tümörlerin %50-60’ını oluşturur. İdiyopatik orbital inflamasyon tanısı konan vakaların %17-60’ının IgG4-ROD olduğu ortaya konmuştur. Eski Mikulicz hastalığı ve spesifik orbital inflamasyon vakalarının çoğu bu hastalık olarak yeniden sınıflandırılmıştır.
IgG4-ROD’de cinsiyet farkı yoktur ve ortalama yaş yaklaşık 55-60’tır. 20 yaş altı vakalar nadirdir.
IgG4-ROD’nin Görüldüğü Bölgeler
Section titled “IgG4-ROD’nin Görüldüğü Bölgeler”378 vakalık çok merkezli bir çalışmada, görülme bölgelerinin dağılımı aşağıdaki gibidir1):
| Görülme Bölgesi | Sıklık |
|---|---|
| Gözyaşı bezi | %62-88 (378 vakalık çalışmada %86) |
| Orbital yağ | %28.6-40 |
| Dış göz kasları | %19-25 (378 vakalık çalışmada %21) |
| Trigeminal sinir çevresi | %9.5–%39 (378 vakalık çalışmada %20) |
| Göz kapağı | %12 |
| Nazolakrimal sistem | %1.5–%9.5 |
Aynı çalışmada semptomların dağılımı; kuru göz %22, çift görme %20, görme azalması %8 ve görme alanı defekti %5 olarak bildirilmiştir1).
Serum IgG4 normal değeri 135 mg/dL’nin altındadır ve üç ana lezyon (lakrimal bez şişliği, trigeminal sinir çevresi kitle ve ekstraoküler kas şişliği) ile karakterizedir. Diğer orbital lezyonlar arasında orbital yağ şişliği, optik sinir ve damar çevresi kitleler, göz kapağı deri altı, konjonktiva, lakrimal kese ve sklera lezyonları da görülür.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”
Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”- Göz kapağı şişliği: Lakrimal bez büyümesine bağlıdır. Tipik olarak ağrısızdır ve yavaş ilerler. Sıklıkla simetriktir ve tükürük bezi şişliği eşlik ediyorsa Mikulicz hastalığı olarak sınıflandırılır.
- Göz küresinde öne doğru çıkıklık (proptozis): Ekstraoküler kaslar veya orbital yumuşak dokuların şişmesine bağlıdır.
- Çift görme (diplopi): Ekstraoküler kas tutulumuna bağlı restriktif şaşılık gelişebilir. En sık inferior rektus kası etkilenir.
- Görme azalması ve görme alanı bozukluğu: Bası nöropatisine bağlı. 378 vakalık bir çalışmada görme azalması %8, görme alanı bozukluğu %5 oranında saptanmıştır1).
- Kuru göz: 378 vakalık çalışmada %22 oranında saptanmıştır. Ancak lakrimal bez dokusunun sınırlı hasarı nedeniyle genellikle Sjögren sendromu kadar belirgin değildir.
Klinik bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)”- Lakrimal bez büyümesi: S şeklinde deformite ile birlikte göz kapağı şişliği. MRG’de en sık bilateral lakrimal bez büyümesi görülür.
- Trigeminal sinir büyümesi: Supraorbital ve infraorbital sinir çevresinde kitle. IgG4-ROD’nin karakteristik bulgusudur ve tiroid göz hastalığından ayırt edici bir özelliktir.
- Ekstraoküler kas büyümesi: Tiroid göz hastalığından ayırt edilmesi gerekir.
- Optik sinir çevresi lezyonları: Nöropatiye yol açabilir. IgG4 düzeyi 500 mg/dL’nin üzerinde olan yüksek değerli vakalarda özellikle dikkat edilmelidir.
- MRG bulguları: T1 ağırlıklı görüntülerde izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hipointens, gadolinyum ile homojen kontrastlanma.
Sistemik tutulum IgG4-ROD hastalarının %68’inde görülür. En sık eşlik eden bölgeler tükürük bezleri (%43), lenf düğümleri (%27) ve pankreastır (%20).
Her ikisi de ekstraoküler kas büyümesi ve proptozis ile ortaya çıkabilir. Ayırıcı tanıda serum IgG4 düzeyi, tiroid fonksiyon testleri (T3, T4, TSH), MRG bulguları (IgG4-ROD’de T2 hipointensite ve trigeminal sinir hipertrofisi daha sık) ve doku biyopsisi önemlidir. IgG4-ROD daha sık lakrimal bez büyümesi ile birlikteyken, tiroid göz hastalığında inferior rektus ve medial rektus kaslarının büyümesi baskındır.
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”IgG4-ROD’nin etiyolojisi bilinmemekle birlikte, humoral ve hücresel immünitedeki anormalliklerin rol oynadığı düşünülmektedir.
- B hücre anormalliği: Rituksimabın (anti-CD20) etkinliği, B hücrelerinin katılımını güçlü bir şekilde düşündürmektedir.
- Th2 sitokinleri: IL-4, IL-5 ve IL-13 üretiminde artış bildirilmiştir ve eozinofili ve IgE yüksekliği eşlik eder.
- Antijenik uyarı: Gözyaşı bezindeki somatik hipermutasyon, lokal bir immün yanıtı düşündürmektedir.
Risk faktörleri arasında ileri yaş erkek (sistemik tip), atopik yatkınlık, astım ve alerjik rinit ile ilişki bildirilmiştir. IgG4-ROD hastalarında non-Hodgkin lenfoma riski yüksek olabilir ve 2023 revize kriterlerinde Attention II’de MALT dışındaki foliküler lenfoma ve diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) konusunda da uyarı yapılmıştır1).
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”2023 revize IgG4-ROD tanı kriterleri1)
Section titled “2023 revize IgG4-ROD tanı kriterleri1)”Aşağıdaki üç madde ile değerlendirilir:
| Madde | İçerik |
|---|---|
| ① Görüntüleme bulguları | Lakrimal bez büyümesi, trigeminal sinir büyümesi, ekstraoküler kas büyümesi ve çeşitli oküler dokularda kitle, büyüme veya kalınlaşma lezyonları görülür |
| ② Patolojik bulgular | Belirgin lenfoplazmasitik infiltrasyon. IgG4 pozitif/IgG pozitif hücre oranı ≥%40 veya IgG4 pozitif hücre sayısı ≥50/HPF (×400). Sıklıkla germinal merkezler görülür |
| ③ Serum IgG4 | 135 mg/dL’nin üzerinde |
- Kesin: ①②③ üç maddenin tümünü karşılar
- Yüksek olasılıklı: ①② iki maddeyi karşılar
- Şüpheli: ①③ iki maddeyi karşılar
2023 revizyonunda eklenen Dikkat1):
- Dikkat I: Optik nöropatiye bağlı görme azalması ve görme alanı defektine dikkat edin. Hipertrofik pakimenenjit de optik nöropatiye neden olabilir.
- Dikkat II: Sadece MALT lenfoma değil, aynı zamanda foliküler lenfoma ve diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) de IgG4-ROD zemininde gelişebilir.
Görüntüleme
Section titled “Görüntüleme”- MRI: T1 ağırlıklı görüntülerde izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hipointens ve gadolinyum ile homojen kontrastlanma gösterir.
- FDG-PET/CT: Uzak ve asemptomatik lezyonların saptanmasında faydalıdır.
Klinik Laboratuvar Testlerinde Dikkat Edilecek Noktalar
Section titled “Klinik Laboratuvar Testlerinde Dikkat Edilecek Noktalar”Serum IgG4 düzeyi tedavi yanıtının bir belirtecidir. Ancak kesin IgG4-RD hastalarının %40’ında serum IgG4’ün normal olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca, IgG4 yüksekliği pankreas kanseri, lenfoma ve ANCA ilişkili vaskülitte de görülebileceğinden özgüllüğü sınırlıdır.
Zorunlu testler: serum IgG4 düzeyi ölçümü, görüntüleme (kontrastlı MRI, BT), biyopsi + patolojik inceleme (immünohistokimya dahil).
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”Özellikle MALT lenfomadan ayırıcı tanı önemlidir. MALT lenfomada IgG4 boyaması genellikle negatiftir, ancak pozitif olgular da vardır. Biyopsi örneğinde IgH gen yeniden düzenlenmesinin araştırılması ayırıcı tanıda faydalıdır.
| Ayırıcı Tanı Hastalığı | Ayırıcı Tanı Noktaları |
|---|---|
| MALT lenfoma | IgH gen yeniden düzenlenme testi. IgG4 boyaması pozitif olabilir, dikkatli olunmalıdır |
| Foliküler lenfoma ve DLBCL | 2023 revize kriterlerinde Dikkat II ile uyarılmıştır 1) |
| Sjögren sendromu | Anti-Ro/La antikorları. Gözyaşı ve tükürük bezlerinde atrofi baskındır |
| Sarkoidoz | ACE düzeyi, göğüs görüntülemesi, nonkazeöz epiteloid granülom |
| Poli̇anji̇i̇tli̇ granülomatoz | ANCA serolojisi |
| Tiroid göz hastalığı | Tiroid fonksiyon testleri (T3, T4, TSH). Trigeminal sinir hipertrofisi yok |
| İdiyopatik orbital inflamasyon (İOİ) | IgG4 boyaması ile yeniden sınıflandırma. İOİ’lerin %17-60’ı IgG4-ROD’dur |
| Bakteriyel ve fungal enfeksiyon | Akut başlangıç, ağrı, ateş |
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Tedavi öncesinde kötü huylu tümörü dışlamak için doku tanısı zorunludur. Yalnızca göz lezyonları varsa veya tükürük bezleri dışında organ tutulumu yoksa tedavi her zaman gerekli olmayabilir. Ancak kozmetik iyileştirme amaçlarının yanı sıra görme azalması, görme alanı daralması gibi görme fonksiyon bozukluğu varsa tedavi mutlak endikasyondur.
Oral steroid kademeli azaltma tedavisi (birinci basamak)
Section titled “Oral steroid kademeli azaltma tedavisi (birinci basamak)”Prednizolon 30 mg/gün (0.6 mg/kg/gün) ile başlanır ve her 2 haftada bir %10 azaltılır. İdame dozu 10 mg/gün en az 3 ay süreyle devam ettirilir.
İlk yanıt %89-100 ile oldukça iyidir, ancak tedavi sırasında ve sonrasında nüks oranı %70’e ulaşır. İdame dozu 5 mg/gün ile devam edilmesi, 3 yıllık nüks oranını %92’den %23’e düşürdüğü bildirilmiştir.
Steroid puls tedavisi (optik nöropati vakaları)
Section titled “Steroid puls tedavisi (optik nöropati vakaları)”Optik nöropatiye bağlı belirgin görme azalması veya görme alanı defekti durumunda endikedir. Sol-Cortef 500 mg, günde 1 kez, 3 gün süreyle intravenöz infüzyon olarak 1 kür uygulanır ve 1-3 kür verilir. 44 optik nöropati vakasının incelendiği bir derlemede, çoğu vakada steroid, rituksimab veya dekompresyon cerrahisi ile görme düzeldi, ancak ışık hissi veya daha kötü olan ağır vakalarda düzelme zayıftı1).
Rituksimab (Japonya’da sigorta kapsamı dışı)
Section titled “Rituksimab (Japonya’da sigorta kapsamı dışı)”Rituksimab (anti-CD20 antikoru) %93 yanıt ve %9 nüks oranı ile en etkili hastalık modifiye edici ilaçtır. 14 gün arayla 2 kez 1 g intravenöz infüzyon önerilir. Japonya’da sigorta kapsamı dışıdır ve yurtdışı kullanım deneyimine dayanarak uygulama değerlendirilir.
Diğer immünosupresif ilaçlar
Section titled “Diğer immünosupresif ilaçlar”Steroid dirençli veya nükseden vakalarda metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil gibi immünosupresif ilaçlar kullanılır, ancak kanıtlar sınırlıdır.
Lezyon lakrimal bezle sınırlıysa veya sistemik uygulama istenmiyorsa, lakrimal bez eksizyonu veya lokal steroid enjeksiyonu da seçeneklerdir.
Nüks, doz azaltımı sırasında (prednizolon 10 mg/gün’ün altına indirildiğinde) veya steroid kesildikten sonra sık görülür. Nüks yönetimi, oral steroidin yeniden uygulanmasını (6-10 hafta) veya rituksimab gibi hastalık modifiye edici ilaçların eklenmesini içerir. Rituksimab en düşük nüks oranına (%9) sahiptir. İdame dozu 5 mg/gün’ün uzun süreli devamı, 3 yıllık nüks oranını %92’den %23’e düşürebileceğinden, uzun dönem yönetim planı önemlidir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”IgG4-RD’nin üç ana patolojik özelliği şunlardır:
- Yoğun lenfoplazmasitik infiltrasyon
- Storiform fibrozis
- Obliteratif flebit
Bu özelliklerden ikisinin (en sık 1 ve 2 kombinasyonu) varlığı IgG4-RD tanısı koydurur. IgG4-ROD’de T lenfositler görülür ve lakrimal gland lezyonlarında storiform fibrozis bulunmayabilir.
İmmünohistokimyada, IgG4 pozitif plazma hücresi/IgG pozitif hücre oranı ≥%40 veya IgG4 pozitif hücre sayısı ≥50/HPF (×400) kriter olarak kabul edilir. Lakrimal gland hastalığında, ≥100 IgG4 pozitif hücre/HPF gerektiren daha katı bir kriter kullanılmaktadır1).
Hastalığın merkezinde B hücre anormalliği vardır ve rituksimabın etkinliği bu katılımı destekler. Th2 sitokinlerinin (IL-4, IL-5, IL-13) aşırı üretimi, IgG4 ve IgE yüksekliğine ve eozinofiliye yol açar. Lakrimal glandda somatik hipermutasyon kanıtı, lokal antijen yanıtının varlığını düşündürür.
IgG4 ilişkili Mikulicz hastalığında simetrik lakrimal ve tükürük bezi büyümesi karakteristiktir. Lakrimal gland dokusunun sınırlı yıkımı nedeniyle, Sjögren sendromunun aksine kuru göz semptomları genellikle belirgin değildir. Steroid tedavisine yanıt genellikle iyidir, ancak doz azaltımı sırasında alevlenme sorun oluşturur. Ciddi optik nöropati ile komplike olan vakalarda körlük olasılığı vardır ve görme prognozu orbital düşük dereceli lenfomadan daha kötü olabilir.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler”2023 Revize Tanı Kriterlerinin Oluşturulması ve Arka Planı1)
Section titled “2023 Revize Tanı Kriterlerinin Oluşturulması ve Arka Planı1)”Takahira ve ark. (2024) 1), Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı’nın dirençli hastalıklar araştırma grubu tarafından yürütülen çok merkezli bir çalışmaya dayanarak, 2014 tanı kriterlerine Attention I (optik nöropatiye dikkat) ve Attention II (MALT dışı lenfomaya dikkat) eklenmiş revize tanı kriterlerini yayınladı. Bu, 378 hastalık çok merkezli bir çalışma (lakrimal bez %86, ekstraoküler kaslar %21, trigeminal sinir %20) ve 44 optik nöropati vakasının incelemesi (yaş 17-86, ortanca 61, cinsiyet oranı 30:14, ortanca serum IgG4 355 mg/dL) ile desteklenmektedir. 44 vakalık optik nöropati incelemesinde, birçok vaka steroid, rituksimab ve dekompresyon cerrahisi ile görme keskinliğini geri kazandı, ancak ışık hissi altındaki ciddi vakalarda iyileşme zayıftı.
SARS-CoV-2 Aşısı Sonrası IgG4-ROD2)
Section titled “SARS-CoV-2 Aşısı Sonrası IgG4-ROD2)”Zhang ve ark. (2024), SARS-CoV-2 aşısı sonrası IgG4-ROD gelişen bir vaka bildirdi ve literatür taramasında enfeksiyon sonrası ve aşılama sonrası nadir vakaları derledi. Bunlardan 5’i aşılama sonrası, 4’ü enfeksiyon sonrası ortaya çıkmıştı. Ancak nedensel ilişki henüz kurulmamıştır ve immün düzensizliğin rolü hipotez aşamasındadır2).
SAPHO Sendromu ile Birliktelik3)
Section titled “SAPHO Sendromu ile Birliktelik3)”Liu ve ark. (2025), SAPHO sendromuna eşlik eden tek bir IgG4-ROD vakası bildirdi. TNF-α yolunun rolü hipotez aşamasındadır ve her iki hastalık için de bir tedavi hedefi olarak kanıtlanmamıştır. İki hastalığın birlikteliği nadirdir ancak dirençli bir seyir izleyebilir3).
Transkraniyal Yaklaşımla Orbital Dekompresyon4)
Section titled “Transkraniyal Yaklaşımla Orbital Dekompresyon4)”Noda ve ark. (2021), serum IgG4 düzeyi 1255 mg/dL olan 63 yaşında bir erkek hastada, pterygoid proses yoluyla transkraniyal biyopsi ve orbital lateral duvar dekompresyonu uyguladı. Ameliyattan 3 gün sonra görme keskinliği 0.7 LogMAR’dan -0.1 LogMAR’a düzeldi ve göz içi basıncı 31 mmHg’den 15 mmHg’ye normale döndü. Bu yöntem, steroid tedavisi riskinin yüksek olduğu veya hızlı görsel iyileşme gerektiren vakalarda cerrahi bir seçenek olarak dikkat çekmektedir. 4)
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
- Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
- Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
- Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.