IgG4相关眼病（Mikulicz病等）
1. 什么是IgG4相关眼病？
Section titled “1. 什么是IgG4相关眼病？”IgG4相关眼病（IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD）是一种原因不明的疾病，表现为血清IgG4升高，IgG4阳性浆细胞浸润眼眶，导致肿块和组织增厚。它被视为全身性IgG4相关疾病（IgG4-RD）的眼眶局限型。
IgG4-RD是一种疾病，其中产生血清免疫球蛋白之一IgG4的浆细胞浸润全身多个器官，导致肿块形成和组织增厚。该概念于2001年作为自身免疫性胰腺炎的病因确立。在眼科领域，IgG4相关Mikulicz病于2004年首次报道，随后IgG4相关疾病的概念扩展到眼科。诊断标准于2014年首次建立1)，并于2023年修订1)。
在日本，原发性眼眶肿瘤中最常见的是淋巴增殖性疾病，包括恶性淋巴瘤、反应性淋巴增生、IgG4-ROD和特发性眼眶炎症（IOI）。仅淋巴增殖性疾病就占所有眼眶肿瘤的50-60%。已发现17-60%诊断为特发性眼眶炎症的病例实际上是IgG4-ROD。许多以前称为Mikulicz病和特异性眼眶炎症的病例已被重新归类为此病。
IgG4-ROD无性别差异，平均年龄约为55-60岁，20岁以下病例罕见。
IgG4-ROD的受累部位
Section titled “IgG4-ROD的受累部位”在一项378例的多中心研究中，受累部位的分布如下1)：
| 受累部位 | 频率 |
|---|---|
| 泪腺 | 62-88%（378例研究中为86%） |
| 眼眶脂肪 | 28.6-40% |
| 眼外肌 | 19-25%（378例研究中为21%） |
| 三叉神经周围 | 9.5%～39%（378例研究中为20%） |
| 眼睑 | 12% |
| 鼻泪管系统 | 1.5%～9.5% |
同一研究中，自觉症状包括干眼22%、复视20%、视力下降8%、视野缺损5%1)。
血清IgG4正常值低于135 mg/dL，特征性表现为三大病变：泪腺肿胀、三叉神经周围肿块和外眼肌肿胀。其他眼眶病变包括眼眶脂肪肿胀、视神经和血管周围肿块，以及眼睑皮下、结膜、泪囊和巩膜的病变。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
- 眼睑肿胀：由泪腺肿大引起。典型表现为无痛性、缓慢进展。常为对称性，若伴有唾液腺肿胀，则归类为Mikulicz病。
- 眼球突出：由外眼肌和眼眶软组织肿胀引起。
- 复视：外眼肌病变可导致限制性斜视。下直肌最常受累。
- 视力下降和视野缺损：由压迫性视神经病变引起。一项378例的研究中，视力下降占8%，视野缺损占5%1)。
- 干眼症：在378例研究中占22%。但由于泪腺组织破坏有限，通常不如干燥综合征严重。
临床所见（医生检查时确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查时确认的发现）”- 泪腺肿大：伴有S形变形的眼睑肿胀。MRI上双侧泪腺肿大最为常见。
- 三叉神经肿大：眶上和眶下神经周围的肿块。这是IgG4-ROD的特征性表现，有助于与甲状腺眼病鉴别。
- 眼外肌肿大：需要与甲状腺眼病鉴别。
- 视神经周围病变：可能并发视神经病变。IgG4水平超过500 mg/dL的高值病例需特别注意。
- MRI表现：T1加权像呈等信号，T2加权像呈低信号，钆增强后均匀强化。
全身病变见于68%的IgG4-ROD患者。最常见的受累部位是唾液腺（43%）、淋巴结（27%）和胰腺（20%）。
两者均可表现为眼外肌肿大和眼球突出。鉴别依赖于血清IgG4水平、甲状腺功能检查（T3、T4、TSH）、MRI表现（IgG4-ROD显示T2低信号，易伴三叉神经肥大）以及组织活检。IgG4-ROD更常伴有泪腺肿大，而甲状腺眼病以下直肌和内直肌肿大为主。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”IgG4-ROD的病因尚不明确，但认为与体液免疫和细胞免疫异常有关。
- B细胞异常：利妥昔单抗（抗CD20）的有效性强烈提示B细胞的参与。
- Th2细胞因子：据报道IL-4、IL-5、IL-13产生增加，伴有嗜酸性粒细胞增多和IgE升高。
- 抗原刺激：泪腺中的体细胞超突变提示局部免疫反应。
风险因素包括老年男性（全身型）、特应性体质、哮喘、过敏性鼻炎。IgG4-ROD患者可能具有较高的非霍奇金淋巴瘤风险；2023年修订标准的Attention II也提醒注意MALT以外的滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”2023年修订版IgG4-ROD诊断标准1)
Section titled “2023年修订版IgG4-ROD诊断标准1)”根据以下三项进行判断。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| ① 影像学所见 | 泪腺肿大、三叉神经肿大、外眼肌肿大，以及各种眼组织中出现肿块、肿大或肥厚性病变 |
| ② 病理组织学所见 | 显著的淋巴浆细胞浸润。IgG4阳性/IgG阳性细胞比例≥40%，或IgG4阳性细胞数≥50/HPF（×400）。常可见生发中心。 |
| ③ 血清IgG4 | >135 mg/dL |
- 确诊: 满足①②③全部3项
- 高度可能: 满足①②2项
- 疑似: 满足①③2项
2023年修订新增的注意事项1):
- 注意I: 注意视神经病变导致的视力下降和视野缺损。肥厚性硬脑膜炎也可引起视神经病变。
- 注意II: 不仅MALT淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）也可在IgG4-ROD背景下发生。
- MRI: T1加权像等信号，T2加权像低信号，钆增强后均匀强化。
- FDG-PET/CT: 有助于检测远处和无症状病变。
临床检查注意事项
Section titled “临床检查注意事项”血清IgG4水平是治疗反应的标志物。但需注意，40%的确诊IgG4-RD患者血清IgG4正常。此外，IgG4升高也可见于胰腺癌、淋巴瘤和ANCA相关性血管炎，因此特异性有限。
必需检查包括血清IgG4测定、影像学检查（增强MRI/CT）以及活检+组织病理学检查（包括免疫组织化学）。
与MALT淋巴瘤的鉴别尤为重要。MALT淋巴瘤通常IgG4染色阴性，但部分病例可阳性。检测活检标本中IgH基因重排有助于鉴别。
| 鉴别疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| MALT淋巴瘤 | IgH基因重排检测。也可能IgG4染色阳性，需注意。 |
| 滤泡性淋巴瘤/弥漫大B细胞淋巴瘤 | 2023年修订标准Attention II中提出警示1) |
| 干燥综合征 | 抗Ro/La抗体。泪腺和唾液腺萎缩为主。 |
| 结节病 | ACE水平、胸部影像、非干酪性上皮样肉芽肿。 |
| 肉芽肿性多血管炎 | ANCA血清学。 |
| 甲状腺眼病 | 甲状腺功能检查（T3、T4、TSH）。无三叉神经肥大。 |
| 特发性眼眶炎症（IOI） | 通过IgG4染色重新分类。17-60%的IOI为IgG4-ROD。 |
| 细菌或真菌感染 | 急性起病、疼痛、发热。 |
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗前必须进行组织诊断以排除恶性肿瘤。如果仅有眼部病变，或除唾液腺外无其他器官病变，有时不一定需要治疗。但是，除了美容改善目的外，如果出现视力下降、视野狭窄等视功能障碍，则是治疗的绝对适应症。
口服类固醇逐渐减量疗法（一线治疗）
Section titled “口服类固醇逐渐减量疗法（一线治疗）”起始剂量为泼尼松龙30mg/天（0.6mg/kg/天），每2周减量10%。维持剂量10mg/天至少持续3个月。
初始反应极好，达89-100%，但治疗期间和治疗后的复发率高达70%。据报道，持续维持剂量5mg/天可将3年复发率从92%降至23%。
类固醇冲击疗法（视神经病变病例）
Section titled “类固醇冲击疗法（视神经病变病例）”适用于因视神经病变导致视力下降或视野缺损严重的情况。一个疗程为氢化可的松500mg静脉滴注，每日1次，连续3天，共1-3个疗程。一项44例视神经病变的综述显示，大多数病例通过类固醇、利妥昔单抗或减压手术视力得到恢复，但无光感的重症病例恢复不良1)。
利妥昔单抗（日本医保外）
Section titled “利妥昔单抗（日本医保外）”利妥昔单抗（抗CD20抗体）是最有效的疾病修饰药物，有效率为93%，复发率为9%。推荐间隔14天两次1g静脉输注。在日本属于医保外用药，参考海外使用经验考虑给药。
其他免疫抑制剂
Section titled “其他免疫抑制剂”对于类固醇抵抗或复发病例，可使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，但证据有限。
如果病变局限于泪腺或不宜全身给药，可选择泪腺切除或局部类固醇注射。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”IgG4-RD的三个主要病理特征如下：
- 密集的淋巴浆细胞浸润
- 席纹状纤维化
- 闭塞性静脉炎
如果其中两个（最常见的是1和2的组合）存在，则可诊断为IgG4-RD。在IgG4-ROD中，可见T淋巴细胞，泪腺病变中可能没有席纹状纤维化。
免疫组织化学方面，标准是IgG4阳性浆细胞/IgG阳性细胞比例≥40%，或IgG4阳性细胞≥50/HPF（×400）。对于泪腺疾病，采用更严格的标准，要求≥100个IgG4阳性细胞/HPF1)。
B细胞异常是病理生理的核心，利妥昔单抗的有效性支持了这一点。Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的过度产生导致IgG4和IgE升高以及嗜酸性粒细胞增多。泪腺中体细胞超突变的证据表明存在局部抗原驱动反应。
IgG4相关Mikulicz病的特征是泪腺和唾液腺对称性肿大。由于泪腺组织破坏有限，干眼症状通常不如干燥综合征明显。对类固醇治疗的反应通常良好，但减量过程中的复发是一个问题。并发严重视神经病变的病例可能导致失明，视力预后可能比眼眶低度恶性淋巴瘤更差。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”2023年修订诊断标准的制定及其背景1)
Section titled “2023年修订诊断标准的制定及其背景1)”Takahira等人（2024）1)基于厚生劳动省难治性疾病研究组的多中心研究，发布了修订版诊断标准，在2014年版诊断标准中增加了注意I（视神经病变的警示）和注意II（MALT以外淋巴瘤的警示）。该修订基于378例的多中心研究（泪腺86%、眼外肌21%、三叉神经20%）以及44例视神经病变的回顾（年龄17-86岁，中位61岁，男女比例30:14，血清IgG4中位值355 mg/dL）。在44例视神经病变回顾中，许多患者通过类固醇、利妥昔单抗或减压手术恢复了视力，但无光感的严重病例恢复不佳。
SARS-CoV-2疫苗接种后的IgG4-ROD 2)
Section titled “SARS-CoV-2疫苗接种后的IgG4-ROD 2)”Zhang等人（2024）报告了1例SARS-CoV-2疫苗接种后发生IgG4-ROD的病例，并通过文献回顾整理了感染后和接种后的少数病例。其中5例发生在疫苗接种后，4例发生在感染后。但因果关系尚未确定，免疫调节异常的参与仍处于假说阶段2)。
与SAPHO综合征的关联 3)
Section titled “与SAPHO综合征的关联 3)”Liu等人（2025）报告了1例IgG4-ROD合并SAPHO综合征的病例。TNF-α通路的参与仍处于假说阶段，尚未确立为两种疾病的治疗靶点。两种疾病合并虽罕见，但可能呈难治性病程3)。
经颅入路眼眶减压术 4)
Section titled “经颅入路眼眶减压术 4)”Noda等人（2021）对一名血清IgG4水平为1,255 mg/dL的63岁男性实施了经翼突经颅活检和眼眶外壁减压术。术后3天，视力从0.7 LogMAR改善至-0.1 LogMAR，眼压从31 mmHg正常化至15 mmHg。该手术选择对于类固醇治疗风险高或需要快速改善视功能的病例值得关注。4)
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
- Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
- Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
- Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.