مرض العين المرتبط بـ IgG4 (مثل مرض ميكوليتش)
1. ما هو مرض العين المرتبط بـ IgG4؟
Section titled “1. ما هو مرض العين المرتبط بـ IgG4؟”مرض العين المرتبط بـ IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) هو مرض غير معروف السبب يتميز بارتفاع IgG4 في الدم وارتشاح خلايا بلازما إيجابية IgG4 في الحجاج مما يسبب كتلة وتضخم الأنسجة. يُصنف كنوع موضعي في الحجاج من مرض IgG4 المرتبط بالجهاز (IgG4-RD).
IgG4-RD هو مرض يحدث فيه ارتشاح خلايا بلازما تنتج IgG4، وهو أحد الغلوبولينات المناعية في الدم، في أعضاء مختلفة من الجسم، مما يؤدي إلى تكوين كتل وتضخم الأنسجة. تم تأسيس هذا المفهوم في عام 2001 كسبب لالتهاب البنكرياس المناعي الذاتي. في مجال طب العيون، تم الإبلاغ عن مرض ميكوليتش المرتبط بـ IgG4 لأول مرة في عام 2004، ثم انتشر مفهوم مرض IgG4 المرتبط في طب العيون. تم وضع معايير التشخيص لأول مرة في عام 2014 1) وتم تنقيحها في عام 2023 1).
في اليابان، أكثر أورام الحجاج الأولية شيوعًا هي الأمراض التكاثرية اللمفاوية، والتي تشمل اللمفوما الخبيثة، فرط التنسج اللمفاوي التفاعلي، IgG4-ROD، والتهاب الحجاج مجهول السبب (IOI). تشكل الأمراض التكاثرية اللمفاوية وحدها 50-60% من جميع أورام الحجاج. وقد تبين أن 17-60% من الحالات التي تم تشخيصها على أنها التهاب حجاج مجهول السبب كانت في الواقع IgG4-ROD. تم إعادة تصنيف العديد من حالات مرض ميكوليتش والتهاب الحجاج النوعي القديم ضمن هذا المرض.
لا يوجد فرق بين الجنسين في IgG4-ROD، ومتوسط العمر حوالي 55-60 عامًا، والحالات تحت سن 20 نادرة.
مواقع حدوث IgG4-ROD
Section titled “مواقع حدوث IgG4-ROD”في دراسة متعددة المراكز شملت 378 حالة، كان توزيع مواقع الحدوث كالتالي 1):
| موقع الحدوث | التكرار |
|---|---|
| الغدة الدمعية | 62-88% (86% في دراسة 378 حالة) |
| الدهون الحجاجية | 28.6-40% |
| العضلات خارج العين | 19-25% (21% في دراسة 378 حالة) |
| حول العصب ثلاثي التوائم | 9.5-39% (20% في دراسة 378 حالة) |
| الجفن | 12% |
| الجهاز الدمعي الأنفي | 1.5-9.5% |
في نفس الدراسة، كانت الأعراض الذاتية: جفاف العين 22%، ازدواج الرؤية 20%، انخفاض الرؤية 8%، عيوب المجال البصري 5% 1).
مستوى IgG4 في الدم الطبيعي أقل من 135 ملغ/ديسيلتر، ويتميز بثلاث آفات رئيسية (تورم الغدة الدمعية، ورم حول العصب ثلاثي التوائم، وتورم العضلات خارج العين). تشمل آفات الحجاج الأخرى تورم الدهون الحجاجية، وأورام حول العصب والأوعية الدموية، وآفات تحت جلد الجفن والملتحمة والكيس الدمعي والصلبة.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”- تورم الجفن: بسبب تضخم الغدة الدمعية. عادة ما يكون غير مؤلم ويتقدم ببطء. غالبًا ما يكون متماثلًا، وعندما يصاحبه تورم في الغدد اللعابية، يُصنف على أنه مرض ميكوليتش.
- جحوظ العين: بسبب تورم العضلات خارج العين والأنسجة الرخوة في الحجاج.
- ازدواج الرؤية: قد يسبب الحول التقييدي بسبب آفات العضلات خارج العين. العضلة المستقيمة السفلية هي الأكثر إصابة.
- انخفاض الرؤية واضطراب المجال البصري: بسبب الاعتلال العصبي البصري الانضغاطي. في دراسة شملت 378 حالة، لوحظ انخفاض الرؤية بنسبة 8% واضطراب المجال البصري بنسبة 5%1).
- جفاف العين: لوحظ في 22% من دراسة 378 حالة. ومع ذلك، نظرًا لأن تدمير أنسجة الغدة الدمعية محدود، غالبًا ما يكون أقل حدة من متلازمة شوغرن.
العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)
Section titled “العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)”- تضخم الغدة الدمعية: تورم الجفن مع تشوه على شكل حرف S. في التصوير بالرنين المغناطيسي، يكون تضخم الغدة الدمعية الثنائي هو الأكثر شيوعًا.
- تضخم العصب ثلاثي التوائم: كتل حول الأعصاب فوق الحجاج وتحت الحجاج. وهي علامة مميزة لـ IgG4-ROD ونقطة تفريق عن اعتلال العين المرتبط بالغدة الدرقية.
- تضخم العضلات خارج العين: يتطلب التفريق عن اعتلال العين المرتبط بالغدة الدرقية.
- الآفات حول العصب البصري: قد تؤدي إلى اعتلال العصب البصري. يجب توخي الحذر بشكل خاص في الحالات التي يتجاوز فيها مستوى IgG4 500 ملغ/ديسيلتر.
- نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي: إشارة متساوية في صور T1، وإشارة منخفضة في صور T2، وتعزيز متجانس بالغادولينيوم.
توجد الآفات الجهازية في 68% من مرضى IgG4-ROD. المواقع الأكثر شيوعًا للإصابة المصاحبة هي الغدد اللعابية (43%)، والعقد الليمفاوية (27%)، والبنكرياس (20%).
يمكن أن يظهر كلاهما بتضخم العضلات خارج العين وجحوظ العين. للتفرقة، من المهم قياس مستوى IgG4 في الدم، واختبارات وظائف الغدة الدرقية (T3، T4، TSH)، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (في IgG4-ROD، إشارة T2 منخفضة وتضخم العصب ثلاثي التوائم أكثر شيوعًا)، والخزعة النسيجية. IgG4-ROD غالبًا ما يصاحبه تضخم الغدة الدمعية، بينما في اعتلال العين المرتبط بالغدة الدرقية، يكون تضخم العضلة المستقيمة السفلية والعضلة المستقيمة الإنسية هو السائد.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”سبب IgG4-ROD غير معروف، ولكن يُعتقد أن تشوهات المناعة الخلطية والخلوية تلعب دورًا.
- تشوهات الخلايا البائية: فعالية ريتوكسيماب (مضاد CD20) تشير بقوة إلى دور الخلايا البائية.
- السيتوكينات Th2: تم الإبلاغ عن زيادة إنتاج IL-4 وIL-5 وIL-13، مصحوبة بكثرة الحمضات وارتفاع IgE.
- التحفيز المستضدي: يشير فرط الطفرات الجسدية في الغدة الدمعية إلى استجابة مناعية موضعية.
تشمل عوامل الخطر الذكور المسنين (النوع الجهازي)، والأهبة التأتبية، والربو، والتهاب الأنف التحسسي. قد يكون مرضى IgG4-ROD أكثر عرضة للإصابة بلمفوما لاهودجكين، وفي معايير 2023 المنقحة (Attention II) تم التنبيه أيضًا إلى اللمفوما الجريبية ولمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) بخلاف MALT 1).
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”معايير تشخيص IgG4-ROD المنقحة 2023 1)
Section titled “معايير تشخيص IgG4-ROD المنقحة 2023 1)”يتم التقييم وفقًا للعناصر الثلاثة التالية.
| العنصر | المحتوى |
|---|---|
| ① النتائج التصويرية | تضخم الغدة الدمعية، تضخم العصب ثلاثي التوائم، تضخم العضلات خارج العين، بالإضافة إلى أورام أو تضخم أو آفات سميكة في أنسجة العين المختلفة |
| ② النتائج النسيجية المرضية | ارتشاح لمفاوي بلازمي واضح. نسبة الخلايا الإيجابية لـ IgG4 / الخلايا الإيجابية لـ IgG ≥ 40٪، أو عدد الخلايا الإيجابية لـ IgG4 ≥ 50 / HPF (×400). غالبًا ما تظهر مراكز منتشة |
| ③ IgG4 في المصل | أكثر من 135 ملغ/ديسيلتر |
- مؤكد: يستوفي جميع العناصر الثلاثة ①②③
- محتمل: يستوفي عنصرين ①②
- مشتبه: يستوفي عنصرين ①③
تنبيهات مضافة في مراجعة 20231):
- التنبيه الأول: الانتباه إلى انخفاض حدة البصر وعيوب المجال البصري الناتجة عن الاعتلال العصبي البصري. يمكن أن يسبب التهاب السحايا السميك (hypertrophic pachymeningitis) أيضًا الاعتلال العصبي البصري.
- التنبيه الثاني: ليس فقط لمفوما MALT، ولكن أيضًا لمفوما جريبية ولمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) يمكن أن تنشأ على خلفية IgG4-ROD.
فحوصات التصوير
Section titled “فحوصات التصوير”- التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI): إشارة متساوية في تسلسل T1، إشارة منخفضة في تسلسل T2، وتعزيز متجانس بالغادولينيوم.
- التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بالفلوديوكسي جلوكوز (FDG-PET/CT): مفيد في الكشف عن الآفات البعيدة وعديمة الأعراض.
ملاحظات حول الفحوصات السريرية
Section titled “ملاحظات حول الفحوصات السريرية”مستوى IgG4 في المصل هو علامة للاستجابة للعلاج. ومع ذلك، يجب ملاحظة أن 40% من مرضى IgG4-RD المؤكد لديهم مستوى IgG4 طبيعي في المصل. كما أن ارتفاع مستوى IgG4 يمكن أن يحدث أيضًا في سرطان البنكرياس واللمفوما والتهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA، لذا فإن الخصوصية محدودة.
الفحوصات الأساسية هي قياس مستوى IgG4 في المصل، والتصوير التشخيصي (التصوير بالرنين المغناطيسي المعزز بالتباين والتصوير المقطعي المحوسب)، والخزعة والفحص النسيجي المرضي (بما في ذلك الكيمياء المناعية النسيجية).
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”من المهم بشكل خاص التفريق بين لمفوما MALT. في لمفوما MALT، عادة ما يكون تلطيخ IgG4 سلبيًا، ولكن هناك حالات إيجابية. فحص وجود إعادة ترتيب جين IgH في عينة الخزعة مفيد في التفريق.
| الأمراض التفريقية | نقاط التفريق |
|---|---|
| ليمفوما MALT | اختبار إعادة ترتيب جين IgH. قد يكون إيجابيًا لصبغة IgG4، لذا يجب الحذر |
| ليمفوما جريبية / DLBCL | تنبيه في معايير المراجعة لعام 2023 Attention II 1) |
| متلازمة شوغرن | الأجسام المضادة لـ Ro/La. ضمور الغدة الدمعية واللعابية هو السائد |
| الساركويد | مستوى ACE، تصوير الصدر، ورم حبيبي غير جبني من الخلايا الظهارانية |
| ورم حبيبي مع التهاب الأوعية | مصل ANCA |
| اعتلال العين الدرقي | اختبارات وظائف الغدة الدرقية (T3، T4، TSH). لا تضخم في العصب ثلاثي التوائم |
| التهاب الحجاج مجهول السبب (IOI) | إعادة التصنيف بصبغة IgG4. 17-60% من IOI هي IgG4-ROD |
| عدوى بكتيرية أو فطرية | بداية حادة، ألم، حمى |
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”التشخيص النسيجي ضروري لاستبعاد الورم الخبيث قبل العلاج. قد لا يكون العلاج ضروريًا إذا كانت الآفات مقتصرة على العين أو لا توجد آفات في أعضاء أخرى غير الغدد اللعابية. ومع ذلك، فإن العلاج ضروري مطلقًا في حالات ضعف البصر أو تضيق المجال البصري، بالإضافة إلى أغراض التحسين التجميلي.
العلاج التدريجي بالكورتيكوستيرويدات الفموية (الخيار الأول)
Section titled “العلاج التدريجي بالكورتيكوستيرويدات الفموية (الخيار الأول)”يبدأ بجرعة 30 ملغ/يوم من بريدنيزولون (0.6 ملغ/كغ/يوم)، ويتم تخفيض الجرعة بنسبة 10% كل أسبوعين. تستمر جرعة الصيانة 10 ملغ/يوم لمدة 3 أشهر على الأقل.
الاستجابة الأولية جيدة جدًا بنسبة 89-100%، لكن معدل الانتكاس أثناء العلاج أو بعده يصل إلى 70%. وقد أُبلغ أن استمرار جرعة الصيانة 5 ملغ/يوم يخفض معدل الانتكاس لمدة 3 سنوات من 92% إلى 23%.
العلاج النبضي بالكورتيكوستيرويدات (حالات الاعتلال العصبي البصري)
Section titled “العلاج النبضي بالكورتيكوستيرويدات (حالات الاعتلال العصبي البصري)”يُستخدم في حالات ضعف البصر أو العيوب الميدانية الشديدة الناتجة عن الاعتلال العصبي البصري. تتكون الدورة الواحدة من 500 ملغ من سول-كورتيف عن طريق الوريد مرة واحدة يوميًا لمدة 3 أيام، ويتم إعطاء 1-3 دورات. في مراجعة لـ 44 حالة من الاعتلال العصبي البصري، تحسنت الرؤية في معظم الحالات باستخدام الكورتيكوستيرويدات، ريتوكسيماب، أو تخفيف الضغط، لكن الحالات الشديدة التي لا تدرك الضوء كان تعافيها ضعيفًا 1).
ريتوكسيماب (غير معتمد في التأمين الصحي الياباني)
Section titled “ريتوكسيماب (غير معتمد في التأمين الصحي الياباني)”ريتوكسيماب (جسم مضاد لـ CD20) هو أكثر الأدوية المعدلة للمرض فعالية، بنسبة استجابة 93% ومعدل انتكاس 9%. يُوصى بإعطاء جرعتين بجرعة 1 غرام عن طريق الوريد بفاصل 14 يومًا. غير معتمد في التأمين الصحي الياباني، ويتم النظر في استخدامه بناءً على الخبرة الدولية.
مثبطات المناعة الأخرى
Section titled “مثبطات المناعة الأخرى”في الحالات المقاومة للكورتيكوستيرويدات أو المنتكسة، تُستخدم مثبطات المناعة مثل الميثوتريكسات، الآزاثيوبرين، أو ميكوفينولات موفيتيل، لكن الأدلة محدودة.
إذا كانت الآفات مقتصرة على الغدة الدمعية أو كان الإعطاء الجهازي غير مرغوب فيه، يمكن النظر في استئصال الغدة الدمعية أو العلاج الموضعي بالكورتيكوستيرويدات.
غالبًا ما تحدث الانتكاسات أثناء التخفيض التدريجي (عند تقليل جرعة بريدنيزولون إلى أقل من 10 ملغ/يوم) أو بعد إيقاف الستيرويدات. تشمل إدارة الانتكاس إعادة إعطاء الستيرويدات الفموية (لمدة 6-10 أسابيع) أو إضافة أدوية معدلة للمرض مثل ريتوكسيماب. ريتوكسيماب لديه أدنى معدل انتكاس بنسبة 9%. يمكن أن يؤدي الاستمرار طويل الأمد بجرعة صيانة 5 ملغ/يوم إلى خفض معدل الانتكاس لمدة 3 سنوات من 92% إلى 23%، لذا فإن خطة الإدارة طويلة الأمد مهمة.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”السمات المرضية الرئيسية الثلاث لمرض IgG4-RD هي كما يلي:
- ارتشاح لمفاوي بلازمي كثيف
- تليف ستوريفورم (شبيه بالحصيرة)
- التهاب وريد مسد
إذا وُجد اثنان من هذه السمات (الأكثر شيوعًا هو الجمع بين 1 و2)، يتم تشخيص IgG4-RD. في IgG4-ROD، توجد الخلايا اللمفاوية التائية، وقد لا يُرى التليف الستوريفورم في آفات الغدة الدمعية.
في الكيمياء الهيستولوجية المناعية، المعيار هو نسبة الخلايا البلازمية الموجبة لـ IgG4 إلى الخلايا البلازمية الموجبة لـ IgG ≥ 40%، أو ≥ 50 خلية موجبة لـ IgG4 لكل حقل عالي القدرة (HPF) (×400). في مرض الغدة الدمعية، يُعتمد معيار أكثر صرامة يتطلب ≥ 100 خلية موجبة لـ IgG4/HPF1).
في مركز الفيزيولوجيا المرضية يوجد خلل في الخلايا البائية، وتدعم فعالية ريتوكسيماب هذا الدور. يؤدي الإفراط في إنتاج السيتوكينات Th2 (IL-4 وIL-5 وIL-13) إلى ارتفاع IgG4 وIgE وزيادة الحمضات. تشير أدلة الطفرات الجسدية المفرطة في الغدة الدمعية إلى وجود استجابة مستضدية موضعية.
في مرض ميكوليتش المرتبط بـ IgG4، يكون تضخم الغدد الدمعية واللعابية المتناظر مميزًا. نظرًا لأن تدمير أنسجة الغدة الدمعية محدود، فإن أعراض جفاف العين غالبًا لا تكون شديدة، على عكس متلازمة شوغرن. الاستجابة للعلاج بالستيرويدات جيدة بشكل عام، لكن الانتكاس أثناء التخفيض يمثل مشكلة. في الحالات المصحوبة باعتلال عصبي بصري شديد، قد يحدث العمى، وقد يكون تشخيص الرؤية أسوأ من سرطان الغدد الليمفاوية الحجاجية منخفض الدرجة.
7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية
Section titled “7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية”وضع معايير التشخيص المنقحة لعام 2023 وخلفيتها1)
Section titled “وضع معايير التشخيص المنقحة لعام 2023 وخلفيتها1)”نشر Takahira وآخرون (2024) 1) معايير تشخيصية منقحة بناءً على دراسة متعددة المراكز من قبل فريق بحث الأمراض المستعصية بوزارة الصحة والعمل والرفاهية، حيث أضافوا إلى معايير 2014 الانتباه الأول (تنبيه لاعتلال العصب البصري) والانتباه الثاني (تنبيه للأورام اللمفاوية غير MALT). استندت الدراسة إلى 378 حالة من دراسة متعددة المراكز (الغدة الدمعية 86%، العضلات خارج العين 21%، العصب ثلاثي التوائم 20%) ومراجعة 44 حالة من اعتلال العصب البصري (الأعمار 17-86 سنة، الوسيط 61 سنة، نسبة الجنس 30:14 ذكور:إناث، متوسط IgG4 في المصل 355 ملغ/ديسيلتر). في مراجعة 44 حالة، استعاد العديد من المرضى بصرهم باستخدام الستيرويدات والريتوكسيماب وجراحة تخفيف الضغط، لكن الحالات الشديدة التي كانت أقل من إدراك الضوء كان تعافيها ضعيفًا.
IgG4-ROD بعد التطعيم بلقاح SARS-CoV-22)
Section titled “IgG4-ROD بعد التطعيم بلقاح SARS-CoV-22)”أبلغ Zhang وآخرون (2024) عن حالة واحدة من IgG4-ROD بعد التطعيم بلقاح SARS-CoV-2، وراجعوا الأدبيات لتجميع حالات قليلة بعد العدوى والتطعيم. من بينها، حدثت 5 حالات بعد التطعيم و4 حالات بعد العدوى. ومع ذلك، فإن العلاقة السببية غير مؤكدة، ودور خلل التنظيم المناعي لا يزال في مرحلة الفرضية2).
الارتباط بمتلازمة SAPHO3)
Section titled “الارتباط بمتلازمة SAPHO3)”أبلغ Liu وآخرون (2025) عن حالة واحدة من IgG4-ROD المرتبطة بمتلازمة SAPHO. دور مسار TNF-α لا يزال في مرحلة الفرضية ولم يثبت كهدف علاجي لكلا المرضين. الارتباط بين المرضين نادر ولكنه قد يؤدي إلى مسار صعب العلاج3).
تخفيف ضغط الحجاج عبر الجمجمة4)
Section titled “تخفيف ضغط الحجاج عبر الجمجمة4)”أجرى Noda وآخرون (2021) خزعة عبر الجمجمة عبر الناتئ الجناحي وجراحة تخفيف ضغط الجدار الخارجي للحجاج لرجل يبلغ من العمر 63 عامًا بمستوى IgG4 في المصل 1,255 ملغ/ديسيلتر. بعد 3 أيام من الجراحة، تحسنت حدة البصر من 0.7 LogMAR إلى -0.1 LogMAR، وعاد ضغط العين إلى طبيعته من 31 مم زئبق إلى 15 مم زئبق. يُعتبر هذا خيارًا جراحيًا للحالات ذات المخاطر العالية للعلاج بالستيرويدات أو التي تحتاج إلى تحسن سريع في الوظيفة البصرية.4)
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
- Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
- Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
- Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.